相关性胃黏膜损伤及其预防课件

NSAID相关性胃黏膜损伤及其预防 肿瘤 外科 血管 NSAIDs 风湿 呼吸 心内 目前目前NSAIDsNSAIDs广泛用于临床各学科广泛用于临床各学科 : : 消化 神经 3 3 非甾体类抗炎药（NSAIDs） n全球应用最广泛的药物 - 抗炎、镇痛、解热、抗血小板凝聚 治疗风湿性疾病 RA，OA 预防心脑血管疾病 lASC（急性冠脉综合征），PCI(经皮冠状A介入术 )，DES（置入药物洗脱支架） 预防结直肠息肉、结肠癌 早老性痴呆？ n每天3000万人服用NSAIDs，全球使用者达5亿 中华消化杂志 2003；23（12）748-750 阿司匹林是常用的非甾体类抗炎药物 (NSAIDs) 图表标题 昔布类 COX-2抑制剂 水杨酸类 阿司匹林 苯胺类 吲哚类（酪酸）昔康类丙酸、苯乙酸 有机酸类奈基烷酸 传统NSAIDs NSAIDs 塞来昔布 （西乐葆） 美洛昔康 （莫比可） 奈普生 布各芬（芬必得） 双氯芬酸（扶他林） 消炎痛（吲哚美辛） 舒林酸（奇诺力） 阿司匹林于1889年三月六日获专 利，于1899年由 Bayer药业生产 。 Felix Hoffmann 阿司匹林面世 阿司匹林在冠心病预防中应用广泛-一级预防 糖尿病 高血压 缺乏运动 肥胖 家族史 高血脂 吸烟 高龄 Becker RC, Meade TW, Berger PB et al.Chest 2008;133:776-814 古人善为医者古人善为医者 上医医未病之病上医医未病之病 中医医欲病之病中医医欲病之病 下医医已病之病下医医已病之病 千金要方千金要方论诊候第四论诊候第四 上医医未病之病 重在预防 美国哈佛大学的一项研究显示，采用包括阿司匹林 在内的措施改善高危因素： 一级预防是减少心脑血管疾病负担的关键措施 卒中全球发生率缺血性心脏病全球发生率 85%75% Majid ezzati. Lancet,2003 全世界各国指南均推荐阿司匹林 用于预防心脑血管事件 欧洲心脏病协会 美国糖尿病协会 美国医师学会 欧洲动脉粥样 硬化协会 美国心脏病学会 中华医学会 美国心脏协会 欧洲高血压协会 使用药物的剂量越大，并发症发生率越高 每天服用阿司匹林75mg，消化道出血的相对风险率为2.3 每天服用阿司匹林200mg,消化道出血的相对风险率为8.7 NSAIDs服用者消化道穿孔率为非服用者的6倍 阿斯匹林引起消化性溃疡 Douthwaite AH ii:1222- 1225. NSAIDs相关性胃病 主要是指长期服用NSAIDs后引起胃窦、幽门前、 胃体部的损伤; 临床表现多种多样,也可毫无症状, 或表现为消化不良、腹胀、腹痛、靡烂、溃疡、 出血、穿孔等 NSAIDs相关性肠病 是指长期服用NSAIDs后引起小肠靡烂,溃疡,出血、 蛋白质丢失性肠病、回肠吸收功能障碍、肠通透 性升高及结肠出血、穿孔等, NSAIDs胃肠病: 一个新概念的提出 NSAID对胃肠损伤的部位分布 NSAIDs对整个胃肠道均有损伤 食管病变占 9.8% 胃部病变占 45.7% 十二指肠病变占 23.6% 胃及十二指肠病变占 15.6% 肠道病变占 10% Ulcers and NSAIDs 1515 NSAIDs相关UGIE临床特点 n内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差 无症状或无痛 15-36% 多无预警症状，以并发症起病 58% 低剂量无消化道症状志愿者内镜检查 发现糜烂或溃疡病变占48% 大溃疡 多发性 GU DU 无痛性 80%有严重NSAID相关GI并发症的病人以前都无GI症状 Am J Med 1998 NSAIDs相关溃疡 NSAIDs胃黏膜损伤电镜观察 服 药 前 服 药 后 Deep ulcer - bleeding first Peptic Ulcer NSAIDsNSAIDs对胃肠粘膜对胃肠粘膜 损伤机制损伤机制 格 言 无酸，无溃疡。 无酸无Hp，无溃疡。 无NSAIDs，无溃疡 消化性溃疡病因认识的演变 消化性溃疡发病机制 损害因素 幽门螺杆菌 非甾体类抗炎药 胃酸和胃蛋白酶 吸烟饮酒等 粘膜自身防御修复因素 粘液/碳酸氢盐屏障 粘膜血流量 粘膜上皮细胞再生更新 前列腺素 表皮生长因子等 在胃肠道通过在胃肠道通过COXCOX而产生而产生PGsPGs，其作用：，其作用： 保证粘膜内的血流量和保证粘膜内的血流量和 血液供应血液供应 刺激十二指肠粘膜粘液分泌刺激十二指肠粘膜粘液分泌 刺激刺激HCO3HCO3的生成和分泌的生成和分泌 促进胃上皮细胞的更新增殖促进胃上皮细胞的更新增殖 2424 NSAIDsGI损伤机制 损伤机制 局部 系统 2525 图 系统NSAIDs损伤GI主要机制 花生四烯酸代谢途径花生四烯酸代谢途径 花生四烯酸前列腺素 COX 生理 病理炎症 1 2 阿斯匹林 治疗效应和毒副作用均与药物抑制COX有关 COXCOX有两种异构体有两种异构体 结构型COX1诱导型COX2 抑制COX2，减少PGE2 的合成进而抑制炎症反应 发挥正常生理功能 介导炎症反应 1 2 抑制COX1，减少PGs的 合成进而削弱其生理功能 NSAIDs的毒副作用NSAIDs的治疗作用 疗效疗效 可能发生的可能发生的 不良反应不良反应 获益风险是临床治疗的基本原则 无不良反应的药物是没有的，无不良反应的药物是没有的， 获益远大于风险获益远大于风险 是临床用药是临床用药 的基本原则。的基本原则。 100万：6024例 抗血小板治疗不可因噎废食 夫有以饐死者，夫有以饐死者， 欲禁天下之食，欲禁天下之食，悖悖。 - - 吕氏春秋吕氏春秋 荡兵荡兵 抗血小板治疗是血栓性疾病的 必要必要 治疗措施之一， 因担心不良反应而停用抗血小板药物无异于因噎废食。 l 识别并发症的危险因素 l 调整NSAID的用药 l 制酸药与胃黏膜保护剂 如何预防和治疗NSAIDs的胃粘膜损伤 只要病情允许,立即停用或暂时停用NSAID,或 降低剂量 对必须接受NSAID治疗的患者可选用 胃肠道副作用相对较低的药物 特异性COX2抑制剂也是很好的选择 调整NSAID的用药 3232 传统NSAIDs与COX-2抑制剂比较 传统NSAIDs 1.抗炎镇痛效果好 2.经济 3.Aspirin使有心脑血管疾 患者明显获益 4.NSAIDs相关性GI病风险 增加 5.也存在心血管事件 选择性COX-2抑制剂 1.NSAIDs相关性GI风险降低 2.抗炎镇痛效果不强 3.心血管事件风险增加 4.价格昂贵，用在高危组 5.预防NSAIDs相关性GI病受 到质疑，存在争议？ 3333 COX-2抑制剂 n2006年9月FDA公告指出 综合现有的研究数据，NSAIDs基本上都有 潜在的心血管 消化道出血风险 n罗非昔布（万洛）撤出市场-心血管风险 nFDA要求药物说明书注明 塞来昔布（西乐葆）心血管、胃肠道危险， 加上警告黑框 所有非甾体抗炎类处方药制造商修改说明书 ，也须加黑框警告 34 l l 既往溃疡性疾病患者既往溃疡性疾病患者 l l 既往消化道出血病史患者既往消化道出血病史患者 l l 双联抗血小板治疗患者双联抗血小板治疗患者 l l 应用华法林等抗凝药物的患者应用华法林等抗凝药物的患者 l l 消化不良或有胃食管反流症状者消化不良或有胃食管反流症状者 l l 6060（6565）岁以上患者）岁以上患者 l l 使用皮质激素患使用皮质激素患者者 ACCF/ACG/AHA2008专家共识 胃肠道出血高危患者 胃肠道保护胃肠道保护 性治疗性治疗 Hp 35 Hp 与NSAIDs l 相互独立的危险因子，两因素共存显著增加 溃疡出血的危险性（6.13倍） l 根除Hp期望预防消化性溃疡复发 l 感染Hp者使用NSAIDs前应根除Hp治疗 l 长期服用Aspirin并有显著的临床出血 应检测Hp，如阳性应接受Hp根治 Deepak L，Bhatt，James el Circulation 2008；118；1894-1909 HP根除指征 HP阳性必须 支持不明确 PU 早期胃癌术后 MALT淋巴瘤 明显异常慢性胃炎 计划长期使用NSAID 部分FD GERD 胃癌家族史 病人强烈要求治疗 胃肠道外疾病 中华内科杂志，2004 抗血小板药联合胃肠保护性治疗更安全 由于NSAID与抗血小板制剂（如阿司匹林） 可以增加患者溃疡性胃肠道合并症的危险， 故对于 高危患者高危患者 应给与必要的胃肠道保护性治疗。 ACCF/ACG/AHA2008专家共识 PPI是防治抗血小板治疗 引起胃肠道损伤的关键步骤 抗血小板治疗 评估消化道危险因素 病史：消化性溃疡 和/或并发症 消化道出血 双重抗血小板治疗 合并抗凝治疗 检测幽门螺杆菌 如果感染 则及时治疗 PPI治疗 多于以下一种危险因素： - 达到或超过60岁 - 使用皮质激素类药物 - 消化不良或胃食管反流病症状 是 是 是 否 Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. Circulation 2008;118:1894-1909 胃粘膜保护剂 铋剂 胶体枸橼酸铋（丽珠得乐） 果胶铋 复方铝酸铋 铝镁制剂 硫糖铝 （迪先，舒可捷） 铝碳酸镁(达喜，威地美) 磷酸铝 （洁维乐） L-谷氨酰胺(麦滋林-S) 瑞巴派特（膜固思达） 吉法酯 (惠加强） 甘草锌 依卡贝特纳（盖爽） 防御因子增强剂 施维舒 其它：猴头菌、云母等中药 外源性保护 内源性保护 喜克溃 （米索前列醇） 前列腺素衍生物 直接增加 粘液和磷脂 施维舒 全面增强胃粘膜防御修复因子 显著促进PG合成 诱导HSP生成 维持细胞稳定促进上皮和 腺体增生 抑制粘膜炎症 和过氧化反应 促进胃粘膜血流 促进EGF,bFGF 等生长因子表达 71 2 3 4 5 6 消化性溃疡发病机制 损害因素 幽门螺杆菌 非甾体类抗炎药 胃酸和胃蛋白酶 吸烟饮酒等 粘膜自身防御修复因素 粘液/碳酸氢盐屏障 粘膜血流量 粘膜上皮细胞再生更新 前列腺素 表皮生长因子等 粘液 HCO3-屏障 上皮层屏障 胃粘膜血流 免疫细胞- 炎症反应 修复重建因子 胃粘膜防御修复五个层次 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P32 直接增加 粘液和磷脂 施维舒 全面增强胃粘膜防御修复因子 显著促进PG合成 诱导HSP生成 维持细胞稳定促进上皮和 腺体增生 抑制粘膜炎症 和过氧化反应 促进胃粘膜血流 促进EGF,bFGF 等生长因子表达 71 2 3 4 5 6 胃粘膜保护剂-替普瑞酮 n多项动物和临床研究证实替普瑞酮 粘膜修复与保护作用，提高溃疡愈合质量 防治NSAID相关性胃肠病 n多项研究显示替普瑞酮使NSAIDs相关性GI病患者明 显获益 A, Terano, et al. Digestion, 1986, 35:182-188 Miyake K et al. Helicobacter, 2004, 9 (2): 130-7 刘新光等. 中华内科杂志, 1996, 35(1): 12-14. 陈旻湖等.中华医学杂志，2006：86（40）：2868 73 马师洋、陈旻湖等. 中华医学杂志, 2009, 89（16）:1122-1126 替普瑞酮改善NSAIDs胃黏膜损伤的 临床研究 一般资料 N = 92 服用NSAIDs 3个月，Hp阴性 替普瑞酮组45例，对照组47例 马师洋、杨岫岩、陈旻湖等， 中华医学杂志, 2009, 89（16）:1122-1126 替普瑞酮改善NSAIDs胃黏膜损伤的 临床研究 3个月干预及 随访 入组 胃镜复查 研究过程中患者继续服用NSAIDs 马师洋、杨岫岩、陈旻湖等， 中华医学杂志, 2009, 89（16）:1122-1126 方法 替普瑞酮对NSAIDs胃肠黏膜损伤的保护作用 干预前后评分比较 （对照组新出现溃疡2例，替普瑞酮无新发生溃疡） N = 92 P0.001 马师洋、杨岫岩、陈旻湖等， 中华医学杂志, 2009, 89（16）:1122-1126 对照组 替普瑞酮组 胃窦黏膜黏液PAS染色 100 400 马师洋、杨岫岩、陈旻湖等， 中华医学杂志, 2009, 89（16）:1122-1126 COX-1免疫组化染色 替普瑞酮对NSAIDs胃肠黏膜损伤的保护作用 替普瑞酮改善NSAIDs胃黏膜损伤的 临床研究 结论 长期服NSAIDs的患者出现明显的胃黏膜损伤 替普瑞酮干预后降低胃黏膜损伤程度 可能与其促进粘液合成分泌 增加COX1表达有关 马师洋、杨岫岩、陈旻湖等， 中华医学杂志, 2009, 89（16）:1122-1126 吸收、分布、代谢和排泄 饭后0.51小时比空腹时服用易于吸收 曲线下面积计算，饭后服用所吸收的量 是饭前的10-45倍 水平较高的分布部位是肝脏、消化道、 肾上腺、肾脏和胰腺 施维舒特点/利益 不受胃内酸度影响 可与其他制酸剂合用