自身免疫性肝炎诊治课件_2

*1 非感染肝病诊疗中心 主治医师 医学博士 孙 颖 *2 自身免疫性肝病 （Autoimmune Liver Diseases, ALD ） ALD AIHPBCPSC *3 组织学上出现界面性肝炎 及汇管区浆细胞浸润，针对肝细胞 1 2 3 4 常同时合并肝外自身免疫性疾病 免疫抑制剂治疗有效 高免疫球蛋白血症、自身抗体 自身免疫性肝炎概述 (Autoimmune Hepatitis，AIH) 多见于女性（4:1） *4 病因及发病机制 1 1 遗传易感性遗传易感性 2 2 触发因素 *5 AIH 丧失对自身抗原 的免疫耐受能力 细菌细菌/ / 病毒感染病毒感染 遗传易感性 环环境境 药物药物 *6 组织学 Histology *7 肝腺泡 肝静脉终末支 (terminal hepatic venule) 界板 limiting plate 肝小叶示意图 *8 肝静脉终末支 THV 汇管区 portal area HE染色的正常肝小叶 *9 特征性AIH组织学表现 界面性肝炎 浆细胞浸润 玫瑰花环 典型AIH 病理表现 *10 界面性肝炎示意图 Plasm cell infiltration *11 Fig. 1. 界面性肝炎（ Interface hepatitis ） HE染色; x 200. 不是AIH的特异性病理表现 *12 Fig. 2. 浆细胞浸润（Plasma cell infiltration）， HE染色， x 400 *13 Fig. 3. 玫瑰花结（Hepatocyte Rosettes）， HE染色， *14 临床表现 Clinical Manifestations 慢性肝病表现：嗜睡、乏力、全身不适 1/3患者诊断时已存在肝硬化 女性可在妊娠期或肠首次发病 *15 临床表现 Clinical Manifestations 约有13的病例发病后类似急性病毒性肝 炎； 近2/3的患者起病缓慢，类似慢性病毒性肝 炎表现。 少数患者可发展为肝衰竭 部分患者可呈波动性或间歇性发作，自行 缓解又再复燃，不处理可进展至肝纤维化 *16 临床表现 Clinical Manifestations 肝外表现： 持续发热伴急性、复发性、游走性大关节 炎； 满月面容、痤疮、多体毛、皮肤紫纹； 甲状腺炎和肾小球肾炎等表现。 合并肝外表现时，多提示疾病处于活动期 。 *17 AIH 分型 *18 重叠综合征 Overlap Syndromes Czaja A J Ann Intern Med 1996;125:588-598 *19 自身抗体系列 及 自身免疫性肝病确认试验（9项） *20 *21 *22 核板 核膜 核孔复合物组成 核包膜结构 （由80100种不同的蛋白质组成） 核孔复合物 *23 抗核抗体 抗核抗体：是指能与细胞核成分或细胞核 成分相同的物质发生反应的抗体。 细胞核内含有DNA、RNA、碱性组蛋白、 非组蛋白、磷脂及各种蛋白酶等复杂的化 学物质。 细胞核内复杂的抗原成分决定抗核抗体的 多样性，构成抗核抗体谱。 *24 提示原发性胆汁性肝硬化抗体 抗线粒体抗体2型抗体（AMA-M2） 抗重组M2融合蛋白抗体（3E/BPO) 核点型靶抗原蛋白（SP100）（抗核点抗体 ） 在AMA阳性PBC患者中，阳性率约20%； 在AMA阴性PBC患者中，阳性率约60%。 核点型早幼粒细胞白血病蛋白（PML）（抗核点抗体 ） 90%PBC患者可同时检测到抗PML抗体和抗SP100抗体 核膜型特异性相关的核孔复合体组分（GP210）（核包膜 蛋白抗体 ） *25 提示 I 型自身免疫性肝炎抗体 抗核抗体(anti-ANA) 抗平滑肌抗体（anti-SMA) *26 提示 型自身免疫性肝炎抗体 抗肝肾微粒体-1型抗体（LKM-1） 抗肝细胞溶质抗原-1型抗体(LC-1) *27 提示 型自身免疫性肝炎抗体 抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体（SLA/LP ） *28 诊断 Diagnosis of AIH 1. 排除病毒性肝炎、酒精、药物和化学物 质的肝毒性作用及遗传性肝脏疾病； 2. 转氨酶显著异常； 3. 高球蛋白血症，球蛋白正常上限1.5 倍； IgG升高为特征性改变之一，反应肝内炎 症活动程度，检测治疗应答情况 *29 诊断依据 Diagnosis of AIH 4. 血清自身抗体阳性，ANA、SMA最常见 （80%-90%，高滴度，核均质型，抗 SMA1:80治疗失败率高）或LMK-1抗体 滴度1：80(儿童1：20)；LC-1、LP/SLA ； 5. 肝组织学见界面性肝炎、汇管区大量浆 细胞浸润，而无胆管损害、无肉芽肿等病 变； 6. 女性患者、伴有其他免疫性疾病及糖皮 质激素治疗有效。 *30 Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, et al. report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999;31:929 38. 1999年国际自身免疫性肝炎小组（IAIHG ）修订的评分系统 *31 20082008年国际自身免疫性肝炎小组提出的简化的年国际自身免疫性肝炎小组提出的简化的AIHAIH诊断标准诊断标准 Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, Pares A, Dalekos G, Krawitt EL, et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology 2008;48: 169-176 *32 治疗 Treatment *33 2010美国肝脏病研究协会（AASLD） 自身免疫性肝炎免疫抑制剂治疗策略 Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD.et al. American Association for the Study of Liver Diseases. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2010 Jun;51(6):2193-213. *34 2010美国肝脏病研究协会（AASLD） 自身免疫性肝炎免疫抑制剂治疗策略 绝对适应症： 适用于AST10ULN； AST 5倍正常值，且球蛋白 2ULN; 组织学上显示桥接坏死或多腺胞坏死； 免疫抑制剂治疗可用于无症状成年病人,但应 权衡治疗风险； *35 2010美国肝脏病研究协会（AASLD） 自身免疫性肝炎免疫抑制剂治疗策略 相对适应症： 具有乏力、关节痛 、黄疸的患者； 血清AST和/或IgG低于绝对适应症标准； 组织学显示界面性肝炎的患者； 骨质减少、精神异常、高血压、糖尿病、血 细胞减少症患者； *36 2010美国肝脏病研究协会（AASLD） 自身免疫性肝炎免疫抑制剂治疗策略 禁忌症： 血清AST和IgG正常或接近正常的无症状患者； 静止期肝硬化或轻度的门脉区肝炎； 硫唑嘌呤不能用于患有严重血细胞减少症的患者 （如白细胞低于2.5 x 109/L或PLT低于50 x109/L ），或已知硫嘌呤甲基转移酶活性完全缺乏的患 者； 有椎体压缩、精神病、脆性糖尿病、未控制的高 血压患者 已知不能耐受泼尼松或硫唑嘌呤治疗的患者。 *37 2010年AASLD推荐的成人AIH 免疫抑制剂单一治疗策略 *38 2010年AASLD推荐的成人AIH 免疫抑制剂单一治疗策略 成人AIH泼尼松/等剂量泼尼松龙单一治疗 ： 第1周泼尼松60mgd； 第2周40mgd； 第3周30mgd； 第4周30mgd 第5周及以后20mgd 维持治疗 *39 2010年AASLD推荐的成人AIH 免疫抑制剂单一治疗策略 优先选用单一泼尼松/或等剂量泼尼松龙治 疗的患者包括： 血细胞减少症； 硫嘌呤甲基转移酶缺陷的患者； 孕妇，肿瘤，要求短期治疗的患者。 *40 2010年AASLD推荐的成人AIH 免疫抑制剂联合治疗策略 *41 2010年AASLD推荐的成人AIH 免疫抑制剂联合治疗策略 联合治疗（为提高疗效及减少不良反应通常应首 选二者联用）： 第1周泼尼松30mgd + 硫唑嘌呤50mgd ； 第2周泼尼松20mgd + 硫唑嘌呤50mgd ； 第3周泼尼松15mgd + 硫唑嘌呤50mgd ； 第4周泼尼松15mgd + 硫唑嘌呤50mgd ； 第5周及以后泼尼松10mgd + 硫唑嘌呤50mg d 维持治 *42 2010年AASLD推荐的成人AIH 免疫抑制剂联合治疗策略 优先选择联合治疗的患者包括： 绝经后妇女，骨质减少，脆性糖尿病； 肥胖症，高血压，痤疮，情绪不稳定患 者。 *43 预后 （Prognosis） 桥接样坏死 82% progress to cirrhosis in 5 years 5 year mortality 58% *44 预后 （Prognosis） 10 year mortality 90% 3 year mortality 50% 6 month mortality 40% 炎症程度G 3-4 82% progress to cirrhosis in 5 years 5 year mortality 58% *45