《大环内酯类抗生素》PPT课件.ppt

大环环内酯类酯类 抗生素 第一节 大环内酯类 l一个多元碳的内酯环大环，附着一个或多个 脱氧糖所组成 l基本结构：14-16元大环内酯环 14元环 红霉素 克拉霉素 罗红霉素 15元环 阿奇霉素 16元环 乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 麦白霉素 吉他霉素 交沙霉素 红霉素类其他大环内酯类 一、红霉素类 体内过程 l由红色链丝菌培养液中分离出来的一种抗生素 l不耐酸，口服易被胃酸破坏，常用肠溶片 l分布广泛，胆汁中浓度较高。可通过PB，可进入乳 汁，但不能进入脑脊液 l肝脏代谢，肝肠循环明显 作用机制 l可逆性结合细菌50S核糖体亚基，抑制蛋白质 合成 l哺乳动物无50S核糖体，故对人无明显作用 l主要为抑菌，高浓度可杀菌 耐药性 l金葡菌易产生耐药性，且大环内酯类之间存在完全 交叉耐药性 l耐药机制： l作用位点改变：产生甲基化酶，50S亚基甲基化，使 药物与50S亚基亲和力下降 l产生水解酶：肠杆菌属产生酯酶水解红霉素 l影响细胞膜的通透性或主动外排系统 抗菌谱 l窄谱抗生素 l抗菌谱与青霉素G相似，略广，但效力弱于青霉素G G+、G-球菌和厌氧球菌 对大多数G-杆菌无效（流感杆菌、百日咳杆菌、变形杆菌 等少数除外） 对军团菌、弯曲杆菌、衣原体、支原体、立克次氏体、某 些螺旋体效果好 耐-内酰胺类和氨基糖苷类抗生素的细菌 临床应用 l首选治疗： 军团病、空肠弯曲杆菌肠炎、白喉带菌者、支原 体肺炎和衣原体感染（沙眼、生殖系统、婴儿肺 炎） l替换治疗： 耐青霉素的金葡菌感染 青霉素过敏者 不良反应 l消化道反应：常见，饭后服用 l血栓性静脉炎：静注其乳糖酸盐易发生，注意速度和剂 量 l肝损害：琥乙红霉素和依托红霉素，可引起转氨酶升高 及肝肿大。肝功不良者禁用 l过敏反应：少见，药热，荨麻疹 l其他 耳毒性：听力减退，暂时性耳聋 心脏毒性：偶见心律失常 肠道菌群失调及念珠菌感染 阿奇霉素 l广泛分布，肺、淋巴组织、生殖器中浓度最高 l抗菌谱同红霉素 lG+细菌（链球菌和葡萄球菌）抗菌活性低于红霉素 l对G-细菌的抗菌活性增强 l对肺炎支原体、军团菌和淋病奈瑟球菌活性增强 l应用同红霉素，不良反应轻于红霉素 克拉霉素 l对红霉素敏感的链球菌和葡萄球菌，克拉霉素的 作用更强 l对淋病奈瑟球菌、流感杆菌仅中等活性 l对肺炎衣原体、肺炎支原体、军团菌活性好 罗红霉素 抗菌谱与红霉素相似，口服生物利用度高， 对酸稳定性好 乙酰螺旋霉素 l抗菌谱与红霉素相似 l抗菌活性较弱 l耐酸，口服易吸收，吸收后脱乙酰基释放出 螺旋霉素，组织浓度高，维持时间长 l用于G+细菌引起的呼吸道和软组织感染 第二节 林可霉素及克林霉素 l林可霉素：林肯霉素，洁霉素 l克林霉素：为林可霉素的衍生物，抗菌谱相同， 但抗菌作用更强，且口服吸收好，毒性低 体内过程 l克林霉素口服吸收好，林可霉素吸收差 l分布广泛，骨组织浓度高，其次胆汁 l正常和炎症均不易透过BBB 作用机制 l与50S亚基结合，抑制蛋白质合成 l林可霉素类，红霉素类，氯霉素类：作用靶位 完全相同，不宜同时使用，竞争同一部位，呈 拮抗作用 l细菌对三种药物有交叉耐药性 抗菌谱 l抗菌谱与红霉素相似 G+作用强大（链球菌、大多数金葡菌等） 对各类厌氧菌和放线菌作用良好 对部分G-球菌、人型支原体和沙眼衣原体敏感 对G-杆菌、MRSA、肺炎支原体无效 与大环内酯类有部分交叉耐药 临床应用 l金黄色葡萄球菌所致骨髓炎和关节感染（首选） l用于厌氧菌引起的腹腔、盆腔感染等 l与氨基糖苷类联合应用扩大抗菌谱 不良反应 l胃肠道反应：克林霉素较常见 l伪膜性肠炎：严重者可致死（难辨梭状芽胞 杆菌大量增殖产生的肠毒素所致）。可用万 古霉素或甲硝唑治疗 l变态反应：皮疹、药热 应用注意 l孕妇及哺乳期慎用 l溃疡性结肠炎、局限性肠炎等胃肠疾病者慎 用 l肝肾功能减退时慎用 四环环素与氯氯霉素类类 共性 l广谱抗生素 l对革兰氏阳性菌、阴性菌、立克次体、衣原 体、支原体、螺旋体和阿米巴原虫等都有抑 制作用 第一节 四环素类 l链球菌培养液中发现第一个四环素类：金霉素 l共同结构：氢化骈四苯为母核 l两性化合物，在碱性环境抗菌活性低，酸性环境稳 定 l分类： v天然四环素：四环素、土霉素、金霉素等 v半合成四环素：多西环素、米诺环素、美他环素 四环素 l口服易吸收，但不完全，易与钙、镁、铝、铁等 金属离子形成络合物，二者吸收减少 l分布与全身各组织和体液，不易透过BBB。能透 过PB，乳汁 l肝肠循环明显，部分以原形肾排。胆汁和尿液中 浓度高 抗菌机制 l与30S亚基结合，抑制细菌蛋白质合成 l增加细胞膜的通透性，使细胞内重要物质外 漏 l快速抑菌药，高浓度时也有杀菌作用 耐药性 l耐药菌逐渐增多 l耐药质粒介导，各菌株间传递 细菌细胞膜对药物摄取减少 增强主动流出系统，药物外排增加 l天然药物之间交叉耐药，天然药与半合成药之间则 呈不完全交叉耐药性 抗菌谱 l广谱 l对大多数G+和G-菌均有抑制作用 （G+ 青霉素和头孢菌素类，G- 氨基糖苷类） l对立克次体作用较强，对衣原体、支原体、螺旋体 、放线菌也有抑制作用 l间接抑制阿米巴原虫 应用 l立克次体感染：如斑疹伤寒、恙虫病、Q热 l支原体属感染：肺炎 l衣原体感染：性病性淋巴肉芽肿、鹦鹉热、非特异 性尿道炎、宫颈炎和沙眼（首选） lG+、G-杆菌所致的呼吸道、尿道与胆道感染：次选 药 l青霉素过敏患者或耐青霉素的金葡萄菌感染 不良反应 l局部刺激：口服消化道反应，肌注剧痛，静注静脉 炎 l二重感染：伪膜性肠炎 l影响骨骼、牙齿的生长：龋齿、抑制骨骼生长 l长期大量引起肝毒性、肾毒性 l过敏反应，四环素类之间交叉过敏 多西环素 l速效、强效、长效 l小部分肾排，大部分粪排，可用于肾功能低下者 l前列腺分泌较多，可用于前列腺炎 l可用于旅行预防腹泻 l作用机制、抗菌谱同四环素，活性强于四环素 第二节 氯霉素 l结构中含氯而命名 l已知抗菌谱最广的药物 l严重的毒性而限制其应用 体内过程 l酸性和中性稳定，碱性失效 l脂溶性高，口服吸收快而完全 l广泛分布于全身，脑脊液分布最高 l肝药酶抑制药 抗菌机制 l与50S核糖体结合，可逆性抑制蛋白质合成 l抑菌药，高浓度也有杀菌作用 耐药性 l细菌耐药性产生较慢，逐渐上升 l大肠杆菌、菌痢杆菌、变形杆菌耐药较常见 抗菌谱 l广谱，对G+和G-均有效 lG-作用最强，流感杆菌、肺炎链球菌、脑膜 炎球菌等作用最强 lG+作用弱于青霉素和四环素类 l对立克次氏体、螺旋体、衣原体等均有效 应用 l严格掌握适应症，不做首选药，定期查血象 l耐药菌诱发的严重感染：对青霉素等耐药，且危及 生命的严重感染 l伤寒：非首选，首选为氟喹诺酮类或第三代头孢 l立克次氏体感染：对四环素类过敏或耐药者 l眼科局部用药 不良反应 l抑制骨髓造血功能 v可逆性的血细胞减少：停药可恢复 v不可逆的再障：少见，死亡率高 l灰婴综合征 新生儿和早产儿肝肾功能发育不全，对氯霉素解毒能力差 ，导致蓄积中毒。出现腹胀、呕吐、呼吸抑制、皮肤灰白 、紫绀、最终循环系统衰竭、休克 l胃肠道反应、二重感染、过敏反应 肝肾功能不良、孕妇、哺乳期妇女禁用 甲砜霉素 l胆汁中浓度高 l机制、抗菌谱与氯霉素类似 l引起可逆性血细胞减少发生几率高于氯霉素 l未见诱导再障和灰婴综合征的报道 抗菌药的合理应用 用药原则： 1、明确诊断：临床诊断、病原诊断 2、合理选药： l抗菌谱 l药动学 l耐药性 抗菌药的合理应用 用药原则： 3、依据患者情况：根据肝肾功能、生理状态 4、防止滥用： （1）杜绝不必要用药：如病毒感染 （2）避免局部用药 （3）控制预防用药 （4）合理联合用药 联合用药-目的 1. 增强疗效、减少不良反应、扩大抗菌谱 2. 延缓或减少耐药性产生 联合用药指征 l 病因未明的严重感染 如急性重症感染 l 单一药物难以控制的严重感染 如细菌性心内膜炎 l 单一药物难以控制的混合感染 如腹腔脏器穿孔 l 长期用药易产生耐药性 如抗结核药 l 药物不易渗入的部位感染 如青霉素 + SD预防流脑 l 联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量 如何正确地联合用药 繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类 静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类 快效抑菌药：四环素类、氯霉素类、大环内酯类 慢效抑菌药：磺胺类 + ： 协同 + ： 相加或协同 + ： 拮抗 + ：无关或相加 + ：无关或相加 + ：相加 氟喹诺酮抑制DNA回旋酶广杀G-少 磺胺抑制叶酸合成广抑广结晶尿，过 敏 青霉素抑制细胞壁窄杀G+赫氏，过敏 头孢 1抑制细胞壁窄