[理学]第十六章 镇痛药.ppt

第十六章第十六章 镇痛药镇痛药 AnalgesicsAnalgesics 疼痛的概念: 疼痛是一种因组织损伤或 潜在的组织损伤而产生的 痛苦感觉，常伴有不愉快 的情绪或心血管和呼吸方 面的变化。它既是机体的 一种保护机制，也是临床 许多疾病的常见症状。 一一 概述概述 疼痛分类(痛觉冲动发生部位): 躯体痛:躯体表面或者深层组织受到各类伤 害性刺激所产生的疼痛。-锐痛、钝痛 内脏痛：由于内脏器官、体腔壁膜及盆腔 组织受到炎症、压力、摩擦 或者牵拉等刺激引 起的疼痛。 神经痛:神经系统受到损伤或者受到肿瘤压迫 或者浸润所引起的疼痛。 锐痛或快痛钝痛或慢痛 定位 清楚，尖锐， 严重创伤，烧伤，心 梗 不明确，烧灼痛 感染性炎症，腹痛，牙 痛 躯体疼痛的分类 在不明显影响意识和其它感觉的情况下，选择 性地缓解或消除疼痛以及伴有的不愉快情绪的药 物。 镇痛药的概念: 镇痛药的分类 缓解疼痛的作用较强，在镇 痛时，意识清醒，其它感觉 不受影响，但能成瘾，称为 麻醉性或成瘾性镇痛药。 用于钝痛（如头痛、牙痛 等） ，同时具有解热、抗 炎作用的非甾体抗炎药。 镇痛药 作用于 中枢神 经系统 作用于 外周 镇痛药物分类： 第一类第二类 作用部位中枢神经系统外周 缓解疼痛特点缓解疼痛作用强缓解疼痛作用强 镇痛时意识清醒 、其他感觉不受 影响 具有解热、镇痛 、抗炎作用 成瘾性强 属于本章讲述范 畴 第十八章解热镇 痛抗炎药 注意：对病因清楚、有用药指征的疼痛，应 适当应用镇痛药；在诊断尚未明确前，应慎用镇 痛药，以免掩盖病情，延误诊断和治疗。 镇痛药使用原则镇痛药使用原则 镇痛药（麻醉性镇痛药）镇痛药（麻醉性镇痛药） 分类 阿片受体激动药 阿片受体部分激动药：喷他佐辛 其他镇痛药（非依赖性镇痛药）：罗通定 阿片类生物碱: 吗啡 人工合成: 哌替啶 第一节 阿片生物碱类镇痛药 来源 罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物。 1. A环3位上的-OH被甲基取代， 则镇痛作用减弱，如可待因。 2. 17位侧链上的甲基被丙烯基 取代，镇痛作用减弱，并成为吗 啡的拮抗剂。 二、【化学结构与构效关系】 由四个双键的氢化菲核与N- 甲基哌啶环稠合而成; 其A环和B环由氧桥连接。 A C B A B C 吸收：口服易吸收，首关效应明显，常注射给药 分布：血浆蛋白结合率：30%，脂溶性低，仅少 量透过血脑屏障，可以通过胎盘屏障。 代谢：经肝脏生成活性代谢产物 排泄：主经肾脏，少量经乳汁 半衰期：23小时 三、体内过程 （一 ）CNS 1 镇静、镇痛: 强大,钝痛和绞痛效果好于锐痛；范围广； 镇痛选择性高，不影响意识和其他感觉 镇静和欣快感,提高对疼痛耐受力 诱导入睡 2 抑制呼吸:治疗剂量即可产生 3 镇咳：强大，易成瘾，不用于临床（延髓孤束核 ） 4 其他CNS作用：缩瞳；催吐（CTZ），影响内分 泌。 三、药理作用 （二）平滑肌系统 1 兴奋胃肠道平滑肌:致便秘。 张力提高，推进性蠕动减慢 抑制消化液分泌，食物消化减慢，停留时间延长 抑制CNS，便意迟缓。 2 胆道奥狄氏括约肌收缩，胆汁排出受阻,胆内压升 高，诱发胆绞痛。治疗胆绞痛合并阿托品。 吗啡吗啡 morphinemorphine p3 收缩输尿管平滑肌，诱发肾绞痛；膀胱平滑肌 收缩，膀胱容积增大，引起尿潴留。（前列腺肥 大禁用） p 4 大剂量收缩支气管平滑肌，诱发和加重哮喘 p 5 降低子宫平滑肌张力、收缩频率和收缩幅度 ，对抗催产素对子宫平滑肌的作用，延长分娩时 程。 （三） 心血管系统 不影响心率及心肌收缩力 扩张血管，引起直立性低血压（释放组胺、激动 孤束核阿片受体） 升高颅内压： 抑制呼吸，使体内CO2蓄积，引起 脑血管扩张和阻力降低，导致脑血流增加和颅 内压增高。 吗啡吗啡 morphinemorphine （四）其它 免疫抑制作用 抑制淋巴细胞增殖，减少细胞因子 分泌，减弱NKC的细胞毒作用，抑制人类免疫缺 陷病毒（HIV）蛋白诱导的免疫反应。 吗啡吗啡 morphinemorphine 四、机制 作用部位及受体： 1962年,中国研究者邹刚、张昌绍首先提出吗啡镇 痛作用部位在第三脑室及导水管周围灰质。 1973年Snyder首先找到了阿片类药物能被特异性 受体识别的证据。-脑内有阿片受体存在 受体的分型及效应 体内主要由、 、 三类阿片受体介导阿片类药 物的药理效应。受体是否存在尚有争论。 阿片受体 Opioid receptors v各亚型间具有 60%的同源性 vG-蛋白偶联受体 阿片受体 Opioid receptors Extracellular Cytoplasmic NH2 HOOC 内源性配体或阿片样物质: 二类 内源性阿片样肽: 脑啡肽（甲硫氨酸脑啡肽、亮氨酸脑啡肽）, 内啡肽, 强啡肽 非肽类阿片样物质:吗啡,哌替啶 内源性阿片样肽和阿片受体共同组成机体的镇痛系 统。 内源性抗痛系统 p痛觉传入神经末梢通过释放谷氨酸、P物质等递质 而将痛觉传向中枢，内源性阿片肽由特定的神经 元释放后可激动感觉神经突触前、后膜上的阿片 受体，通过G-蛋白偶连机制，抑制腺苷酸环化酶 、促进K+外流、减少Ca2+内流，使突触前递质释放 减少、突触后膜超极化，最终减弱或阻滞痛觉信 号的传递，产生镇痛作用。 机制 吗啡特异性与阿片受体结合，模拟内源性阿片 样物质，激活体内的抗痛系统，阻断痛觉冲动 的传导，发挥中枢性镇痛作用。 作用于脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管 周围灰质等部位的受体及受体，对痛觉感觉 纤维末梢形成突触前抑制，使P物质释放减少， 突触后膜超极化，减弱或阻滞痛觉信号的传递 ，产生镇痛作用。 机制 兴奋边缘系统的受体，可以消除因疼痛带来的情 绪变化，提高对疼痛的耐受力。 与蓝斑核中的阿片受体结合，与引起欣快感有关 。 与延脑孤束核的阿片受体相结合，与对咳嗽反射 、胃液分泌及血压的影响有关。 镇痛： 急性锐痛（严重创伤,烧伤,手术）和晚期癌症 内脏绞痛，须与解痉药阿托品合用 血压正常的心梗引起的心绞痛（缓解疼痛，减 轻焦虑，扩血管，减轻心脏负担） 五、临床应用 急性左心功能不全 肺水肿 肺换气功能降低 呼吸急促、表浅 （呼吸中枢） 精神紧张 呼吸困难 CO2潴留 扩血管、降低前后负荷 降低呼吸中枢 对CO2敏感性 吗啡 镇静 心源性哮喘 机制 (1)吗啡扩张外周血管,减低外周阻力，减轻心脏前、后负荷 ，消除肺水肿 (2)降低呼吸中枢对CO2的敏感性，减弱过度的反射性呼吸兴 奋，缓解急促浅表的呼吸 (3)中枢镇静作用利于消除紧张焦虑情绪。（休克、昏迷、 严重肺部疾患、痰液过多者禁用） 3 止泻：急、慢性消耗性腹泻 阿片酊及复方 樟脑酊常用 1 副作用：眩晕，恶心，呕吐，便秘，排尿困难 胆绞痛，呼吸抑制，体位性低血压。 2 耐受和成瘾（依赖性产生与受体直接相关）。 3 急性中毒：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小（ 激动动眼神经缩瞳核）。呼吸麻痹是主要致死原因。 解救：用含吸氧、静脉注射纳络酮、使用中枢兴奋药尼可 刹米等。 六、不良反应 p分娩止痛，哺乳妇女止痛； p新生儿和婴儿； p支气管哮喘和肺心病； p颅内压增高及肝功能严重减退者。 七、禁忌症 可待因(Codeine) 又称甲基吗啡。 作用特点：(1)在体内可以转变为吗啡；(2)镇痛作用 为吗啡的1/12，镇咳作用为1/4，持续时间与吗啡 相似；(3)镇静作用不明显；(4)欣快症及成瘾性也 弱于吗啡；(5)呼吸抑制轻微，无明显便秘、尿潴 留及体位性低血压的副作用；(6) 用于中等程度的 镇痛和严重干咳。 二、人工合成类 哌替啶(pethidine) 又名度冷丁(dolantin)。是临床常用的人工合成镇痛药。 体内过程 吸收：口服易吸收，常注射给药。 代谢：肝脏内代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶，后者 有中枢兴奋作用。 排泄：主经肾脏 血浆蛋白结合率：60% 半衰期：3小时 哌替啶(pethidine) 药理作用 主要激动型阿片受体，药理作用基本与吗啡相同。 1. 中枢神经系统：镇痛效价强度为吗啡的1/71/10，有镇 静作用和欣快感，持续时间短；成瘾性轻，产生也较慢。 大剂量有时产生兴奋，系去甲哌替啶所致。 2.抑制呼吸 3.平滑肌：可提高胃肠平滑肌及括约肌的张力，但作用弱而 短暂，不引起便秘，也无止泻作用。治疗量对支气管平滑 肌无影响；不对抗催产素的作用，不延缓产程。 4. 心血管系统：治疗量可致体位性低血压。由于抑制呼吸 ，可导致颅内压升高。 哌替啶(pethidine) 临床应用 1. 镇痛：各种剧痛。分娩止痛(分娩前2h禁用)。内脏绞痛（ 须配伍解痉药）。镇痛作用弱于吗啡，但成瘾性也比吗啡 轻，产生较慢，是目前最常用的镇痛药。 2. 心源性哮喘：用于代替吗啡。 3. 麻醉前给药：消除患者手术前的紧张、恐惧情绪，减少麻 醉药的用量。缺点为呼吸抑制、低血压。 4. 人工冬眠：常与氯丙嗪、异丙嗪等组成冬眠合剂，用于冬 眠疗法。 哌替啶(pethidine) 不良反应 1. 副反应：眩晕、出汗、口干、恶心、呕吐、心悸及因体位 性低血压而晕厥等，大剂量致呼吸抑制。 2. 耐受性及成瘾性比吗啡轻，久用也可成瘾。 3. 偶致震颤、瞳孔散大、肌肉痉挛、反射亢进、兴奋甚至惊 厥，然后转入抑制。中毒时纳洛酮能解救其呼吸抑制作用 ，但不能对抗其中枢兴奋症状，反可加重。 4. 急性中毒 昏迷、呼吸抑制。 禁忌症同吗啡。 其它人工合成镇痛药 美沙酮：激动受体，镇痛强度与吗啡相当，戒断症状轻，用于 各种剧痛及吗啡、海洛因成瘾的脱毒治疗。 芬太尼及其同系物：镇痛作用强于吗啡，主要用于麻醉辅助用 药和静脉复合麻醉等，也可用于剧痛 二氢埃托啡：激动受体，镇痛效力为吗啡的5001000倍， 用于一般镇痛药无效的慢性顽固性疼痛和晚期癌症疼痛。 曲马朵：激动受体，抑制NE和5-HT再摄取，适用于中度以 上的慢性疼痛，长期用药可成瘾。 布桂嗪：又名强痛定，阿片受体激动剂，镇痛效力为吗啡的 1/3，用于轻、中度疼痛，有成瘾性。 第三节 阿片受体部分激动剂 喷他佐辛(pentazocine) 又名镇痛新。为阿片受体的激动拮抗剂， 又称部分激动剂，可以激动受体，同时有 弱受体拮抗和部分激动作用。 喷他佐辛(pentazocine) 药理作用 与吗啡相似， F镇痛：吗啡的1/3， F呼吸抑制：吗啡的1/2(剂量超过30mg时，呼吸抑制不再加重) 。 F成瘾性小，戒断症状轻。属非麻醉药品的管理范围。 F减弱吗啡的镇痛作用，对吗啡产生耐受性的患者，可促进戒 断症状的产生。对心血管系统不同于吗啡，大剂量可增加心 率，升高血压。 F主要用于慢性疼痛、产科止痛。 F精神症状：剂量过大引起烦躁、幻觉、恶梦等，纳洛酮对抗 第四节 其他镇痛药 镇痛机制与阿片受体无关，镇痛作用较弱，无依赖性，为 非依赖性镇痛药。 延胡索乙素及罗通定 特点： 1.镇痛作用较弱，对慢性钝痛和内脏绞痛效果好，对创伤 、手术后疼痛、晚期癌症的止痛效果差。 2.用于胃肠、肝胆等内科疾病所引起的钝痛，也可用