精品重症感染及感染性休克诊治进展课件_3

重症感染及感染性休克诊治进展 (Severe Sepsis and Septic Shock) 流行病学 l严重感染和感染性休克是以全身性感染导致器 官功能损害为特征的复杂临床综合征,其发病 率和病死率均很高。全世界每年大约1000人中 就有3人发生严重感染和感染性休克,同时这一 数字还呈现不断增长的趋势,在过去10年中,严 重感染的发生率增加了91.3%,以每年1.5%- 8.0%的速度上升。 流行病学 l近年来,抗感染治疗和器官功能支持技术取得了长足 的进步,但严重感染的病死率仍高达30%-70%。 l在美国,严重感染是第10位的致死原因,每小时有25人 死于严重感染或感染性休克,其死亡人数超过乳腺癌 、直肠癌、结肠癌、胰腺癌和前列腺癌致死人数的总 和。 l心肌梗死是公认的常见病和多发病,但实际上严重感 染和感染性休克与心肌梗死具有同样的发生率,不同 的是,随着医疗技术的进步,心肌梗死的发病率和病死 率明显降低,而严重感染和感染性休克的发生率和病 死率均居高不下。 Sepsis Statistics-www.SCCM.org - Putting severe sepsis in perspective - lEvery year, severe sepsis strikes an estimated 750,000 people in the United States. lThe annual incidence of severe sepsis is expected to rise to 1 million by the end of the decade as the population ages. lThe incidence rate of sepsis has increased 91.3 percent over the last ten years. lThis year, severe sepsis will likely take 215,000 lives in the United States. lSepsis is the leading cause of death in the non- coronary ICU. Sepsis Statistics-www.SCCM.org - Putting severe sepsis in perspective - lSevere sepsis takes more lives than breast, colon/rectal, pancreatic, and prostate cancer combined. lThe CDC recently reported that septicemia, a form of sepsis, has become the tenth leading killer in the United States. And more people die from sepsis each year than from septicemia. lEvery hour, 25 people in the United States die from severe sepsis. lOne of every three patients who develop severe sepsis will die within a month. 概念 lSIRS (全身炎症反应综合症、系统性炎症反应综合症) lSepsis (感染中毒症、脓毒症、全身性感染) lSevere Sepsis (严重感染中毒症、重症感染、 严重全身性感染、严重脓毒症) lSeptic Shock (感染性休克、脓毒性休克、感染中毒 性 休克) -1991年ACCP/SCCM在芝加哥会议上首次提出 GENERAL SIGNS AND SYMPTOMS IN SEPSIS 2001年国际际Sepsis 定义义会议议关于Sepsis诊诊断的新 标标准 -Crit Care Med. 2003 Apr;31(4):1250- 6. -中国危重病急救医学2004；16（6）：321- 324 -中国呼吸与危重监护杂志2004；3（3）： 131-133 已明确或疑似的感染,并伴有下列某些征象: (1) 一般指标: l发热(中心体温38.3) l低温(中心体温90次/min或大于不同年龄段正常心率范围2个标 准差 l气促30次/min l意识改变 l明显水肿或液体正平衡(20ml/kg超过24h) l高糖血症(血糖7.7mmol/L或110mg/dl)而无糖尿病史 2001年国际际Sepsis 定义义会议议关于Sepsis诊诊断的新 标标准 (2) 炎症反应应参数: l白细胞增多症(白细胞计数12109/L) l白细胞减少症(白细胞计数0.10 l血浆C反应蛋白正常值2个标准差 l前降钙素（降钙素原）正常值2个标准差 2001年国际际Sepsis 定义义会议议关于Sepsis诊诊断的新 标标准 (3)血流动动力学参数: l低血压收缩压 40mmHg, 或按年龄下降2个标准差 l混合静脉血氧饱和度0.70 l心排指数3.5Lmin-1m-2 2001年国际际Sepsis 定义义会议议关于Sepsis诊诊断的新 标标准 （4）器官功能障碍指标标: l低氧血症(PaO2/FiO21.5或活化部分凝 血激酶时间60s); l腹胀(肠鸣音消失); l血小板减少症(血小板计数40mg/L或70mmol/L) 。 2001年国际际Sepsis 定义义会议议关于Sepsis诊诊断的新 标标准 （5）组织组织 灌流参数： l高乳酸血症(3mmol/L) l毛细血管再充盈时间延长或皮肤出现花斑 Sepsis分级的系统 l依据易感性(predisposition)、感染或损伤状况 (infection/insult)、机体反应(response)、器官功能 障碍(organdysfunction)程度等 推荐了一个PIRO作为脓毒症的“分阶段诊断系统 ”(stagingsystem),从而可以比较客观地反映病情的轻 重程度,进一步完善脓毒症的诊断。 lPIRO系统的基本内容包括:1素因指脓毒症患者病前的基 础状况、年龄、性别、文化、宗教习俗、对疾病及治疗 的反应性、对脓毒症的易感性(遗传背景与基因多态性) 等;2感染或损伤主要涉及感染的部位、性质和程度、致 病微生物种类及其毒性产物、药物敏感性等;3要求所采 用的指标和(或)标示物能够准确、客观地反映机体反应 严重程度,通过临床流行病学观察以确定新的指标是否有 助于脓毒症患者的分层分析;4希望建立一个类似肿瘤患 者诊断的肿瘤淋巴结转移(TNM)分类系统,清晰而又准确 地反映器官功能障碍程度。 Sepsis分级的依据系统 项目 现有指标 可能新增指标 l易感性 基础疾病及其对寿命的影响 炎症反应因子的基因多态性(、 1、 14); 文化及宗教背景;年龄;性别 病原体与宿主疾病相互作用的不同特点 l感染状况 病原体培养及药敏试验; 病原体产物的检测脂多糖()、 感染控制状况; 甘露聚糖、细菌;基因转录因子 因控制感染引发的病变 l宿主反应 ;其他脓毒症反应; 炎症激活的非特异性标记物(如前降钙素 6); 休克; 反应蛋白 宿主免疫受损指标如人类白细胞抗原 ( ); 特异性治疗靶向蛋白、血小板活化因子( ) l器官功能障碍 受损或衰竭器官数; 细胞对损伤反应的动态评价 器官受损评分MODS、 (细胞凋亡,细胞病理性缺氧,细胞应激反应) 脓毒症相关器官衰竭评估(SOFA)等 SSC-Phase 2 lSurviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock - Crit Care Med 2004 ,32(3): 858- 873 -Intensive Care Med 2004;30:5365. 指南的制定（SSC-Phase 2) l11个国际组织包括美国危重病医学会 （SCCM）、欧洲 危重病医学会 （ESICM）、国际感染论坛( ISF）、澳 大利亚新西兰危重病医学会（ANZICS）、美国危重病 护理学会（AACCN）、美国胸科医师学会（ACCP）、美 国急诊医师学会（ACEP）、美国胸腔学会（ATS）、欧 洲呼吸学会（ERS）、欧洲微生物与感染学会和外科感 染学会（SIS）。危重病、呼吸、感染、外科和护理专 家的共同参与,充分反映了指南的权威性和普遍性,该 指南将成为严重感染和感染性休克治疗的国际纲领性 文件。 指南的制定（SSC-Phase 2) l指南的制订是建立在循证医学基础上的。 l首先从Medline检索过去10年的临床研究文献。 l检索范围包括感染(infection)、全身性感染、严重感染 、感染性休克和感染综合征等相关文献。对每一项临 床研究进行评估和分级,评估内容包括研究方法是否随 机、双盲,结果是否清晰。所有文献被分为不同亚组,并 且由23个专家评估,以2830d存活为标准评估存活,根 据大样本的全身性感染的研究结果,以预后改善作为制 订推荐级别的依据,专家对临床分级有分歧时,增加一名 流行病学专家一起讨论,每个专家均提出各自的意见,统 一记录,此后进行电视、电话会议交流。SSC委员会的 主要成员于2003年10月就制订指南召开第2次会议,并 在2003年12月定稿。最终来自上述11个组织的44位危 重病、呼吸和感染疾病专家,完成了成人与儿科治疗指 南,其中成人指南中共提出46条推荐意见。 指南的分级 l指南中的推荐意见依据2001年ISF提出的Delphi分级标准 推荐级别 标准 研究课题分级 标准 lA 至少有2项I级研究结果支持 I 大样本、随机研究、 结果清晰,假阳性或 假阴性的错误很低 lB 仅有1项I级研究结果支持 II 小样本、随机研究, 结果不确定,假阳性和 (或) 假阴性的错误较高 lC 仅有II级研究结果支持 III 非随机、同期控制研究 lD 至少有1项III级研究结果支持 IV 非随机、历史控制 和专家意见 lE 仅有IV级或V级研究结果支持 V 病例报道,非控制研究 和专家意见 治疗指南概要 1 早期复苏(早期目标治疗Early goal-directed therapy EGDT -N Engl J Med. 2001 Nov 8;345(19):1368-77. ) 1.1 一旦临床诊断严重感染,应尽快进行积极的液体复苏6h 内达到复苏目标: l中心静脉压(CVP）8-12mmHg(l cmH2O=7.5mmHg); 机械通气和腹高压可导致患者胸腔内压增高，因此本指南特别提 出对于机械通气和腹高压的患者,CVPl2-15mmHg作为复苏目标。 l平均动脉压65mm Hg;(MAP=舒张压+1/3脉压差) l尿量 0.5ml kg-1h-1; l中心静脉或混合静脉血氧饱和度(ScvO2或Sv02) 0.70 (推荐级别：B级)。 治疗指南概要 1 早期复苏(早期目标治疗 EGDT) 1.2 若液体复苏后CVP达8-12mmHg,而ScvO2或SvO2仍 未达到0.70,需输注浓缩红细胞使血细胞比容 达到0.30以上,和(或）输注多巴酚丁胺(最大 剂量至20gkg-1min-1）以达到上述复苏目 标。 (推荐级别:B级） 治疗指南概 要 l病源学诊断 2.1 抗生素治疗前应首先进行及时正确的微生物培养(推 荐级别:D级)。 怀疑血源性感染时,至少留取2次血培养。当患者 有血管内导管时,不但应从外周静脉抽血留取标本,还 必须经留置导管留取血标本,导管血培养结果与外周血 培养具有同样的重要性。若外周血和导管血培养获得 相同的病原体,则该病原体很可能是导致严重感染和感 染性休克的致病菌。如果导管血培养出现阳性比外周 血出现阳性早2h,则提示导管感染可能是严重感染的原 因。 适当增加采血量可提高血培养阳性率。 2 病源学诊断 2.2 为了确定感染源和致病病原体,应迅速采用诊断性检 查,如影像学检查和可疑感染源取样(推荐级别:E级)。 确定感染灶是取样和进一步引流的前提。可通过X 线胸片、CT扫描、B超、超声心动图等诊断手段,寻找 可疑的感染灶。当然,不少诊断手段并不能在床边完成 ,即使在组织有序、人员齐全的条件下,将危重患者转 运到ICU外进行诊断性检查往往也是危险的。当感染灶 的确定具有决定性价值时,在充分的监护抢救条件(如 携带便携式呼吸机、监护仪和抢救药物)和人员条件准 备下,冒一定的风险将患者转运到CT室等地进行检查, 仍然是必要的 治疗指南 概要 l抗生素治疗 3.1 诊断严重感染后l h以内,立即给予静脉抗生素治疗( 推 荐级别：E级)。 3.2 早期经验性抗感染治疗应根据社区或医院微生物流行 病学资料,采用覆盖可能致病微生物(细菌或真菌)的广 谱抗生素,而且抗生素在感染组织具有良好的组织穿透 力(推荐级别:D级)。 3.3 为阻止细菌耐药,降低药物毒性,减少花费,应用抗生 素48-72h后,根据微生物培养结果和临床反应评估疗效 ,选择目标性的窄谱抗生素治疗。抗生素疗程一般7- 1Od(推荐级别:E级)。a.铜绿假单胞菌感染,应联合应用抗生素(推荐级 别:E级)。 b.中性粒细胞减少的严重感染和感染性休克,应联合使用抗生素,而且中性粒细胞 减少病程中应全程应用抗生素(推荐级别:E级)。 3.4 若临床判断症状由非感染因素所致,应立即停用抗生 素(推荐级别:E级)。 治疗指南 概要 4 控制感染源 4.1 评估和控制感染灶(推荐级别:E级)。 4.2 根据患者的具体情况,通过权衡利弊,选择 适当的感染控制手段(推荐级别:E级)。 4.3若感染灶明确(如腹腔内脓肿、胃肠穿孔、胆 囊炎或小肠缺血),应在复苏开始的同时,尽可 能控制感染源(推荐级别:E级)。 4.4若深静脉导管等血管内有创装置被认为是导 致严重感染或感染性休克的感染源时,在建立 其他的血管通路后,应立即去除(推荐级别:E级 ）。 治疗指南概 要 l液体治疗 5.1复苏液体包括天然的或人工合成的晶体或胶 体液,尚无证据表明某种液体的复苏效果优于 其他液体(推荐级别:C级)。 5.2对于疑有低容量状态的严重感染患者,应行快 速补液试验,即在30min内输入500-1000ml晶体 液或300-500ml胶体液，同时根据患者反应性( 血压升高和尿量增加)和耐受性(血管内容量负 荷过多)来决定是否再次给予快速补液试验(推 荐级别:E级)。 治疗指南 概要 6 升压药的应用 6.1如果充分的液体复苏仍不能恢复动脉血压和组织灌注, 有指征时应用升压药。存在威胁生命的低血压时,即使 低 血容量状态尚未纠正,液体复苏的同时可以暂时使用升 压药以维持生命和器官灌注推荐级别:E级。 6.2 去甲肾上腺素和多巴胺是纠正感染性休克低血压的首 选升压药推荐级别:D级。 6.3 小剂量多巴胺对严重感染患者无肾脏保护作用(推荐 级别:B级)。 6.4 条件许可的情况下,应用升压药的患者均应留置动脉 导管,监测有创血压(推荐级别:E级)。 6.5 对经过充分液体复苏,并应用大剂量常规升压药,血压 仍不能纠正的难治性休克患者,可应用血管加压素,但 不推荐将其代替去甲肾上腺素和多巴胺等一线药物。 成人使用剂量为0.01-0.04U/min(推荐级别:E级)。 治疗指南 概要 7 强心药物的应用 7.1充分液体复苏后仍然存在低心排量,应使用多 巴酚丁胺增加心排血量。若同时存在低血压, 应联合使用升压药(推荐级别:E级）。 7.2不推荐提高心排指数达到目标性的高氧输送( 推荐级别:A级）。 治疗指南 概要 8 糖皮质激素的应用 8.1 对于经足够的液体复苏仍需升压药来维持 血压的感染性休克患者,推荐静脉使用糖皮质 激素,氢化可的松200-300mg/d,分3-4次或持续 给药,持续7d(推荐级别:C级)。 8.2 每日氢化可的松剂量不高于300mg(推荐级 别:A级）。 8.3 无休克的全身性感染患者,不推荐应用糖皮 质激素。但对于长期服用激素或有内分泌疾病 者,可继续应用维持量或给予冲击量(推荐级别 :E级）。 治疗指南概要 l重组活化蛋白C (rh-APC): l对于急性生理学和既往健康评分APACHE II25分、感染导致多器官功能障碍综合征 (MODS)、感染性休克或感染导致的急性呼吸窘 迫综合征(ARDS)等高危的严重感染患者,若无 严重出血的危险性,推荐早期使用rh-APC(推荐 级别:B级)。 rhAPC应用的理论基础: 严重感染定义为感染合并有急性器官功能障碍,导 致器官功能障碍的原因是全身性炎症反应以及由感染 引起 的促凝血活性增强。严重感染中的炎症反应与促凝活性 及内皮细胞活化,紧密相关。炎症介质能激活凝血系统 ,抑制纤维蛋白的溶解;而凝血激活、血栓形成又能通 过多种途径激活炎症反应。严重感染早期阶段的表现 以促凝活性增强为主。rhAPC是一种内源性抗凝物质, 具有促进纤维蛋白溶解、抑制血栓形成及抑制炎症反 应的特性。因此,应用rhAPC可能通过抑制严重感染中 的促凝血活性及炎症反应,进而改善严重感染的预后。 在大规模、多中心、随机对照研究中,Gordon等观察了 1690例严重感染患者,结果显示,以24gkg-1h-1连 续96h静脉注射rhAPC能明显改善感染导致的多器官功 能不全患者的预后(28d病死率为24.7%比30.8%)。 治疗指南概要 应用rhAPC的禁忌证 参见相对禁忌证出血的说明a rhAPC增加出血的危险,当临床存在以下情况时,应用rhAPC可能导致危及 生命的出血或重大并发症 l活动性肠道出血； l近期内的脑出血(3个月内)； l近期内的颅内或脊柱手术,或严重头部外伤(2个月内）； l合并有产生威胁生命的出血风险的创伤； l留置硬膜外导管； l颅内新生物或大的损伤或脑疝。 注：a为委员会推荐输注rh APC期间应维持血小板计数不低于30x109/L 治疗指南概要 10 血液制品的应用 10.1 一旦组织低灌注纠正,同时无严重冠心病、急性出 血或乳酸酸中毒等,若血红蛋白5O109/L（推荐级别:E级)。 治疗指南概要 l11 感染所致急性肺损伤(ALI)和(或)ARDS的机械通气 11.1 ALI和(或)ARDS患者应避免高潮气量和高气道平台压,早期应采 用较低的潮气量(如在理想体重下6ml/kg),使吸气末平台压不超过 3Ocm H20(推荐级别:B级) 。 11.2 采用小潮气量通气和限制气道平台压力,允许动脉血二氧化碳 分压（PaCO2)高于正常,即达到允许性高碳酸血症(推荐级别:C级) 。 11.3 采用能防止呼气末肺泡塌陷的最低呼气末正压(PEEP)(推荐级 别:E级)。 11.4 应用高吸氧浓度(FiO2)或高气道平台压通气的ARDS患者,若体 位改变元明显禁忌证,可采用俯卧位通气(推荐级别:E级)。 11.5 机械通气的患者应采用45角半卧位,以防止呼吸机相关肺炎 的发生(推荐级别:C级)。 11.6 当患者满足以下条件时,应进行自主呼吸测试(SBT),以评估是否 可以脱机。其条件包括:清醒;血流动力学稳定(未使用升压药 );无新的潜在严重病变;需要低的通气条件及PEEP;面罩或 鼻导管吸氧可达到所需的FiO2。如果SBT成功,则考虑拔管。SBT时 可采用5cm H2O持续气道正压通气或T管(推荐级别:A级。 ARDSNET Ventilator Management l Assist control modevolume ventilation lReduce tidal volume to 6 mL/kg predicted body weight l Keep Pplat 200mmHg PEEP5cmH2O Minute ventilation 35/min Oxygen saturation 140/min or change 20% SBP 180 mmHg or 105 No Yes Cough adequate to secretions Able to protect airway Yes No Extubate Return to maintenance MV ESICM/ATS/ERS/SCCM/SRLF CONSENSUS CONFERENCES lThe 2005 Conference is scheduled in Budapest, Hungary, on 28-29 April 2005. The topic will be Weaning from mechanical ventilation. The ERS is the organisation body. 治疗指南概要 12 镇静、镇痛和肌松药使用 12.1 首先需制订具体的镇静方案,包括镇静目标 和镇静放果评估(推荐级别:B级)。 12.2 无论是间断静脉推注或持续静脉注射给药, 每天均需中断或减少持续静脉给药的剂量,以 使患者完全清醒,并重新调整用药剂量(推荐级 别:B级)。 12.3 肌松药有延长机械通气时间的危险,应避免 使用(推荐级别:E级)。 治疗指南概要 l控制血糖 13.1 严重感染患者早期病情稳定后应维持血糖水平低于 8.3mmol/L(150mg/dl)。研究表明,可通过持续静脉输 注胰岛素和葡萄糖来维持血糖水平。早期应每隔30- 60min测定一次血糖,稳定后每4h测定一次(推荐级别:D 级)。 13.2严重的脓毒症患者的血糖控制需制订肠内营养方案( 推荐级别:E级)。 治疗指南概 要 14肾脏替代治疗: 并发急性肾功能衰竭时,持续静脉-静脉血液 滤过与间断血液透析治疗效果相同。但对于血 流动力学不稳定的全身性感染患者,持续血液滤 过能够更好地控制液体平衡(推荐级别:B级)。 治疗指南概要 15 碳酸氢盐治疗: pH7.15时不推荐应用碳酸氢盐治疗(推荐级别:C级)。 以往认为,酸中毒可能降低血管内皮对血管活性药物 的反应性,但Cooper的一项前瞻、随机和交叉临床研究 观察了动脉血pH值7.13的严重患者,随机给予碳酸氢纳 和生理盐水,结果碳酸氢纳组呼气末二氧化碳明显升高 ,但心脏指数、CVP和肺动脉压等血流动力学参数和全 身氧输送、氧耗等氧代谢参数均无明显改变,血管活性 药物的使用量亦无明显改变。可见碳酸氢盐治疗全身 性感染时低灌注引起的乳酸酸血症是不必要的。 治疗指南概要 l16 深静脉血栓（DVT）的预防: 严重感染患者应使用小剂量肝素或低分子 肝素预防DVT。有肝素使用禁忌证(血小板减少 、重度凝血病、活动性出血、近期脑出血)者, 推荐使用物理性的预防措施弹力袜、间歇压 缩装置)。既往有DVT史的严重感染患者,应联 合应用抗凝药物和物理性预防措施(推荐级别:A 级)。 治疗指南概要 lDVT形成原因主要有三大要素:静脉壁损伤、静脉血流滞缓和血液高凝状 态。严重感染和感染性休克患者常伴有凝血系统激活,卧床导致的血流滞 缓。此外,严重感染患者通常需要进行深静脉置管等有创性操作,损伤血 管壁,因此发生DVT的危险性高,应常规进行DVT预防。 l尽管目前缺乏针对严重感染患者的研究,但大量试验均肯定无论普通住院 患者还是重症监护治疗病房（ICU）患者(包括全身性感染患者)进行DVT 预防是有益的。在双盲随机对照研究中,Samama等对1102例一般住院患者 进行丁观察,结果显示,应用低分子肝素40mg/d的患者静脉血栓发生率为 5.5%,明显低于安慰剂组(14.9%,且并不增加出血的危险性。危重病患 者DVT的发生率更高,Cade等对危重患者的研究显示,DVT发生率为29.0%。 应用肝素500OU皮下注射2次/d预防性治疗,DVT发生率为13.0%,明显低于 安慰剂组患者(29.0%。 l大量研究均证实了应用肝素或低分子肝素预防DVT的有效性和安全性,对 于存在高危因素的严重感染和感染性休克患者,应推广应用汗素或低分子 肝素预防DVT。 治疗指南概要 17 应激性溃疡的预防: 所有严重感染患者都需预防应激性溃疡。 H2受体阻滞剂比硫糖铝更为有效。在提高胃液 PH值方面，质子泵抑制剂可能优于H2受体抑制 剂(推荐级别:A级)。 治疗指南概要 18 支持治疗强度: 应当与患者及其家属讨论和交流可能的治 疗结果以及理想治疗目标,以患者的最佳利益为 原则来决定治疗的强度(推荐级别:E级。 Treatments HOW IS SEPSIS TREATED? v)z0C4FbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVmYq!t*w- z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w- z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSnZq$u*x- A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x- A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x- A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w- A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w- z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYp!t&w- z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhS