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药物分析重点整理绪论1、 药物分析：利用分析测定手段，发展药物的分析方法，研究药物的质量规律，对药物进行全面检验与控制的科学。2、 药物分析任务：对药物进行全面的分析研究，确立药物的质量规律，建立合理有效的药物质量控制方法和标准，保证药品的质量稳定与可控，使用安全和有效。3、 药品四大管理规范：GLP：药物非临床研究质量管理规范 GCP：药品临床试验质量管理规范 GMP：药品生产质量管理规范 GSP：药品经营质量管理规范第1章 药品质量研究的内容与药典概况1、 药品制定的标准基础：对药物的研制、开发、生产的全面分析研究的结果2、 国家药品标准构成：凡例：共性问题的统一规定（称为药品标准术语） 正文 通则：制剂通则、通用检测方法、指导原则3、 溶解度：P14（易溶：1-不到10ml，微溶：100-不到1000ml，不溶：10000ml）4、 药品检查项目：安全性、有效性、均一性、纯度5、 标示量：每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量或含量或装量6、 称重与量取：精密称定：千分之一；称定：百分之一；精密量取：对该体积移液管的精度的要求7、 恒重：指供试品连续2次干燥后称重的差异在0.3mg以内的重量8、 药品的原则：科学性、先进性、规范性、权威性9、 中药材名称：中文名称+拉丁名称10、 熔点：初熔：供试品在毛细管内开始局部液化出现明显液滴的温度 全熔：供试品全部液化时的温度 药物含有杂质时，熔点低于纯品，熔程增大11、 比旋度：在一定波长与温度下，偏振光透过每1ml中含有1g旋光性物质的溶液且光路长为1dm时，测得的旋光度12、 百分吸收系数：当溶液浓度c为1%（g/ml）、液层厚度l为1cm时的吸光度A（A=Ecl）13、 药物含量测定方法选择标准：化学原料药：容量分析法 药物制剂：色谱法14、 稳定性实验：影响因素试验、加速试验、长期试验15、 中国药典的内容：一部中药、二部化学药品、三部生物制品、四部通则和药用辅料16、 假药、劣药：P66第2章 药物的鉴别试验（鉴别真伪）1、 有机氟化物鉴别原理：经氧瓶燃烧法破坏，被碱性溶液吸收成为无机氟化物，与茜素氟蓝、硝酸亚铈在pH4.3溶液中形成蓝紫色络合物2、 无机酸根：P753、 专属性鉴别试验：是证实某一种药物的依据，根据每一种药物化学结构的差异及其所引起的物理化学特性不同，选用某些特有的灵敏的定性反应来鉴别药物的真伪4、 影响鉴别试验的条件：溶液浓度、溶液温度、溶液pH、试验时间、试剂用量、干扰物质5、 对照试验：为了阐明某种因素的影响、效应或意义时，常改变此因素而保持其它因素不变进行试验，并把试验结果进行比较，这种试验叫对照试验第三章 药物的杂志检查1、 杂质来源：生产过程中引入的杂质；贮藏过程中引入的杂质2、 杂质分类：来源：一般杂质（信号杂质）、特殊杂质（有关物质） 毒性：毒性杂质、信号杂质（一般无毒） 性质：无机杂质、有机杂质（特定杂质、非特定杂质）3、 杂质限量：定义：药物中所含杂质的最大允许量 杂质限量= 限量检查法：A、对照法：需要供试品 B、灵敏法：不需要对照品C、比较法：需要待测杂质的参数4、 检查方法：化学方法：显色反应法、沉淀反应法、生成气体法、滴定法 色谱法：A、薄层色谱法 B、HPLC：（1）外标法： （2）加校正因子法 C、GC 光谱法：紫外-可见光光度法、红外分光光度法、原子吸收分光光度法 热分析法：（1）热重分析法TG：利用热天平在程序控制温度的条件下，测量物质的重量随温度变化的曲线 （2）差热分析法DTA：测试品与参比物之间温度差与温度（或时间）关系的技术 （3）差示扫描量热分析DSC：测量传送给供试品与参比物的热量差与温度（或时间）关系的技术 （4）TG、DTA（纵坐标T）、DSC（纵坐标dQ/dT）曲线图P1125、 氯化物检查法： 原理： 注意事项：（1）纳氏比色管刻度线高度差不超过2mm （2）放置在黑色背景上，从上向下观察 （3）标准氯化物的浓度以50ml中含50-80ug的CI （4）加硝酸的目的：加速氯化银沉淀、产生较好浑浊、避免弱酸银盐形成 （5）滤纸可预先用硝酸的水洗净后使用 （6）暗处放置是为了避免Ag单质析出6、 硫酸盐检查法：原理： 注意事项：（1）标准K2SO4溶液0.1mg/ml，50ml溶液中含2ml盐酸为好 （2） 盐酸酸性条件下进行，防止碳酸钡等弱酸形成钡盐沉淀对比浑浊的影响7、 铁盐检查法：原理： 注意事项：（1）显色剂：硫氰酸铵溶液 （2）氧化剂：过硫酸铵：二价铁氧化为三价铁；防止硫氰酸铁还原褪色 （3）加巯基醋酸前，加20%枸橼酸溶液2ml，使与铁生成络离子，以免在氨碱性溶液中产生氢氧化铁沉淀8、 重金属检查法：重金属：在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属 硫代乙酰胺法：（1）原理：硫代乙酰胺在弱酸性pH3.5条件下水解，产生硫化氢，与重金属粒子生成黄色到棕黑色硫化物混悬液，与一定量标准铅溶液经同法处理后颜色比较 （2）适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物 （3）注意事项：置于白纸，自上而下观察；标准铅浓度为10ug/ml；标准铅溶液1-2ml；硫代乙酰胺为显色剂；酸为醋酸铅缓冲液 炽灼后的硫代乙酰胺法 硫化钠法：（1）原理：在碱性介质中，以硫化钠为沉淀剂，使Pb2+生成PbS微粒的混悬液，与一定量标准铅溶液同法处理后颜色比较 （2）适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物。如磺胺类、巴比妥类9、 古蔡氏法：原理：金属锌与酸作用产生新生态氢，与药物中微量砷盐反应生成具有挥发性的砷化氢，遇溴化汞试纸产生黄色至棕色砷斑 KI与SnCI2的作用：将五价砷还原为三价砷，加快反应速度，促进AsH3的生成；抑制锑化氢（锑斑）的生成；形成Zn-Sn齐，去极化，使氢气均匀连续发生 醋酸铅棉花的作用：消除锌粒和供试品中可能含有的少量的硫化物的影响 供试品处理：（1）含供试品含S2-,SO32-, S2O32-：硝酸湿法消化处理 （2）环状结构有机药物，砷可能以共价键结合，先有机破坏（碱破坏、酸破坏） （3）含锑药物，改用白田道夫（Betterdorff ）法10、 二乙基二硫代氨基甲酸银法DDC-Ag：原理：金属锌与酸作用产生新生态氢，与药物中微量砷盐反应生成具有挥发性的砷化氢，还原DDC-Ag，产生红色胶态银11、 干燥剂干燥法：试验用硅胶为变色硅胶，其中加有氯化钴第4章 药物的含量测定与分析方法的验证（本章主要以计算题，参考PPT）1、 滴定度：定义：每1m规定浓度的滴定液所相当的被测药物的质量，mg表示 计算：2、 含量的计算：直接法： 空白剩余量滴定法： 标示量%=3、 分析方法验证内容：精确度：指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度 精密度：在规定的条件下，同一份均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度（验证内容：重复性、中间精密度、重现性）（含量测定、杂质的定量测定） 专属性：在其他成分存在下，采用的分析方法能正确测定北侧吾之的能力（鉴别试验、杂志检查、含量测定均考察专属性） 检测限LOD：指试样中被测物质能被检测出的最低量 定量限LOQ：指试样中被测物质能被定量测定的最低量 耐用性：指测定条件有较小的变动时，测定结果不受影响的程度4、有机破坏法：碱破坏法、酸破坏法（凯氏固氮法）、氧瓶燃烧法5、凯氏固氮法：将含氮有机物与硫酸共热，药物分子中有机结构被氧化分解成为二氧化碳和水，有机结合的氮则转变为无机氨，并与过量的硫酸结合为硫酸氢铵，经氢氧化钠分解放出氨，后者借水蒸气被蒸馏出，用硼酸溶液或定量的酸滴定液吸收后，再用酸或碱滴定液滴定6、溴滴定液的组成：KBrO3与KBr重量比为1：5配制的水溶液7、紫外分光光度法用于药物的含量测定方法：对照品比较法、吸收系数法、计算分光光度法、比色法8、内标法特点：需要加入标准物质作为内标物；可以抵消仪器稳定性差和进样不准带来的误差；插入内标物相对麻烦8、外标法特点：简便，不需要校正因子；但要求进样量准确、操作条件稳定第6章 芳酸类非甾体抗炎药物的分析1、 基本结构：邻羟基苯甲酸类2、 酸性：吸电子取代基，酸性增强 斥电子取代基，酸性减弱 水杨酸阿司匹林苯甲酸3、 鉴别方法：与FeCI3反应（中性或弱酸），紫堇色 酚羟基反应，三氯化铁，蓝紫色 缩合反应，二硝基苯肼，橙色沉淀 重氮化偶合反应，碱性-萘酚，红色偶氮化合物 水解反应，碳酸钠+过量稀硫酸，白色沉淀和醋酸臭气（阿司匹林） 元素反应4、 含量测定：直接滴定法，溶于乙醇（防止酯键水解），酚酞为指示剂，氢氧化钠滴定 水解后剩余滴定法（两步法，因为片剂中含有少量枸橼酸或酒石酸稳定剂，制作工艺过程中又可能产生水解产物，先中和和水解，再滴定） 返滴定法（空白试验：扣除溶剂的影响）【例题】取标示量为0.3g/片的阿司匹林片10片，质量为3.5469g，研细，精密称取其片粉0.3592g，用20ml中性乙醇溶解，加酚酞指示液3滴，滴加氢氧化钠液至使溶液显粉红色，再精密加氢氧化钠溶液（0.1mol/L）40ml，至水浴上加热15min，迅速冷至室温，用硫酸液（0.0539mol/L）滴定至终点，消耗19.02ml，空白消耗该溶液34.87ml （1）计算滴定度。(M阿司匹林180.16g/mol) （2）求阿司匹林片的含量。 解：（2） （1）T=0.1*1/1*180.16=18.02mg/ml第7章 苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析1、基本结构：2、 盐酸麻黄碱构型S，盐酸伪麻黄碱构型R3、 鉴别试验：与铁盐反应：大多为绿色，加入碱溶液后大多数显紫色，随即氧化成紫红色 与甲醛-硫酸反应 还原性反应 氨基醇的双缩脲反应：是鉴别芳环氨基醇的特殊反应，可用于盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱鉴别： 药物+CuSO4 + NaOH显紫蓝色 +乙醚，醚层（紫红色），水层（蓝色） Rimini反应：脂肪族伯胺的专属反应，+亚硝基铁氰化钠、丙酮（不含甲醛）、碳酸氢钠红紫色4、 杂质检查：酮体5、 含量测定：非水溶液滴定法：一般采用高氯酸 溴量法：重酒石酸间羟胺、盐酸去氧肾上腺素原料药第8章 对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析1、 基本结构：2、 鉴别反应：重氮化偶合反应：芳伯氨基特性（盐酸丁卡因外） 与金属离子反应：（1）利多卡因：+碳酸钠、硫酸铜蓝紫色，+三氯甲烷，三氯甲烷层（黄色） （2）普鲁卡因：浓过氧化氢、三氯化铁紫红色，随即暗棕色到棕黑色3、 含量测定：亚硝酸钠滴定法：（1）原理：芳伯氨基药物在酸性溶液中与亚硝酸钠定量 指示 （2）条件：加入适量溴化钾（加快反应速度）、加过量盐酸（加快反应速度、亚硝酸在酸中稳定、防止生成偶氮氨基化合物）、反应温度、滴定速度不宜过快【例题】精密称取对乙酰氨基酚42mg，置250ml量瓶中，加0.4氢氧化钠溶液50ml溶解后，加水至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加0.4氢氧化钠溶液10ml，加水至刻度，摇匀，在257nm的波长处测定吸光度为0.594，按C8H9NO2的吸收系数 为715 计算百分含量。 解： 4、用化学方法区别盐酸普鲁卡因，盐酸丁卡因，对乙酰氨基酚 ，肾上腺素 答：第9章 二氢吡啶类钙通道阻滞剂药物的分析1、 鉴别试验：（化学鉴别） （1）与亚铁盐反应，将二价铁氧化成红棕色氧化铁沉淀 （2）与氢氧化钠反应：+丙酮、氢氧化钠橙红色 （3）沉淀反应：重金属盐产生沉淀 （4）重氮化偶合反应：+酸、锌粉芳伯氨基2、 含量测定：铈量法：强酸条件下、指示剂为邻氮二菲第10章 巴比妥及苯二氮卓类镇静催眠药物的分析1、 基本结构：2、 理化性质：弱酸性：分子结构中都有1,3-二酰亚胺基团，能发生酮式和烯醇式的互变异构 水解性反应：与碱液，放出氨气，红色石蕊变蓝（巴比妥可变蓝，异戊巴比妥无变化） 与金属离子反应：（1）Ag：+碳酸钠、硝酸银（过量）二银盐白色沉淀 （2）Cu：+硫酸铜、吡啶紫堇色（巴比妥）、绿色（含S巴比妥） （3）Co：碱性紫堇色配合物 （4）Hg：+硝酸汞、氯化汞白色沉淀+氨沉淀溶解 与香草醛反应：+香草醛、浓硫酸棕红色3、 鉴别试验：丙二酰脲反应是巴比妥类共有的反应4、 UV：巴比妥类药物的紫外吸收光谱特征和其电离的程度有关5、 含量测定：银量法：采用银-玻璃电极系统电位法指示剂 非溶液滴定法：（1）常用溶剂：甲醇、丙酮、三氯甲烷、苯、吡啶 （2）常用滴定液：甲醇钾的甲醇或乙醇、氢氧化四丁基铵的氯苯溶液 （3）常用指示剂：麝香草酚蓝6、 如何鉴别苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥和硫喷妥钠 答：苯巴比妥：+硫酸、亚硝酸钠橙黄色沉淀，随即变为橙红色沉淀 司可巴比妥：+溴使其褪色 硫喷妥钠：+氢氧化钠、醋酸铅白色沉淀，加热后变为黑色沉淀 异戊巴比妥：紫外分光光度法，pH9.4硼酸缓冲液，238nm处百分吸收系数为440第11章 吩噻嗪类抗精神病药物的分析1、 钯离比色法：吩噻嗪类药物分子结构中的二价硫可与金属钯离子形成红色配合物。而其氧化产物砜和亚砜则无此反应，专属性强第12章 喹啉和青蒿素类抗疟药物的分析1、 硫酸奎宁的含量测定摩尔比判断：P318 例题12-8第13章 莨菪烷类抗胆碱药物的分析1、 酸性染料比色法：（1）原理：在适当的pH的水溶液中，碱性药物（B）可以与氢离子结合成阳离子（BH+），而一些酸性染料如溴甲酚绿等可解离成阴离子（In-）；两种离子定量地结合，生成具有吸收光谱明显红移的有色离子对，该离子可以定量地被有机溶剂萃取，测定有机相中有色离子对特征波长处的吸光度，则可以进行含量测定 （2）注意事项/影响因素：水相最佳pH选择；酸性染料及其浓度；有机溶剂的选择；水分的影响；酸性染料中的有色杂质第十四章 维生素类药物的分析1、 脂溶性维生素：A、D、E、K 水溶性维生素：B1、B2、C、烟酸、泛酸、叶酸2、 三氯化锑反应： （1）维生素A：原理：在饱和无水三氯化锑的无醇三氯甲烷溶液中显示蓝色，渐变为紫红色 注意事项：反应在无水、无醇进行 （2）维生素D：原理：在二氯甲烷中溶解，在三氯化锑试液中溶液显示橙红色，渐变为粉红色3、 三点法校正测量维生素A：原理：（1）杂质的无关吸收在310-340nm波长范围几乎呈直线，且随波长的增大吸光度下降 （2）物质对光的吸收呈加和性的原理 计算：【例题】P343示例14-14、 维生素B1的硫色素荧光反应：在碱性溶液中可被铁氰化钾氧化成硫色素，溶于正丁醇显示蓝色荧光（专属鉴别试验）5、 维生素C的还原性：烯二醇具有还原性，被氧化成二酮基而生成去氢维生素C，加H又可还原为维生素C第15章 甾体激素类药物的分析1、 四氮唑比色法：原理（484nm）：2、 异烟肼比色法：原理(420nm)：3、 柯柏反应比色法：原理（520nm）：第16章 抗生素类药物的分析1、 氧肟酸铁反应：青霉素及头孢菌素在碱性中与羟胺作用，-内酰胺环破裂生成异羟肟酸；在稀酸中与高铁离子呈色2、 坂口反应：链霉素在氢氧化钠中水解生成链霉胍，它和8-羟基喹啉分别同次溴酸钠反应，其各自产物再相互作用生成橙红色化合物第17章 药物制剂分析概论1、 重量差异：指按照规定的称量方法称量片剂时，片重与平均片重之间的差异2、 含量均匀度：指单剂量的固体、半固体和非均相液体制剂，其含量符合标示量的程度3、 崩解时限：指口服固体制剂在规定时间内，于规定条件下全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料外，全部通过筛网4、 溶出度：指活性药物成分从片剂中在规定条件下溶出的速率和程度5、 检查片剂崩解时，除另有规定处，取药片的数量是6片6、 注射剂中抗氧剂对含量测定产生的干扰及排除： 干扰：使测