肾性骨营养不良ppt课件

肾性骨营养不良 (Renal osteodystrophy, ROD) 北京协和医院肾内科 袁群生 肾性骨营养不良 慢性肾病时矿物及骨代谢异常的临床综合症： 矿物（Ca、P）VitD和PTH的紊乱; 骨代谢异常; 骨骼外（血管或软组织）钙化; CKD-矿物和骨病（CKD-MBD） 肾性骨营养不良的分类 高运转骨病（high turnover bone disease） 纤维性骨炎（osteitis fibrosa） 低运转骨病（low turnover bone disease） 骨软化（osteomalacia） 无力性骨病（adynamic bone disease，ABD） 铝相关骨病（Aluminium related bone disease） 混合性骨病（mixed bone disease） 纤维性骨炎 由甲状旁腺功能亢进所致，故又称甲旁亢骨病； PTH破骨细胞和成骨细胞代谢活跃，故称高 运转型骨病； 破骨细胞活性强于成骨细胞骨吸收作用强于骨 形成作用囊腔形成纤维组织填充纤维囊性骨 骨炎。 肾性骨病的病理分型：正常骨组织 汪关煜等 中华内科杂志 1993，32（7）：448 肾性骨病的病理分型高运转骨病 纤维性骨炎的病因及发病机制（） 1,25(OH)2D3缺乏 CRF时，肾实质和健存肾单位减少 1羟化酶 缺乏 1,25(OH)2D3 生成不足； 1,25(OH)2D3 可抑制甲状旁腺细胞PTH基因转录 和mRNA信息的表达抑制PTH的合成与分泌； 该抑制作用强于Ca 2+ 对PTH分泌的抑制作用， 且作用更持久。 纤维性骨炎的病因及发病机制（） 甲状旁腺细胞1,25(OH)2D3受体（VDR）减少及对 1,25(OH)2D3 作用的抵抗 Merke 发现：双肾全切 6天，大鼠或狗甲状旁腺 细胞VDR数量仅为对照动物的 50% Naveh 报告：正常大鼠喂饲1,25(OH)2D3可引起剂 量依赖的甲状旁腺VDRmRNA表达上调 提示：1,25(OH)2D3可调节其甲状旁腺细胞上受体 的数量 纤维性骨炎的病因及发病机制（） 甲状旁腺增生 弥漫型（早期）和结节型（中晚期） 甲状旁腺增生VDR密度下降 钙敏感受体（calcium-sensing receptor, CaSR） 结节性增生甲状旁腺VDR和CaSR密度较弥漫性增生者更低 自分泌机制：即甲状旁腺 PTH 的分泌不受高水平Ca或药理剂 量 的1,25(OH)2D3的抑制 甲状旁腺严重增生时（最多可达正常的 50-100倍），PTH大量分泌 Progression of parathyroid hyperplasia and management strategy 纤维性骨炎的病因及发病机制（） 低钙血症和钙调定点(set-point)的升高 低Ca 2+ PTH ，高Ca 2+ PTH 钙调定点：最大PTH分泌量下降50时的血 清钙水平, 正常人为1.0mmol/L，慢性肾衰 病人为1.26mmol/L 纤维性骨炎的病因及机制（） 磷潴留（直接作用，转录后水平） 刺激PTH的合成与分泌 可能机制： 影响甲状旁腺细胞膜磷脂成分 影响细胞内外钙的流通 降低VDR 刺激甲状旁腺细胞增生，VDR密度降低，使其对 1,25(OH)2D3的作用产生抵抗 纤维性骨炎的病因及发病机制() 磷潴留（间接作用） 低钙血症 CaPTH分泌 抑制1羟化酶活性 1羟化酶活性 1,25(OH)2D3 水 平 PTH合成和分泌 纤维性骨炎的病因及发病机制（） 骨骼对PTH作用的抵抗 磷潴留 1,25(OH)2D3水平 PTH受体 其它PTH片段（PTH7-4）的作用 纤维性骨炎的病因及发病机制（） 其它 代谢性酸中毒 酸中毒尿钙排泄负钙平衡CaPTH； 酸中毒 1羟化酶活性 1,25(OH)2D3 水平 PTH合成和分泌 骨软化 概念 骨形成率和矿化率均降低，但骨矿化作用明 显落滞后于骨形成作用，即主要表现为骨的 矿化障碍，而致板层骨样组织堆积。 肾性骨病的病理分型低运转骨病 骨软化的病因及发病机制 铝沉积 抑制羟磷灰石的形成和生长 抑制骨细胞的增殖 抑制骨细胞的活性 1,25(OH)2D3的缺乏。 无力型骨病 无力型骨病又称再生不良性骨病（aplastic bone disease，ABD）； 骨转化率和矿化度降低，且骨矿化障碍与骨形成障碍 相平行，故骨样组织量不增加； 本病首先报告于20世纪80年代，90年代以来，其发病 率进行性上升。近年报告，透析患者ABD的发病率介 于15-60%之间，透析前患者可高达30%。 无力型骨病的病因及发病机制（） 其确切的发病机理尚不明确，可能相关因素： 相对甲状旁腺功能低下（或PTH的过度抑制） 钙盐摄入过多 透析液钙浓度过高 活性使用过度 无力型骨病的病因及发病机制（） 无力型骨病的可能相关因素： 老年; 糖尿病; 尿毒症毒素; 某些生长因子和细胞因子的作用。 铝相关骨病 由于铝在骨中沉积，影响骨的矿化和生长： 骨软化； 无力型骨病 90年代中期以前，发病率可高达50-66%； 近些年来，由于减少了含铝磷结合剂的使用和 透析用水的改善，使其发病率已大为降低，仅 为4%。 肾性骨病的病理分型 铝线 汪关煜，朱萍等，中华内科杂志，1996，35（1）：36-40 铝相关骨病的原因及发病机制 可能与下列因素有关 铝的排泄障碍; 含铝磷结合剂的应用； 透析用水铝污染； 铁缺乏，可增加铝中毒的危险； 其它。 肾性骨营养不良的临床表现（） 慢性肾病早期，常无明显症状； 晚期可表现为： 肌肉酸痛、无力， 骨骼疼痛、病理性骨折或变形， 关节疼痛， 自发性跟腱断裂； 肾性骨营养不良的临床表现（） 转移性钙化（包括心血管、皮肤、关节周围 、眼和内脏等）； 皮肤瘙痒，严重者可出现皮肤溃疡、坏死和 尿毒症性小动脉钙化病（ 即“钙化防御” ） 儿童生长发育迟缓。 肾性骨营养不良的诊断（） 骨组织活检 诊断肾性骨营养不良金标准； 具有创伤性，患者不易接受； 需配备有一定经验的专业技术人员； 因此，作为肾性骨病的临床诊断方法，骨活 检未能得到普及，亦未能成为肾性骨营养不 良的常规检查； 肾性骨营养不良的诊断（） 骨组织活检 若出现以下情况，则应考虑骨活检检查，有利于骨 病的诊断： 非外伤骨折； 怀疑铝相关骨病； PTH在400-600pg/ml时，发生持续性高钙血症。 肾性骨营养不良的诊断（） 影像学检查 放射线 双能X线吸光测定法(DEXA) 、定量CT(QCT) 具有精确度高、时间短及射线量低等特点，常用于骨 密 度的检测； 但是，骨密度与骨组织形态学改变的相关性差，因此 放 射线检查对肾性骨病的诊断帮助不大；且其敏感性又 不 如甲状旁腺激素（PTH）等生化指标； 肾性骨营养不良的诊断（） 影像学检查 放射线 双能X线吸光测定法(DEXA) 、定量CT(QCT) 所以临床工作中对肾性骨病的诊断，放射学检查 的应用并不多，大多用于对有骨痛等症状患者的 检查； X线对血管钙化的诊断作用要优于其对肾性骨病 的作用。 肾性骨营养不良的诊断（） 超声、MRI及CT等 对甲状旁腺，除检测血清PTH水平以了解其功能状态外，尚可通 过 超声、MRI及CT等影像学技术评估其形态和大小； 甲状旁腺腺体体积的大小可预测继发甲状旁腺功能亢进的轻重和 对 治疗的敏感程度。一般地，若腺体的体积超过0.5 cm3 或直径超 过 1cm 者,活性维生素D的治疗常不能缩小增生的腺体，并且难以控 制 血清PTH 水平； 因此,甲状旁腺腺体大小的评估可预测甲状旁腺功能亢进和/或骨 病 的预后及对维生素D类似物的治疗反应。 肾性骨营养不良的诊断（） 生化指标 PTH PTH是影响骨代谢的重要生长因子之一， PTH水平的高低与骨运转状态直接相关； PTH150-200pg/ml，诊断高运转骨病时， 敏感性为93%，特异性为77%； 肾性骨营养不良的诊断（） 生化指标 PTH PTH200pg/ml,同时Ca20ng/ml，高度提示高转运骨病； BAP7.0 mg/dl 时使用，使用一般不超过4-6周。 磷结合剂的应用（） 1980-90s 钙盐：碳酸钙(40%)、醋酸钙 (25%) 剂量(元素钙): 9.5mg/dl 可达3.6g, 若血Ca11.0mg/dl）发生率高， 22-50% 磷结合剂的应用（） 非含钙和铝的肠道磷结合剂 盐酸司维拉姆（Sevelamer hydrochloride，RenaGel ） 阳离子聚合物； 高钙血症发生率低，5%； 降低LDL-C，升高HDL-C。 磷结合剂的应用（） 非含钙和铝的肠道磷结合剂 碳酸镧（lanthanum carbonate） 稀有土壤元素 疗效等同Al(OH)3 ，优于碳酸钙或RenaGel ； 剂量1500-3000mg/d； 可有恶心、呕吐等反应，但逐渐消失；长 期服用的不良反应尚不清楚。 磷结合剂的应用（） 非含钙和铝的肠道磷结合剂 镁盐，氢氧化镁、碳酸美 疗效相对差； 胃肠反应（腹泻）、高镁、高钾血症的发生而使 其剂量受到限制，进而影响其疗效 常需要调整透析液镁的浓度 透析模式的调整 常规血液透析（ 小时次，次周，Qb 200-300ml/min，Qd 500ml/min） 清除约900mg/次 常规血液透析滤过 清除约1030-1700mg/次 短时每日透析（ 1.5-2.5小时次，6-7次周，Qb 450ml/min， Qd 500ml/min ） 缓慢夜间透析（ 6-8小时次，6-7次周，Qb 150-300ml/min， Qd 300ml/min ） 可以更有效的清除磷酸盐，治疗5个月后可以停用磷结合剂 二、纠正低钙血症 据GFR血钙水平决定补钙的剂量 GFR 40-10ml/min， 1.2-1.5g/d GFR10ml/min， 1.0-2.0g/d 三、活性维生素D制剂的应用 最常用者：1,25(OH)2D3 、1-(OH)D3 1-(OH)D3主要经肝脏25-羟化酶的作用转化为 1,25(OH)2D3而起作用 作用：增加肠道Ca、P的吸收； 抑制PTH的合成与分泌； 抑制骨的吸收和促进骨的矿化。 用于：CKD高运转骨病和顽固性低钙血症 (一)传统1,25(OH)2D3口服疗法 1,25(OH)2D3 0.25-1.0g qd po； 1-(OH)D3 0.25-1.5g qd po； 应用时机：PTH 150pg/ml(正常值高限的 3 倍)； 此法用于治疗继发性甲旁亢（SHPT）及肾性骨病已有数十年； 对轻中度SHPT有一定疗效,并可增加骨质及骨密度而治疗肾性骨病； 但对某些严重SHPT及严重纤维性骨炎或骨软化来说,长期服用 1,25(OH)2D3,常由于发生高钙血症而不得不减量或停用,因而难以获 得满意的疗效 (二) 1,25(OH)2D3冲击疗法 1,25(OH)2D3 2.0-4.0 g 2-3次/周 po 1,25(OH)2D3 2.0-4.0 g 2-3次/周 iv 应用时机：PTH 正常值高限的 5-6 倍 优点：迅速达到血1,25(OH)2D3峰值浓度; 疗效更快、更好； 高钙、高磷血症发生率更低； 对大部分严重或顽固性SHPT仍然有效 K/DOQI慢性肾病临床实践指南推荐的 1,25(OH)2D3用法 1,25(OH)2D3 iPTH Ca P CaP 静脉 口服 (pg/ml) (mg/dl) (mg/dl) (mg2/dl2) (g/次,3/w) (g/次,3/w) 0.5-1.5 0.5-1.5 300-600 1000 300 pg/ml时开始应用。 五、甲状旁腺局部注射1,25(OH)2D3（） 适应症 腺体直径1cm 或体积0.5cm3，PTH水平难以控制， 1,25(OH)2D3冲击治疗常有抵抗； 方法 超声引导下； 局部1,25(OH)2D3溶液(1g/ml) ， 3次/周(非透析日)； 注射的溶液量为增 生腺体容积的70-90%,； 2周后继以1,25(OH)2D3口服冲击治疗。 甲状旁腺局部注射1,25(OH)2D3 （） 优点 抑制PTH合成和分泌的作用更强 高钙高磷血症的发生率更低 不足 有一定创伤性 局部注射1,25(OH)2D3的剂量及疗程 ? 六、甲状旁腺局部注射乙醇（） 机理 硬化增生的腺体组织,抑制PTH的合成和/或分泌 及 甲状旁腺组织增生； 增加甲状旁腺组织对1,25(OH)2D3治疗的敏感性。 方法 超声引导下甲状旁腺注射乙醇； 注射剂量：甲状旁腺体积的70%,若腺体直径超过 1cm,则为其体积的50%,每周一次，可重复注射； 甲状旁腺局部注射乙醇疗法（） 若各个腺体均增大,首次注射甲状旁腺增生 最显著者,并按大小顺序分别注射乙醇。 监测PTH水平变化,必要时可续以1,25(OH)2D3 口服冲击疗法； 乙醇注射疗法的适应症及注射次数和剂量等 有待进一步研究。 七、甲状旁腺次全切除术（） 指征 合并顽固性高钙血症； PTH水平严重升高伴难以控制的瘙痒； 明显的软组织钙化(尤其是心血管钙 化、纤维性骨炎而内科治疗难以控制者)； 缺血性软组织损伤伴溃疡及坏死者。 七、甲状旁腺次全切除术(II) 术后宜注意 低钙血症,宜补充钙剂、调整透析液钙浓度或予 活 性维生素D3治疗； 低磷血症(3.0mg/dl),宜停用磷结剂； 甲状旁腺功能减低,可能与手术切除甲状旁腺组 织 过多或甲状旁腺全切除有关,较少见； 甲旁亢复发,较多见,可能与手术余留的甲状旁腺 组织增生有关,需予活性D3治疗或再次手术治疗 八、其它 降钙素(calcitonin,CT)的应用 CT可促进钙向骨转移,增强骨的矿化作用； 减轻骨痛,该作用可能与增加内菲肽分泌有关； 钙离子阻滞剂的应用，阻滞PTH促进钙离子的 细胞内沉积作用； 析液钙浓度的调节； 肾上腺能阻滞剂的应用:如心得安，可降低血 PTH水平,其机制尚不清楚； 转基因治疗 铝相关骨病的治疗 减少铝的摄入 避免使用含铝磷结合剂； 透析中应用反渗水等，透析用水铝含量 2.0g/L。 去铁胺治疗（）