临床医学慢性乙型肝炎基础知识与治疗简介石河子课件

慢性乙肝基础知识及治疗简介 石河子大学医学院一附院感染科 季榕 内 容 慢性乙型肝炎基础知识 慢乙肝治疗概述 素比伏基本信息 肝脏疾病的类型和病因 各种各样的疾病都可能会影响到肝脏。这些疾 病大致分为两类： 肝细胞性 非肝细胞性 胆汁淤积性 血管性 代谢性 重点关注肝细胞性疾病，尤其是病毒性肝炎 肝细胞性肝脏疾病 肝细胞性肝脏疾病是由于肝细胞自身功能障碍所致， 典型临床表现为肝炎。引起肝炎的不同原因包括： 中毒性肝炎 酗酒和/或过量服用对乙酰氨基酚是引起中毒性肝 炎的常见原因。 脂肪变性 -酒精性肝炎 -肝硬化 对乙酰氨基酚是常见的被过量服用的药物， 是在美国引起急性肝功能衰竭的最常见原因 自身免疫性肝炎 是自身免疫调节异常所导致的肝细胞破坏 病毒性肝炎 病毒性肝炎概述 病毒性感染是引起肝炎的最常见原因： 许多种不同的病毒都能够引起肝脏疾病，但并不主 要影响肝脏： 巨细胞病毒 单纯疱疹病毒 EB病毒 特异地以肝脏为损伤的目标： 甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒 肝病的症状、体征和临床并发症 非特异性但常见的症状 60%的患者出现 乏力、虚弱、食欲减退、全身不适等 特异性的症状： 黄疸 门脉高压（可导致食道静脉破裂出血 ） 腹水 肝性脑病 4种症状均常见于慢性乙肝进展期的患者。 肝病的特异性症状 症状描述原因备注 黄疸皮肤、巩膜、 粘膜黄染 ， 尿深褐 色 高胆红素血症（血中 胆红素浓度高于正 常水平） 门脉高压门静脉压力 增高 肝纤维化/肝硬化导致 血管受压和变形 可导致腹水、食道静脉 破裂出血、肝性脑 病 腹水腹腔积液原因复杂，尚不清楚失代偿肝病的首发体征 ，预示预后不良 肝性脑病脑功能障碍门脉高压导致血流绕 行，神经毒性物质 不能从体内清除， 到达脑部 晚期出现神志混乱、 谵妄、昏迷 乙肝预防措施包括：乙肝预防措施包括： 乙型肝炎疫苗预防 传播途径预防 意外暴露HBV后预防 对患者和携带者的管理 中华肝脏病杂志, 2005, 13:881-891 新生儿新生儿HBVHBV疫疫 苗纳入计划免苗纳入计划免 疫管理，但疫疫管理，但疫 苗需自费苗需自费 1992.01.012002.01.01 HBVHBV疫苗纳入计疫苗纳入计 划免疫，疫苗免划免疫，疫苗免 费，但需支付手费，但需支付手 续费，约续费，约1010元人元人 民币民币 2005.06.01 新生儿新生儿HBVHBV 疫苗接种完疫苗接种完 全免费全免费 乙肝疫苗是预防乙肝疫苗是预防HBVHBV感染的最有效方法感染的最有效方法 中华肝脏病杂志, 2005, 13:881-891 HBVHBV血清学检测血清学检测 HBVHBV血清学标志及其意义血清学标志及其意义 项目项目 意义意义 HBsAgHBsAg 表示表示HBVHBV感染感染 抗抗- -HBsHBs 表示表示对对HBVHBV有免疫力有免疫力 HBeAgHBeAg 可作为可作为HBVHBV复制和传染性高的指标复制和传染性高的指标 抗抗- -HBeHBe 表示表示HBVHBV复制水平低复制水平低 （但有前（但有前C C区突变者例外）区突变者例外） 抗抗- -HBcHBc 感染感染过过HBVHBV，无论是否被清除，均为阳性无论是否被清除，均为阳性 抗抗- -HBcHBc IgMIgM 抗抗- -HBcHBc IgMIgM阳性提示阳性提示HBVHBV复制复制 目前常采用酶免疫法（EIA）、放射免疫法（RIA）、微粒子酶免分析法（MEIA） 或 化学发光法等检测。 为了解有无HBV与丁型肝炎病毒（HDV）同时或重叠感染，可测定HDAg、抗-HDV、抗 -HDV IgM和HDV RNA。 HBV DNAHBV DNA检测检测 HBV HBV DNADNA定性和定量检测：反定性和定量检测：反 映病毒复制情况或水平，主要用于映病毒复制情况或水平，主要用于 慢性慢性HBV HBV 感染的诊断、血清感染的诊断、血清HBV HBV DNADNA及其水平的监测，以及抗病毒及其水平的监测，以及抗病毒 疗效。疗效。 慢性乙型肝炎的分期 通过评估HBV感染者体内临床标志的水平，可 将 病程分为三个阶段1： 免疫耐受期 儿童和青春期时的长期免疫功能耐受阶 段 免疫清除期(也称免疫活动期或慢性乙肝期) 表面抗原携带期 (也称非复制期或低复制期) 如果患者是在成人期感染的，则这一过程将直 接 从第二阶段开始 Fattovich G. Natural history of hepatitis B. J Hepatol. 2003; 39(suppl 1): S50-S58. CHB不同分期的定义 分期HBeAg/ALT HBV DNA肝脏组织学 Anti-HBe 状态 免疫耐受 期 HBeAg正常105 copies/ml (5 log10 copies/ml) 轻微炎症 免疫清除 期 HBeAg or 抗HBe 升高105 copies/ml (5 log10 copies/ml) 慢性炎症 表面抗原 携带期 抗HBe正常105 拷贝 /mL) 1 持续的肝脏坏死性炎症1 这类患者的血清中没有HBeAg是因为HBV基因 组 发生了突变（前-C区和BCP区的突变），不再 产 生这种抗原，但并不影响病毒复制。 Lok AS, McMahon BJ. Practice Guidelines: Chronic hepatitis B. AASLD. 2003. Available at: http: //eweb/docs/chronichep_B.pdf. Accessed November 7, 2005. 要特别重视HBeAg阴性慢性乙型肝炎 因为： 1. HBeAg阴性慢性乙型肝炎在慢性乙型肝炎患者的 相对比例逐年增加； 2. HBeAg阴性慢性乙型肝炎临床预后较差； 3. HBeAg阴性慢性乙型肝炎抗病毒治疗的持续应答 率较低； 4. 核苷（酸）类似物抗病毒治疗的耐药比例较高。 ? HBeAg阴性乙型肝炎的临床预后较差 一项意大利的研究发现，HBeAg阴性乙型肝炎 随访6年，1/3的患者发生肝硬化 一项希腊的研究发现，HBeAg阴性乙型肝炎4 年内病死率和肝癌发生率为29和14 亚洲HBeAg阴性乙型肝炎自然史的资料还较少 1. Du Heng, et al. J Med Virol 2004 2. Hou JL et al. Chin Med J 2003 3. Hadziyannis. Hepatology 2001 慢性慢性HBVHBV感染临床诊断小结感染临床诊断小结 携带者慢性乙肝 HBeAg- 乙肝 乙肝 肝硬化 乙肝相关肝 癌 隐匿性慢性乙 肝 HBV携带 者(HBV DNA+) 非活动性 HBsAg携带者 (HBV DNA) 轻、中、重 活动期和静止期 代偿期失代偿期HBeAg+ 乙肝 CHB的并发症1 HBeAg-阳性 CHB 肝硬化 肝功能失代偿 腹水: 50% 黄疸: 10% 食管静脉曲张破裂出血: 10% 两项或更多并发症：30% 每 年 每 年 每 年 HBeAg- 阴性 CHB 1 de Franchis R, Hadengue A, Lau G, et al. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 13-14 September, 2002 Geneva, Switzerland. Consensus statement (long version). J Hepatol. 2003;39(suppl 1); S3-25 HBV和肝癌 HBsAg阳性的CHB患者发生肝癌的几率比一般人 群 至少高100倍1，其中又以CHB和肝硬化同时存在的 患 者最高2。 CHB伴肝硬化的患者中每年有2%发生肝癌，病程 超 过5年者肝癌发生率为15%20%2。 肝癌的死亡率极高，在CHB高发区，是一种常见 的致 死性病因3 1 Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infectionnatural history and clinical consequences. N Engl J Med . 2004; 350: 1118-1129; 2 de Franchis R, Hadengue A, Lau G, et al. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 13-14 September, 2002 Geneva, Switzerland. Consensus statement (long version). J Hepatol. 2003;39(suppl 1); S3-25 3 Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures. J Viral Hepat. 2004; 11: 97-107. 内 容 慢性乙型肝炎基础知识 慢乙肝治疗概述 素比伏基本信息 HBV 复制 时间时间 检测水平 (60 Iu/mL) APASL guideline 2008. 短期治疗目标: 初始应答 -HBV DNA 抑制 -HBeAg 血清转换 -ALT 正常 长期治疗目标 持续应答 -预防肝失代偿 -减少或预防肝硬化进展和( 或)HCC -延长生存期 慢性乙型肝炎治疗的短期和长期目标 慢性乙肝的治疗: HBV DNA下降是第一步, 对HBeAg 阳性患者而言实现HBeAg血清转换更为重要 标志物HBeAg阳性的慢性乙肝 开 始 治 疗 Anti- HBe 出现 HBV DNA 下降 ALT 复常 HBeAg 消失 PCR 检测不到 HBsAg 消失 HBeAg阴性的慢性乙肝 开 始 治 疗 HBV DNA 下降 PCR 检测不到 HBsAg 消失 肝脏炎症反应和纤维化 治疗目标 a) 预防肝硬化 ，肝衰竭和 肝癌 b) 提高生存率 Slide presented bySlide presented by Prof. N Prof. N NaoumovNaoumov, EASL 2006, EASL 2006 ALT 复常 慢性乙型肝炎的治疗方法 抗病毒 免疫调节 抗炎保肝 抗纤维化 对症治疗 抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许 ， 就应进行规范的抗病毒治疗 中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891. 持续病毒复制是慢性乙肝 病情进展的主要病因 HBV DNA水平与肝癌的相关性 Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35) test of trend p 105 copies/ml RR = 9.9 (3.2-31.0) Chen G et al, 55th AASLD, November 2004, Boston, MA Poster 1362 Yang HI et al. N Engl J Med. 2002, 347:168-174. . 肝癌累积发生率 (%) 0 HBsAg+ HBeAg+ HBsAg+, HBeAg- HBsAg-, HBeAg- 1243567810 年9 0 2 4 6 8 12 10 台湾对11,893例乙肝病人的长期随访, 研究HBeAg和肝癌的关系 HBeAg和肝癌的关系 抗病毒治疗的一般适应证 HBV DNA105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)； ALT 2ULN 如 用干扰素治疗，ALT应10ULN， 血总 胆红素水平应2ULN； ALT 2ULN 肝组织学：Knodell HAI 4， 或G2炎症坏死 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗 中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891. 抗病毒治疗应答 （一）单项应答 1病毒学应答 (virological response)： 指血清HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检 测下限 或较基线下降2 log10 2血清学应答 (serological response)： HBeAg转阴或HBeAg血清学转换 HBsAg转阴或HBsAg血清学转换 3生化学应答 (biochemical response)：指血清 ALT 和AST恢复正常 4组织学应答 (histological response)：指肝脏组 织学 炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值 1 中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891. （三）联合应答 (combined response) 1完全应答 (complete response, CR): HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢 复正常， HBV DNA检测不出（PCR法）和HBeAg 血清学转换 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢 复正常， HBV DNA检测不出 (PCR法) 2部分应答 (partial response, PR) : 介于完全应答与 无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治 疗后ALT恢复正常， HBV DNA 105 拷贝/ml，但无 HBeAg血清学转换 3无应答 (non- response, NR): 未达到以上应答者 抗病毒治疗应答 恩替卡 韦 已批准的主要治疗 干扰素类 干扰素-2b (Intron A，甘 乐能)等 聚乙二醇干扰素-2a (Pegasys，派 罗欣) 核苷/核苷酸类似物 拉米夫定 (Heptodin ，贺普 丁) 阿德福韦酯 (Hepsera，贺维 力) (代丁) 恩替卡韦 (Baraclude，博 路定) 替比夫定 (Sebivo ，素比伏 ) 391215 1821242730 （月） 6 基本疗程1年 评价疗效 （至完全应答） 巩固阶段 HBeAg阳性CHB HBeAg阴性CHB HBeAg阳性者至少12月 HBeAg阴性者至少18月 监测（化学、血清学标志、HBV DNA）：前3月每月查，此后每3月查 疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段 完全应答最低疗程：HBeAg阳性CHB者24月,HBeAg阴性CHB者30月 核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程 治疗前治疗期间治疗结束后 生化学：ALT, AST， 胆红素、白蛋白 前3个月每月一次，以后可 根据病情每3月一次 36个月内每两个月检 测1次 病毒学：血清学 HBV DNA 治疗3个月时测定乙肝五项 和HBV DNA 每6个月检测HBV DNA及五项 根据病情需要检测血 常规，磷酸肌酸激 酶、血清肌酐等 根据病情需要检测血常规 ，磷酸肌酸激酶、血清 肌酐等 肝组织学检查 肝组织学检查 应用核苷(酸)类似物治疗时的监测和随访 干扰素的两种主要作用 抗病毒作用免疫调节作用 IFN受体 增强NK细胞活性 增强细胞毒性T 细胞活性 增强B细胞 活性 抗体 IFNs通过阻断病毒复制周期的各个阶 段使细胞处于“病毒抵抗状态”： 细胞进入和去壳 DNA转录和翻译 病毒成熟，组装和从细胞中释放 干扰素 HBV 目前抗病毒药物特点比较 核苷（酸）类似物 口服给药 抑制病毒作用强 不良反应少而轻微 可用于肝功能失代偿者 疗程相对不固定 HBeAg血清学转换率低 疗效不够持久 长期应用可产生耐药变异 停药后可出现病情恶化 干扰素 疗程相对固定 HBeAg血清学转换率较高 疗效相对持久 耐药变异较少 需要注射给药 不良反应较明显 不适于肝功能失代偿者 中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891. 慢性乙型肝炎 代偿性肝病 HBeAg阳性 HBeAg阴性 ALT 2ULN HBV DNA 1105 ALT 2ULN ALT 2ULN HBV DNA 1104 IFN，或 PegIFN 2a， 或 拉米夫定，或阿德福韦酯 ，或恩替卡韦或替比夫定 IFN，或 PegIFN 2a， 或阿德福韦酯，或拉米夫 定，或恩替卡韦或替比夫 定 观察，ALT升高或肝 穿刺检查有中、重度 炎症者可考虑治疗 失代偿性肝病、 肝移植、免疫抑 制患者 拉米夫定，但对 拉米夫定耐药患 者，可用其他已 批准的核苷 (酸) 类似物 中国慢性乙型肝炎的治疗流程图 中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891. q 免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一 ，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。 q 胸腺肽1副作用小，使用安全 q 对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰 素和核苷 (酸) 类似物治疗的患者，有条件可用胸腺 肽 1。 q 1.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月 (II-3)。 免疫调节治疗 抗炎保肝治疗 抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治 疗。 对于ALT升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的 基础上可适当选用抗炎保肝药物。 不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及药物 间相互作用而引起不良效应。 抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。 根据中医学理论，肝纤维化和肝硬化属正虚血瘀证范畴，因 此，对慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝硬化的治疗，多以 益气养阴、活血化瘀为主，兼以养血柔肝或滋补肝肾 。 据报道，国内多家单位所拟定的多个抗肝纤维化中药方剂均 有一定疗效。 今后应根据循证医学原理，按照新药临床研究规范 (GCP) 进 行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结 果，以进一步确认各种中药方剂的抗肝纤维化疗效。 抗纤维化治疗 v 苦参素 (氧化苦参碱) 系我国学者从中药苦豆子中 提取，已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂 。 v 我国的临床研究表明，该药具有改善肝脏生化学 指标及一定的抗HBV作用。 v 但其抗HBV的确切疗效尚需进一步扩大病例数， 进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证。 v 中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但 多数药物缺乏严格随机对照研究，其抗病毒疗效 尚需进一步验证。 其它抗病毒药物及中药治疗 素比伏素比伏 基本信息基本信息 素比伏 通用名：替比夫定片 适应症：用于有病毒复制证据以及有血清转氨酶（ALT或 AST）持续升高或肝组织活动性病变证据的慢性 乙型肝炎成人患者。 规格：600mg 用法用量：成人和青少年（16岁） 本品治疗慢性乙型肝炎的推荐剂量为600mg， 每天一次，口服，餐前或餐后均可，不受进食 影响。 替比夫定作用机制： 优先抑制HBV正链DNA的合成 HBV和肝细胞表面 的蛋白结合，进入 细胞 DNA转变为cccDNA 病毒脱 衣壳 转录 细胞核 从mRNA 转录 成病毒蛋白的 氨基酸序列 mRNA被摄 入新合成的 病毒核心内 由逆转录酶合 成负链 由DNA聚合 酶合成正链 替比夫定优先 抑制该步病毒 DNA的合成 病毒的不同组分 组装形成新的、 完整的病毒体 新产生的HBV 离开肝细胞去 感染其他细胞 细胞外间隙 肝细胞 临床前研究 临床前试验中的主要特征和优点: 对HBV高度特异 抑制HBV 病毒DNA聚合酶，对人DNA聚合酶无作用 未发现线粒体毒性或乳酸酸中毒的证据 未发