肝豆状核变性指南课件

肝豆状核变性的诊断与治疗指南 帕金森病与运动障碍学组 神经遗传病学组 中山大学附属第一医院神经内科 梁秀龄 安徽中医学院神经病学研究所 杨任民 复旦大学附属华山医院神经内科 吴志英 福建医大附属第一医院神经内科 王 柠 中山大学附属第一医院神经内科 李洵桦 安徽中医学院神经病学研究所 王 训 肝豆状核变性(Wilson disease,WD) 常染色体隐性遗传，铜代谢障碍疾病 单基因病，致病基因ATP7B 它是至今少数几种可治的神经遗传病之一 关键是早诊断、早治疗，晚治疗效果差 临床特点 发病年龄多在535岁，3岁及70岁也有报道 临床表现 神经症状和精神症状 肝损害症状 其他：镜下血尿、溶血性贫血、骨关节病等 角膜K-F环（7岁以下患儿少见） 运动障碍、精神症状 化验检查 铜代谢相关的生化检查 血清铜蓝蛋白：正常为200500mg/L，患者 200mg/L，80mg/L强烈提示WD 24小时尿铜：正常100g，患者100g 肝铜量：正常肝铜量4055g/g(肝干重)， 患者250g/g(肝干重) 血常规 ：血小板、白细胞或/和红细胞减少 尿常规 ：镜下血尿、微量蛋白尿 辅助检查 肝脏检查 肝功能：可能异常 B超或CT：肝实质光点增粗、结节状改变 病理：早期-脂肪增生、炎症；后期-肝硬化 脑影像学检查（CT或MRI）：豆状核（尤其壳 核）、尾状核、中脑、脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质T1 加权像低信号和T2加权像高信号；不同程度的脑沟增宽 、脑室扩大 诊 断 临床症状 血清CP200mg/L，24 小时尿铜100g 确切的角膜K-F 环阳性 可确诊为WD 临床症状 两条染色体都检出ATP7B突变 可确诊为WD 诊 断 对3-45岁不明原因的肝功异常者及暴发性肝衰竭 患者须怀疑WD，并进行WD的相关检查 对疑诊脑型WD的患者应先作神经症状评估和脑 MRI检查 WD患者24小时基础尿铜100g；血清CP 80mg/L是诊断WD的强烈证据；血清CP正常不能除 外肝型WD的诊断 疑为WD患者，角膜K-F环必须裂隙灯检查证实 阳性家族史对诊断WD有重要意义 诊 断 对疑诊WD儿童可予青霉胺负荷试验：先服 青霉胺500 mg（体重不计），12小时后再 服500 mg，当日收集24小时尿量测铜，如 1600g对诊断WD有价值。成人此项检查 意义未定。 对WD患者的一级亲属应作WD的相关项目筛 查，并进行基因型或单倍体型检测。 治疗原则 早期治疗，终生治疗 选择适当治疗方案 药物治疗的监测： 肝肾功能 血尿常规 24小时尿铜 前3个月每月复查1次，病情稳定后3个 月查1次 每36个月检查1次肝脾B超 治疗方案 饮食治疗：低铜饮食 药物治疗 驱铜及阻止铜吸收的药物 对症治疗药物 中药治疗 手术治疗：脾切除和肝移植 康复及心理治疗 驱铜及阻止铜吸收的药物 络合剂驱铜： D-青霉胺、二巯丙磺酸钠、 二巯丁二酸钠、二巯丁二酸、曲恩汀 阻止肠道对外源性铜的吸收 ：锌剂、四硫 钼酸盐 D-青霉胺 疗效肯定、价格便宜、使用方便，在我国目前仍 是主要的治疗药物 青霉素皮试阴性才可服用 空腹吃药，不能与其他药物混用，尤其是锌剂 从小剂量（250mg/d）开始，每34天递增250mg ，维持剂量成人为7501000mg/d，小儿剂量为 2030mg/kg.d WD孕妇在整个怀孕期应继续用药，但要减量 个体化给药 根据年龄、临床分型、病程及用药后尿排 铜量等确定其服用剂量及服用时间。 严重肢体痉挛、畸形和严重构音障碍 的脑型患者慎用或不用 疗效观察和减量指标 每2-4周检测24小时尿铜 多次测定24小时尿铜量均为200-500g 左右，且症状稳定，表示用量足够，可 减量或间歇用药，例如服两周停两周， 或服10日停10日。 不良反应 早期有消化道症状、皮疹、发热等；长期可引 起多种自身免疫疾病和血液病等 过敏反应（高热、皮疹）多在用药后几天发生 ，应即停药。过敏轻者经抗过敏治疗、症状消 失后再从小剂量开始，逐渐加量，同时口服小 剂量强的松 约37%50%患者用药早期发生神经症状加重， 其中约半数患者其加重的神经症状不可逆 锌制剂 疗效确切、副作用少 目前成为治疗下列类型WD的首选药物之一 症状前患者 儿童肝型（只有持续转氨酶增高）患者 妊娠患者：对胎儿无致畸作用 不能耐受青霉胺治疗者以及WD各型的维持治疗 锌剂的缺点是起效慢（46个月），严重 病例不宜首选。 锌制剂 种类：葡萄糖酸锌、硫酸锌、醋酸锌、甘草锌 剂量：成人150mg/d (以锌元素计)，分3次服；5 岁以下50mg/d，分2次服；515岁75mg/d，分3 次服。 餐后1小时服药：避免食物影响其吸收，尽量 少食粗纤维以及含多量植物酸的食物 单用锌剂治疗WD，24小时尿铜量125g 提示治疗量已满意 二巯丙磺酸钠 推荐用于有轻、中、重度肝损害和神经精 神症状的WD患者 5mg/kg溶于5%葡萄糖溶液500mL中缓慢静滴 ，每日1次，6天为1疗程，连续注射6-10个 疗程 不良反应：主要是消化道症状。 约5%患者于治疗早期发生短暂神经精神症 状加重 二巯丁二酸钠胶囊 推荐用于有轻、中度肝损害以及神经精神 症状患者 0.75-1.0g，每日2次，儿童70mg/kg.d， 分2次用，可作为长期的维持治疗 不良反应主要是消化道症状和过敏等。 约55%患者于治疗早期发生短暂的神经精神 症状加重 中药治疗 推荐用于症状前患者、早期或轻症患者、 儿童患者以及患者的长期维持治疗 单独使用效果不够满意，中西医结合治疗 效果会更好 对症治疗 震颤 静止性且幅度较小的震颤：安坦，1mg，bid开始，渐加 至24mg，tid；改善不明显时，加用美多巴等 姿势性震颤且粗大震颤：氯硝西泮，0.5mg qd或bid，逐 渐加量，不超过2mg tid 肌张力障碍 轻者：苯海索（安坦），美多巴，吡贝地尔（泰舒达） 扭转痉挛、强直或痉挛性斜颈为主者：氯硝西泮、巴氯芬 、乙呱立松等 局部注射A型肉毒毒素 对症治疗 舞蹈样动作和手足徐动症： 肌张力增高者：氯硝西泮 无明显肌张力增高者：小剂量氟哌啶醇合用安坦 精神症状： 兴奋者：奋乃静合用安坦 合并严重肌张力增高者：氯氮平或奥氮平 淡漠、抑郁患者可用抗抑郁药物 对症治疗 肝脏损害：需长期护肝治疗 白细胞和血小板减少：给予升白药；不能 纠正时应减用或停