mCRC优化布局整体治疗策略.ppt

优化布局mCRC整体治疗策略的探讨 ESMO指南推荐：不可切除的mCRC治疗的最终目标 是延长总生存 切除 延长总生存并维持生活质量 治疗目标 期望结果长期DFS 根治性手术 临床表现不可切除疾病初始可切除 长期疾病控制潜在可切 大多患者仍为不可切除 1991年：一个典型的mCRC病例 4 个月 5-FU/LV 2个月的 治疗间期 3个月 临终前阶段 2个月 C.I. FU 疾病进展 (PD) OS 11个月 mCRC管理的新原则 l暴露于多种化疗药物与OS的延长相关 l不需要持续化疗直至PD 治疗间期/休息期 lOPTIMOX/CONCEPT研究维持/重新开始治疗 l再次挑战模式（rechallenge） 贝伐珠单抗一线治疗不可切除mCRC的疗效 贝伐珠单抗一线治疗的III期研究：疗效 1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Daz-Rubio, et al. Oncologist 2012; 5. Schmoll, et al. ESMO 2010 6. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 7. Sobrero, et al. Oncology 2009 8. Fuchs, et al. JCO 2008; 9. Fuchs, et al. JCO 2007 PACCE (n=410)3 CAIRO-2 (n=368)2 PACCE (n=115)3 AVIRI (n=209)7 NO16966 (n=1,400)1 20.3 24.5 20.5 22.2 21.3 vs 19.9 MACRO (n=239)4 23.4 中位 OS/PFS (月) 含伊立替康方案含奥沙利铂方案 XELOXXELOX含奥沙利铂 化疗 FOLFIRI含伊立替康 方案 XELOX/ FOLFOX4 HORIZON III (n=713)5 21.3 IFL AVF2107g (n=813)6 20.3 vs 15.6 BICC-C (n=57)8,9 28.0 FOLFIRIFOLFOX6 10.7 11.4 11.7 11.0 9.4 vs 8.0 10.4 10.3 10.6 vs 6.2 11.2 + + 30 25 20 15 10 5 0 贝伐珠单抗 + OS PFS + + 与单纯化疗相比有显著性差异 与单纯化疗相比无显著性差异 贝伐珠单抗治疗KRAS WT患者的随机研究：疗效 1. Hurwitz, et al. Oncologist 2009; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010; 5. Price, et al. ESMO 2010; 6. Price, et al. JCO 2011 C = 卡培他滨 B = 贝伐珠单抗 M = 丝裂霉素 OS PFS 中位OS/PFS (月) 30 25 20 15 10 5 0 24.5 22.4 19.8 vs 20.0 27.7 vs 17.6 19.8 11.5 10.6 8.8 vs 5.9 13.5 vs 7.4 12.5 28.0 10.8 Bev + XELOX Bev + XELOX/ XELIRI Bev + 伊立替康化疗 Bev + IFL CB或CBM Bev + 奥沙利铂化疗 CAIRO-22 (n=156) AIO-06044 (n=100) AVF2107g1 (n=152) PACCE3 (n=203) PACCE3 (n=58) AGITG MAX5,6 (n=224) + + + 贝伐珠单抗治疗KRAS MT患者的随机研究：疗效 1. Hurwitz, et al. Oncologist 2009; 2. Tol, et al. NEJM 2009 3. Hecht, et al. JCO 2009; 4. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010 OS PFS 中位OS/PFS (月) 30 25 20 15 10 5 0 Bev + XELOX Bev + XELOX/ XELIRI Bev + 伊立替康化疗 Bev + 奥沙利铂化疗 CAIRO-22 (n=108) AIO-06044 (n=42) AVF2107g1 (n=78) PACCE3 (n=125) PACCE3 (n=39) + Bev + IFL 19.3 24.9 20.5 11.0 12.5 11.9 21.0 9.3 19.9 vs 13.6 9.3 vs 5.5 贝伐珠单抗一线治疗mCRC小结 贝伐珠单抗一线治疗的临床获益一致， 与KRAS状态及联合的化疗方案无关 抗EGFR抗体一线治疗不可切除mCRC的疗效 CRYSTAL: 西妥昔单抗联合FOLFIRI一线治疗 KRAS WT mCRC的III期研究 Van Cutsem, et al. JCO 2011 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 OS 估计值 FOLFIRI (n=350) 西妥昔单抗 + FOLFIRI (n=316) 061218243036424854 时间 (月) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 PFS 估计值 0 48121620 时间 (月) HR=0.80 p=0.0093 20.023.5 HR=0.70 p=0.0012 9.98.4 西妥昔单抗联合奥沙利铂为基础化疗一线治疗 KRAS WT mCRC的II/III期研究 西妥昔单抗帕尼单抗 COIN2NORDIC VII3PRIME1 化疗CAPOX/FOLFOXFLOXFOLFOX N729566656 OS (月) HR P值 17.0 vs 17.9 1.038 0.68 22.0 vs 20.1 1.14 0.66 23.9 vs 19.7 0.830 0.07 PFS (月) HR P值 8.6 vs 8.6 0.959 0.60 8.7 vs 7.9 1.07 0.66 9.6 vs 8.0 0.800 0.02 ORR (%) P值 64 vs 57 0.049 47 vs 46 0.96 55 vs 48 0.07 1. Douillard, et al. JCO 2010; 2. Maughan, et al. ASCO 2010 3. Tveit, et al. ESMO 2010 PRIME：帕尼单抗联合FOLFOX4 一线治疗的III期研究 疗效 (KRAS WT) Douillard, et al. ASCO 2011 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 OS估计值 时间 (月) HR=0.88 p=0.17 19.723.9 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 PFS估计值 时间 (月) HR=0.80 p=0.01 帕尼单抗 + FOLFOX4 (n=325) FOLFOX4 (n=331) 8.610.0 OSPFS 帕尼单抗 + FOLFOX4 (n=325) FOLFOX4 (n=331) 0612182430364206121824303642 帕尼单抗联合FOLFOX4一线治疗仅显著延长KRAS野生型mCRC患者的PFS EGFR抑制剂一线治疗：安全性 1. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 2. Siena, et al. ASCO 2010; 3. Douillard, et al. JCO 2010 痤疮样皮疹白细胞减少中性粒细胞减少输液反应腹泻 CRYSTAL1 西妥昔单抗 + FOLFIRI (n=600) FOLFIRI (n=602) 呕吐乏力 皮肤毒性口腔炎/ 口部粘膜炎 中性粒细胞减少输液反应腹泻 PRIME2,3 0 帕尼单抗 + FOLFOX4 (n=322) FOLFOX4 (n=327) 肺栓塞低镁血症 30 20 10 50 0 30 20 10 40 11 40 部分3/4度不良事件 (%) 部分3/4度不良事件 (%) 抗EGFR抗体一线治疗mCRC小结 EGFR抑制剂已证明OS1与PFS1-3获益，但 数据不一致，尤其是在联合奥沙利铂为基础 的化疗时4,5 1. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 2. Bokemeyer, et al. Ann Oncol 2011; 3. Douillard, et al. ASCO 2011 4. Maughan, et al. Lancet 2011; 5. Tveit, et al. JCO 2012; ASCO 2012 二线治疗VELOUR研究的 阳性数据：Aflibercept VELOUR：研究设计 l主要终点：OS l次要终点包括：PFS、缓解率与安全性 l分层因素 ECOG PS 既往安维汀治疗 Van Cutsem, et al. WCGC 2011 Tabernero, et al. ECCO-ESMO 2011 (abstract LBA6) Allegra, et al. ASCO 2012 (Abstract 3505) 不可切除的 mCRC患者 一线奥沙利铂为 基础的化疗失败 (n=1,226) Aflibercept + FOLFIRI (n=612) 安慰剂 + FOLFIRI (n=614) R PD PD VELOUR：Aflibercept联合FOLFIRI 二线治疗的III期研究 Van Cutsem, et al. WCGC 2011 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 OS 估计值 036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 时间 (月) Aflibercept + FOLFIRI (n=612) 安慰剂 + FOLFIRI (n=614) HR*=0.82 p=0.0032 12.113.5 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 PFS 估计值 036912151821242730 时间 (月) 4.76.9 Aflibercept+ FOLFIRI (n=612) 安慰剂 + FOLFIRI (n=614) HR=0.76 p=0.00007 *分层, 截止日期=2011年2月7日 f分层, 截止日期 = 2011年5月6日 OS*PFS 既往接受过贝伐珠单抗既往未接受过贝伐珠单抗 安慰剂/ FOLFIRI (n=187) Aflibercept/ FOLFIRI (n=186) 安慰剂/ FOLFIRI (n=427) Aflibercept/ FOLFIRI (n=426) 中位OS (月) (95.34% CI) 11.7 (9.813.8) 12.5 (10.815.5) 0.8 12.4 (11.213.5) 13.9 (12.715.6) 1.5 中位PFS (月) (99.99% CI) 3.9 (2.95.4) 6.7 (4.88.7) 2.8 5.4 (4.26.7) 6.9 (5.88.2) 1.5 ORR, %8.411.73.312.423.310.9 VELOUR：疗效 (既往是否接受过贝伐珠单抗分析) l双侧10%水平下，“治疗组”与“既往是否接受过贝伐珠单抗”因素交互检验没有 达到显著性 (OS的p值为0.57；PF的p值为0.2) Aflibercept对OS与PFS的改善与既往是否接受过贝伐珠单抗无关 Allegra, et al. ASCO 2012 VELOUR：安全性 PT = 优先项 既往接受过贝伐珠单抗既往未接受过贝伐珠单抗 安全性人群 (%) 安慰剂/ FOLFIRI (n=172) Aflibercept/ FOLFIRI (n=171) 安慰剂/ FOLFIRI (n=433) Aflibercept/ FOLFIRI (n=440) 严重不良事件32523347 任何导致死亡的不良事件6646 任何导致治疗中止的不良事件9261327 3/4级与抗VEGF相关的不良事件 蛋白尿1917 高血压116221 出血1423 头痛 (PT)0112 静脉血栓事件6778 肺栓塞3246 动脉血栓事件1212 胃肠道穿孔0011 其他3/4级不良事件 蛋白尿13202527 腹泻919720 虚弱9161117 感染814712 粘膜炎411514 Allegra, et al. ASCO 2012 小结：二线mCRC治疗 可能的策略 研究联合 既往奥沙利铂 /Bev (%) OS (月)毒性 ML18147 (TML)1FOLFIRI 贝伐珠单抗42/100 + E32002FOLFOX4 贝伐珠单抗0/0 + EPIC3伊立替康 西妥昔单抗100/13 + 研究1814FOLFIRI 帕尼单抗67/18 + VELOUR5FOLFIRI aflibercept100/100 + 1. Arnold, et al. ASCO 2012; 2. Giantonio, et al. JCO 2007; 3. Sobrero, et al. JCO 2008 ; 4. Sobrero, et al. ASCO GI 2012; 5. Allegra, et al. ASCO 2012 ASCO 2012 三线/姑息治疗CORRECT 研究的阳性结果：瑞戈非尼 CORRECT：研究设计 l主要终点：OS l次要终点包括：PFS、ORR、DCR l三级终点：缓解/疾病稳定持续时间、生活质量、药代动力学、生物标志物 既往接受过 治疗的mCRC (n=760)* R 2:1 PD PD 安慰剂 + BSC (n=255) 瑞戈非尼 + BSC (n=505) *标准治疗必须包括氟尿嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康、安维汀与西妥昔单抗或帕尼单抗 (如KRAS WT) Van Cutsem, et al. ASCO 2012 (Abstract 3502) CORRECT： 瑞戈非尼联合BSC作为姑息治疗的 III期研究 Grothey, et al. ASCO GI 2012 1.0 0.8 0.6 0.4 0 0.2 02468101214 PFS 估计值 024681012 时间 (月) 安慰剂 (n=255) 瑞戈非尼 (n=505) HR=0.49 (95% CI: 0.420.58) p0.000001 PFS OS 估计值 1.0 0.8 0.6 0.4 0 0.2 时间 (月) 安慰剂 (n=255) 瑞戈非尼 (n=505) HR=0.77 (95% CI: 0.640.94) p=0.0052 OS 5.06.41.71.9 对于既往标准治疗后进展的mCRC患者，四/五线瑞戈非尼联合BSC较单纯BSC显著改善OS与PFS CORRECT：发生率10%的任何级别 治疗中出现的药物相关不良事件 瑞戈非尼 (n=500)安慰剂 (n=253) 不良事件 (%) 所有 级别 3级4级5级 所有 级别 3级4级别5级 手足综合征4717008100 乏力4791028510 高血压287006100 腹泻347108100 皮疹 / 脱皮266004000 厌食3030015300 口腔粘膜炎273004000 血小板减少133102100 发热101003000 恶心1410011000 出血111013000 导致永久性治疗中止的 不良事件 81 Grothey, et al. ASCO GI 2012; Van Cutsem, et al. ASCO 2012 瑞戈非尼最常见不良事件包括乏力、手足综合征与腹泻 “三药治疗”的概念 2005年更新 11项III期研究，5768例患者 OS (月) = 13.2 + (三药% x 0.1), R2=0.85 0 10 20 30 40 50 60 70 80 静脉输注5-FU/LV + 伊立替康 静脉输注5-FU/LV + 奥沙利铂 静脉推注5-FU/LV + 伊立替康 伊立替康 + 奥沙利铂 静脉推注5-FU/LV LV5FU2 FOLFOXIRI CAIRO 22 21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 中位OS(月) 接受三药治疗的患者 (%) p=0.0001 一线治疗 2007 Grothey 2. Tveit, et al. JCO 2012; 3. Maughan, et al. Lancet 2011 4. Douillard, et al. ASCO 2011; 5. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 6. Sobrero, et al. ASCO GI 2012 7. Langer, et al. ESMO 2008; 8. Amado, et al. JCO 2008; 9. Karapetis, et al. NEJM 2008 CRYSTAL5 COIN3 PRIME4 NORDIC VII2 CO.179 Amado8 N01471 HR 一线二线姑息 (单药) 辅助 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Study 1816 EPIC7 Slide Courtesy of A Grothey OS 一线二线跨线治疗姑息治疗 贝伐珠单抗15 NA Aflibercept14NANANA 瑞戈非尼15NANANA 西妥昔单抗69* NA 帕尼单抗1013* NA 靶向药物多线治疗mCRC改善了总生存 1. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Salt