血友病-酶蛋白病 遗传学.ppt

血友病和酶蛋白病 Date 1*医学遗传学CAI教学 * 学习指导 本章重点： 1、酶蛋白病 2、血友病 3、血红蛋白病 本章难点： 1、各病种的发病机理 2、各病种基因的结构 3、血红蛋白的组成 自学部分： 1、胶原蛋白病； 2、相关资料和背景知识 Date 2*医学遗传学CAI教学 * 蛋白病 地地 中中 海海 贫贫 血血 异常血红蛋白病异常血红蛋白病 抗抗 凝凝 血血 因因 子子 缺缺 乏乏 症症 受体蛋白病受体蛋白病 免疫缺陷病免疫缺陷病 膜膜 蛋蛋 白白 病病 胶原蛋白病胶原蛋白病 酶酶 蛋蛋 白白 病病 血血 友友 病病 血红蛋白病血红蛋白病 HartsHarts水肿胎水肿胎 地贫地贫 地贫地贫 标准型标准型 地贫地贫 H b H H b H 病病 静止型静止型 地贫地贫 镰形细胞贫血症镰形细胞贫血症 不稳血红蛋白病不稳血红蛋白病 血血 红红 蛋蛋 白白 M M 病病 氧亲和力改变氧亲和力改变 的血红蛋白病的血红蛋白病 重型重型 地贫地贫 轻型轻型 地贫地贫 中间型中间型 地贫地贫 HbFHbF持续增多症持续增多症 血管性假血友病血管性假血友病 丙型血友病丙型血友病 乙型血友病乙型血友病 甲甲 型型 血血 友友 病病 嘌呤和嘧啶 氨 基 酸 脂类代谢异常 糖代谢 异 常 造 血 组 织 卟啉代谢异常 金属代谢异常 溶 酶 体 酶 结缔组织等 其 它 类 型 （如：GSD等 ） （如：MPS等 ） （如：LNS等 ） （如：PKU等 ） （如：高雪病 ） ， ， ， ， ， 蛋白病的分类蛋白病的分类 其它蛋白病其它蛋白病 Date 3*医学遗传学CAI教学 * 第二部分 血友病 （hemophilia） Date 4*医学遗传学CAI教学 * 引 言: 王室病的由来 导航上页结束返回 Date 5*医学遗传学CAI教学 * 发展史发展史： 早在二世纪犹太教男孩割礼时就发现致死性早在二世纪犹太教男孩割礼时就发现致死性 出血性疾病。出血性疾病。17931793年首次描述本病。年首次描述本病。18031803年正年正 式确定其遗传方式。式确定其遗传方式。 导航上页结束返回 Date 6*医学遗传学CAI教学 * Date 7*医学遗传学CAI教学 * 血友病的种类 1、甲型血友病：凝血因子即抗血友病球蛋白（ antihemophilic globulin,AHG）缺乏，为XR； 2、乙型血友病：凝血因子即血浆凝血活酶成分 （plasma thromboplastic component,PTC）缺 乏，为XR； 3、丙型血友病：凝血因子缺乏，为AR； 4、血管性假血友病：vWF因子缺乏，为AD或AR。 导航上页结束返回 Date 8*医学遗传学CAI教学 * 一、甲型血友病 1.症状：反复自发性或在轻微损伤后出血不止 。体表、体内任何部位均可出血，可以涉及皮 肤、粘膜、肌肉内或器官内，如关节腔出血可 致关节积血。实验室检查可见凝血时间显著延 长，血浆抗血友病球蛋白减少或缺如。在男性 中发病率约为1/5000。 2.因子组成：F:C(AHG)，由X染色体基因 控制；FR:Ag(因子相关抗原)；vWF因 子。后两者由常染色体基因控制。 导航上页结束返回 Date 9*医学遗传学CAI教学 * 3、基因结构： Xq28，186kb，26exons(9kb)， 25 introns(177kb),2351AA,其中N端19AA为引 导肽。XR。 4、突变类型：缺失、插入、错义、无义及移码 突变。80多种点突变，6种插入，7种小缺失及 60种大缺失。突变与表型的关系见表9-4。 导航上页结束返回 Date 10*医学遗传学CAI教学 * 表9-4 因子 主 要突 变类 型与 甲型 血友 病临 床表 现 P47 Date 11*医学遗传学CAI教学 * 二、乙型血友病 1、症状：与甲型血友病类似，出血部位为肌肉 、关节和深部组织。 2、基因结构：Xq27，34kb，8个exons，7个 introns, 461AA, 其中N端的46AA为信号肽及 前导肽。成熟的凝血因子由415个氨基酸残 基组成。 3、突变类型：已发现574种基因突变，其中点突 变524种，缺失38种，插入9种，缺失伴插入3 种。突变与表型的关系见表9-5。 导航上页结束返回 Date 12*医学遗传学CAI教学 * 表9-5 FIX 基因 突变 类型 与乙 型血 友病 临床 表现 Date 13*医学遗传学CAI教学 * 【治 疗】 家庭应急处理 (1)尽量避免手术或外伤。 (2)局部压迫或冷敷止血，也可贴敷新鲜血浆浸 膏。 (3)云南白药、三七粉局部使用可达局部止血作 用。 Date 14*医学遗传学CAI教学 * (4)有新鲜血肿或关节积血时，应卧床休息，减少 活动。 (5)急性期可口服强的松每日4060mg，分三次服 用；口服避孕药能缓解女性患者月经多。 (6)出血严重或持续不止时，应送往医院输新鲜全 血或血浆及其它制品。 导航上页结束返回 Date 15*医学遗传学CAI教学 * 内 服 药 1.血友六灵散纯中草药制剂： 2.友泰胶囊纯中草药制剂： 外 用 药 关节灵纯中草药制剂：用于治疗血友病关节出血疼痛， 活动障碍。对各种关节炎症治疗亦有很好疗效。 导航上页结束返回 Date 16*医学遗传学CAI教学 * 自我保健 血友病患者的自我保健，非常重要。在出血止 住后，经过一段时间的卧床休息，可以适当做一 些轻微的自我保健按摩。这将有益于疾病的健康 和残障肢体功能的恢复。现介绍一些患者的实践 经验:(主要是膝、踝、肘部关节) 原则: 1:只能在出血停止后方可进行。B:不能 使劲推、揉、搓、拍打。3:不能强行伸、屈。4: 必须经常、长期地进行。 导航上页结束返回 Date 17*医学遗传学CAI教学 * 心理、情绪: 血友病患者的心理、情绪好坏也能直接影响 疾病的发生。 导航上页结束返回 Date 18*医学遗传学CAI教学 * 饮 食 原则: A: 尽量避免或少吃有损于凝血机制的食物 和有刺激性的食物。 B: 多吃一些有益于养脾，益肝，护肾，补 血的食物。 导航上页结束返回 Date 19*医学遗传学CAI教学 * 一、预防出血： 二、局部止血： 三、替代疗法: 本疗法的目的是将患者所缺乏的 因子提高到止血水平，以治疗或预 防出血。 、输新鲜全血 采血后6小时内输给患者，剂量 为1 mlkg，可提高患者血中因子10%。 导航上页结束返回 Date 20*医学遗传学CAI教学 * 、输血浆 血友病甲患者宜输新鲜血浆，按1ml kg输注可提高因子水平2，血友病乙患 者可输储存5天以内的血浆，一次输入量不宜 过多，以10mlkg为宜。 、冷沉淀物: 系从冰冻新鲜血浆中分出，含浓 缩的因子和纤维蛋白原，通常以400ml血中 冷沉淀物含因子100单位（U）计算，输入 1Ukg可提高血中因子浓度2。 Date 21*医学遗传学CAI教学 * 、因子、浓缩剂 为干冻制品。按每1U kg输入因子，可提高血浆内因子活性约1 ，但输同样剂量的因子仅可提高其活性0.5 1。输入这两种因子的任何一种需每隔 12小时1次，以维持血浆中有效浓度，控制出 血。 Date 22*医学遗传学CAI教学 * 四、基因治疗: 上海复旦大学遗传所薛京伦等1991年进行了世 界首次血友病B基因治疗的临床I期试验（该研究 以皮肤成纤维细胞为主要靶细胞，采用反转录病 毒基因转移方法），先后有4 名乙型血友病患者 接受基因治疗，经治疗后出血症状减轻，取得了 安全有效的结果，获得基因治疗领域里第一个国 家卫生部颁发的临床试验许可证。 Date 23*医学遗传学CAI教学 * 顺 口 溜 甲型血友病缺，丙缺乙缺。甲型、乙型 XR，丙型AR、假AD/R。 甲型Xq28，乙型Xq27，丙型定位15q。 Date 24*医学遗传学CAI教学 * 第三部分、酶蛋白病 Date 25*医学遗传学CAI教学 * 概 述 酶蛋白病，又称遗传性酶病( hereditary enzymopathy)、先天性代谢缺陷(inborn error of metabolism )或遗传性代谢病( inherited metabolic disease)。先天性代谢缺陷概念是 英国学者Garrod在研究尿黑酸尿症、白化病等 病后最先提出的。它是指由于基因突变导致酶 的质或量的改变，通过所催化的酶促反应的变 化所引起的一类疾病。 导航上页结束返回 Date 26*医学遗传学CAI教学 * 基因突变的效应：可表现为酶活性降低、酶 活性正常及酶活性增高。遗传方式以AR多见， AD和XR者少见。 根据受累的代谢系统不同，可将遗传性代谢 病分为：氨基酸代谢异常（如苯酮尿症、白化 病等）、糖代谢异常（如半乳糖血症、糖原贮 积症等）、脂类代谢异常（如神经鞘脂贮积症 Date 27*医学遗传学CAI教学 * 等）、嘌呤和嘧啶代谢异常（如痛风、自毁容 貌综合症等）、金属代谢异常（如肝豆状核变 性等）、卟啉代谢异常（如急性间隙性卟啉病 等）、血液和造血组织代谢异常（如非球形细 胞溶血性贫血等）、溶酶体酶异常（如粘多糖 病等）、结缔组织、肌肉、骨骼有关酶异常（ 如抗胰蛋白酶缺乏症等）以及其它类型的遗 传性代谢病。 Date 28*医学遗传学CAI教学 * 发病机理： 酶 EAB EBC ECD 生化反应 A B CD EEF E F 中间产物堆积：如半乳糖血症； 底物堆积：糖原贮积症（GSD） 终产物缺乏：白化病(Albinism) 旁路产物增多：苯丙酮尿症(PKU) 反馈抑制减弱：自毁容貌综合征（LNS） 与维生素辅酶作用受损：胱氨酸尿症 多种酶缺陷：先天性蔗糖不耐受症、枫糖尿症 。 Date 29*医学遗传学CAI教学 * 1、遗传性酶病、分子病及其两者的区别: (1)遗传性酶病(hereditary enzymopathy):是指 由于基因突变导致酶蛋白异常,这种异常通过 酶的催化活性的改变间接引起代谢失调而产生 的疾病。 (2)分子病(molecular disease):是指由于基因 突变导致蛋白质的质和量的异常,这种异常直 接引起机体功能障碍的一类疾病。 Date 30*医学遗传学CAI教学 * (3)两者的区别:前者是基因作用于酶,引起的效 应是间接的,而后者是基因作用于蛋白质,引起 的效应是直接的。 2、基因的剂量效应(gene dosage effect):杂合 基因所产生的酶量往往等于正常基因纯合子和 突变基因纯合子所含酶量的一半,这种现象即 称之。 3、生产过剩病(over-production disease):酶 活性过高导致产物过多引起的一类疾病,称之 。 Date 31*医学遗传学CAI教学 * 突变类型：多为单碱基置换，少为缺失等突变 。 突变结果： 结构基因突变酶结构异常酶活性降低 调控基因突变酶合成减少或无遗传性酶 缺乏 少数突变使酶活性升高。 酶活性降低的原因：酶动力学特性改变，酶 的稳定性降低；酶合成速率减慢；翻译后 的修饰和加工受阻。 Date 32*医学遗传学CAI教学 * 酶蛋白病主要类别 一、氨基酸代谢病（ ） 二、糖代谢病（ ） 三、溶酶体贮积症（ ） 四、嘌呤代谢病（ ） 导航上页结束返回 Date 33*医学遗传学CAI教学 * 一、氨基酸代谢病 苯丙酮尿症（phenylketouria,PKU） 1、症状：出生时外貌正常,至3-4月时,出现智低 、步伐小,肌张力高,易激动甚至惊厥,毛发发 黄,肤白,虹膜呈黄色。尿和汗有特殊腐臭。我 国发病率为1/16500。患儿出生后及早采用低低 苯丙氨酸苯丙氨酸饮食饮食治疗，能有效控制临床表现(P61) 。 2、代谢途径(P63)： P59上页结束返回 Date 34*医学遗传学CAI教学 * Date 35*医学遗传学CAI教学 * 图9-13 苯丙氨酸及酪氨酸代谢图解 Date 36*医学遗传学CAI教学 * 图9-14 苯丙氨酸羟化系统 Date 37*医学遗传学CAI教学 * Date 38*医学遗传学CAI教学 * 3、分子遗传学：PAH基因定位于 12q24,90kb,13exons, 12introns, mRNA仅 2.4kb, 200多种错义突变（见表9-8）。 4、遗传方式：AR。 白化病 1、症状（见图及系谱）： 2、代谢过程：见P71 3、分子遗传学：酪氨酸酶基因OCA1基因定位于 11q14-q21（AR）， OCA2基因定位于15q11.2- q12（AR）， OA1基因定位于Xq26.3-q27（XR ）。具有较强的遗传异质性。(P72) Date 39*医学遗传学CAI教学 * 表 9-8 P A H 基 因 变 异 类 型 导航P67结束返回 Date 40*医学遗传学CAI教学 * 一个白化病系谱 特征：(1)隔代遗传说明是隐性遗传；(2)男女患者比例=11， 说明是常染色体遗传. 结论：AR。 Date 41*医学遗传学CAI教学 * 白化病及苯酮尿症的发病机理 苯丙氨酸羟化酶 酪氨酸酶 苯丙氨酸 酪氨酸 多巴 PKU Alb 邻酪氨酸 尿黑酸 苯丙酮酸 黑色素 苯乳 苯 乙 尿黑酸尿症 尿黑酸氧化酶 酸 酸 延胡索酸 + 乙酰乙酸 Date 42*医学遗传学CAI教学 * 二、糖代谢病 半乳糖血症（galactosemia） 1.症状： 半乳糖血症I 型（经典型）：患儿对乳糖不耐受 ，婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝 硬化、智力低下等。发病率约发病率约1/50,0001/50,000。 半乳糖血症型：常仅白内障，且出现较晚。 2、代谢途径： Date 43*医学遗传学CAI教学 * Date 44*医学遗传学CAI教学 * 半乳糖- 2磷酸尿 2-磷酸尿 葡萄糖- 半乳糖 1 -磷酸 + 苷葡萄糖 苷半乳糖 + 1-磷酸 ATP ADP (有毒性） 半乳糖醇 三磷酸 焦磷酸 （在中枢神 葡萄糖-6- （有毒性） (肝硬化 尿苷 经系统形 磷酸 （白内障) 及智低） 成脑苷脂） 1-磷酸己糖 糖原酵解 半乳糖代谢途径 Date 45*医学遗传学CAI教学 * 3、分子遗传学：半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶 基因定位于9q13。该基因的错义突变（如谷氨酸该基因的错义突变（如谷氨酸 188188精氨酸）是造成酶活性下降的主要原因。精氨酸）是造成酶活性下降的主要原因。 半乳糖激酶基因定位半乳糖激酶基因定位17q21-q2217q21-q22。 4、遗传方式：AR。 5、发病机理：经典型：半乳糖1磷酸尿 苷转移酶遗传性缺乏。半乳糖血症型：半乳 糖激酶。 Date 46*医学遗传学CAI教学 * 糖原贮积症(glycogen storage disease,GSD） 糖原累积症分为13型。每种酶影响不同的组织 。 多数为AR遗传。GSD最常见 ，表现为：肝肿大, 易发生低血糖,可出现酮血症和酸中毒,患者发育 不良,消瘦,身材矮小,常有出血倾向。 1、分型（见下图）： 2、代谢途径： 3、遗传方式：、三型为XR，余为AR。 Date 47*医学遗传学CAI教学 * Date 48*医学遗传学CAI教学 * P75 Date 49*医学遗传学CAI教学 * 适用于酶疗法的遗传病 病 名酶来源注入途 径 糖原贮积症II型酸性-糖苷 酶A 胎盘静脉 神经节苷脂病 GM2II型 -氨基己糖 酶A 尿静脉 Fabry病-半乳糖苷 酶A 胎盘静脉 Gaucher病-糖苷酶胎盘静脉 神经节苷脂病 GM2 I型 -氨基己糖 酶A 胎盘静脉、 羊 水 导航上页p59返回 Date 50*医学遗传学CAI教学 * 三、溶酶体贮积症(lysosomal storage disease) ） 包括:GSD型（Pompe）、粘多糖贮症等。 溶酶体结构： 粘多糖贮积症（MPS） 1.症状： 2.分型： P59上页结束返回 Date 51*医学遗传学CAI教学 * 导航上页P81返回 Date 52*医学遗传学CAI教学 * 溶酶体溶酶体 电镜下肝细胞超微结构电镜下肝细胞超微结构 Date 53*医学遗传学CAI教学 * 粘多糖病实例介绍 Date 54*医学遗传学CAI教学 * 患女，9岁，因骨骼异常，关节僵硬6年,于 1999年月前来就诊。 该患女于6年前即3岁时出现双手不能屈曲，并 呈进行性加重，渐至双下肢不能弯曲，生长缓慢 ，身高和体重均较同龄人落后，智力尚可。为第 1胎，足月顺产，1岁多即会讲话及走路。 其弟6岁4月，亦于3岁起以同样方式发病，并 逐渐出现关节变形。体重18 Kg ，体高103 cm， 肝大于右肋下4 cm ,脾侧位，可触及。 姐弟同患粘多糖病姐弟同患粘多糖病 导航上页结束返回 Date 55*医学遗传学CAI教学 * Hurler综合征X光片特征 头颅正侧位；头颅正侧位； 双腕正侧位；双腕正侧位； 骨盆正位；骨盆正位； 胸腰椎正侧位。胸腰椎正侧位。 Date 56*医学遗传学CAI教学 * 硫酸皮肤素(dermatin sulfate,DS) 硫酸类肝素(heparan sulfate,HS) 硫酸角质素(keratan sulfate,KS) 妹妹：尿凝胶电泳DS带 父亲：尿凝胶电泳正常 母亲：尿凝胶电泳正常 尿凝胶电泳结果尿凝胶电泳结果： 基因突变筛查和测序分析： Date 57*医学遗传学CAI教学 * 鉴别诊断 甲低；骨、软骨发育不良；粘脂病；佝 偻病 实验室检查 尿液粘多糖检测 酶学分析和基因突变检测 治疗和预防 产前诊断： BMT或酶替代疗法： Date 58*医学遗传学CAI教学 * 粘多糖贮积症的类型与表型的关系 类型尿中 GAG 智能骨骼其它 体征 MPS HS/DS MPS HS/DS MPS HS MPS KS0 MPS DS0 MPS HS/DS MPSI X HA 导航上页结束返回 Date 59*医学遗传学CAI教学 * 3、代谢途径： 4、突变类型：既有缺失突变、插入突变和拼接位 点突变，也有移码突变、错义突变和无义突变 ；突变既可发生在外显子上，也可发生在内含 子上； 5、遗传方式：除MPSII型为XR外，余为AR。 导航上页结束返回 Date 60*医学遗传学CAI教学 * 导航P90结束返回 Date 61*医学遗传学CAI教学 * Date 62*医学遗传学CAI教学 * Date 63*医学遗传学CAI教学 * Date 64*医学遗传学CAI教学 * P90 Date 65*医学遗传学CAI教学 * 四、嘌呤代谢病 自毁容貌综合征（LNS） 1、症状：智低,舞蹈样动作和强迫性自残行为, 并伴有高尿酸血症、血尿,尿道结石和痛风。 患者可活至20多岁,多死于感染和肾功能衰竭 。发病率为1/38000，多为男性。 2、代谢途径： 3、遗传方式：XR。 4、分子基础：HGPRT基因定位于Xq26-q27，已发 现20多种突变。 P59上页结束返回 Date 66*医学遗传学CAI教学 * 附 图 嘌 呤 核 苷 酸 合 成 的 反 馈 调 节 The end Date 67*医学遗传学CAI教学 * 思 考 题 1、从分子遗传学角度说明异常血红蛋白病及地 贫、地贫发生的机理及特点。 2、以苯丙酮尿症、半乳糖血症、LNS、MPS为例， 说明遗传性代谢病发病的机理。 3、人类正常珠蛋白链由146个氨基酸残基组成 ，其外显子3的3端及其3端非编码区的mRNA 密码子在HbA、Hb McKees-Rock、Hb Tak的链 氨基酸排列如下： 导航上页结束返回 Date 68*医学遗传学CAI教学 * mRNA密码序号： 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 HbA正常密码子：AAG UAU CAC UAA GCU UGC UUU CUU GCU GUC C 正常氨基酸序列： 赖 酪 组 终止 丙 半 苯 亮 丙 缬 HbMckees-Rock ： 赖 UAA (在