RCT和观察性研究的报告规范-2011博士.ppt

RCT和观察性研究 的报告规范 Nature Medicine 的社论论 去年Nature和Nature Medicine因为登载的 某些文章统计分析欠佳而遭到公众批评。这些 批评促使我们密切关注文章中的统计学方法。 nBMC Medical Research Methodology: 2001年 Nature的181篇论文中, 38%的文章至少有一处统 计学错误。 nThe Financial Times : 2000年Nature Medicine论 文中, 31%的作者错误地理解P值的含义。 2 Nature Medicine 的措施 l 邀请了两位哥伦比亚大学的专家对杂志的文章进 行独立的“统计学审核”，特别要求评价2003年发 表的以人为对象的试验性研究的21篇论文的统计 学方法。 l 按公认的统计学标准评价发现: 有的文章几乎没有定量分析; 有的却使用了非常复杂的统计学和数学方法； 大部分文章，用少量统计检验支持作者对资料的 解释，而这些检验往往叙述不完整，以致很难评价 其是否恰当。 3 The occurrence of statistical errors in Chinese medical journals was as high as 88%, with an incidence of 40% for publications sponsored by foundations at the national level and 80% at others. The number of papers that use statistical tests has considerably increased among Chinese authors, but use of inappropriate statistical methods remains high, especially in the presentation of results as well as in fundamental statistics. Lancet的述评评 He, Jia, Zhichao Jin, and Danghui Yu. 2009. Statistical reporting in Chinese biomedical journals. The Lancet 373:2091-2093. 4 医学论文统计学报告现状 l 有统计学缺陷的文章比例： 国外占50%，国内则达80%以上。 l 统计学缺陷： 研究设计（设计水平低下） 统计分析（方法使用错误） 统计推断（推断过于肯定） 统计报告（报告项目不全） 5 加强统计知 识的学习、 理解与运用 参考统计学 报告规范 研究设计设计 形式报报告规规范 系统评统评 价和Meta 分析报报告规规范 PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analysis） 随机对对照试验试验 CONSORT（Consolidated Standard of Reporting Trials） 非随机对对照研究 TREND（Transparent Reporting of Evaluations with Nonrandomized Designs） 观观察性研究 STROBE（Strengthening the Reporting of Observational studies in epidemiology） 诊诊断试验试验 STARD（Statement for Reporting studies of Diagnostic accuracy） 6 表1 常见见研究设计设计 形式及其报报告规规范 l 国外：约20多年 l 国内：主要介绍和翻译国外规范 统计学报告规范化进展 主要内容 7 RCT研究的报告规范 CONSORT 一 观察性研究的报告规范 STROBE 二 主要内容 8 RCT研究的报告规范 CONSORT 一 观察性研究的报告规范 STROBE 二 PubMed中RCT研究的报报告情况 报报告缺陷 2000年（ n=519） 2006年（ n=616） 未报报告分配受试试者的方法7966 未报报告主要结结局指标标5547 未报报告样样本量的计计算7355 2000年与2006年PubMed中有缺陷临床试验文章的百分比(%) l报告不准确的情况也很普遍。如：119篇文章报告 采用了意向性分析集（ITT） ，但有13%的文章却 并未分析随机入组的所有受试者。 l 很多综述都报道了临床试验报告中的缺陷。 10 随机对对照研究报报道的强化标标准声明 CONSORT Statement （ Consolidated Standards of Reporting Trials） www.consort- CONSORT的历历史 l 1994年，两组杂志编辑、试验人员和方法学专家分别 发表了关于RCT试验报告的建议Standardized Reporting of Trials (SORT) statement和Asilomar提议 l 1996年，共同发展 CONSORT statement (发表于 JAMA) l 最新版本：CONSORT 2010 statement l 许多杂志，The Lancet, British Medical Journal, Journal of the American Medical Association, Annals of Internal Medicine 都正式支持CONSORT statement 11 CONSORT的主要内容 1. CONSORT的自查清单 12 13 评评估后纳纳入病人数 (n= ) 排除例数 (n= ) 未达到纳纳入标标准人数 (n= ) 谢绝谢绝 参与人数 (n= ) 其他原因 (n= ) 失访访人数 (说说明原因) (n= ) 中止治疗疗人数 (说说明原因) (n= ) 分入干预组预组 2例数 (n= ) 接受分配干预预的人数 (n= ) 不接受分配干预预的人数 (n= ) 说说明原因 分析人数 (n= ) 排除出分析集例数(说说明原因) (n= ) 参与随机化人数 (n= ) 分入干预组预组 1例数 (n= ) 接受分配干预预的人数 (n= ) 不接受分配干预预的人数 (n= ) 说说明原因 失访访人数 (说说明原因) (n= ) 中止治疗疗人数 (说说明原因) (n= ) 分析人数 (n= ) 排除出分析集例数(说说明原因) (n= ) 2. CONSORT的流程图 招 募 分 组 随 访 分 析 CONSORT清单单的“方法”部分 14 主题题 项项目 编编号 清单单条目 试验设计试验设计3 a.描述试验设计试验设计 （比如平行、析因）包括每组组的分配比率； b.对对研究开始后方法上的重要改变进变进 行解释释，比如试验试验 开始 后纳纳入标标准的改变变 受试试者4a.受试试者的纳纳入排除标标准；b.数据收集的环环境及地点 干预预5详详述每组组干预预的细节细节 （以便其它研究者的复制）及实际实实际实 施 情况，包括了实实施时间时间 和实实施方式 结结局指标标6 a.明确定义预义预 先指定的首要和次要结结局变变量，包括了如何和 何时进时进 行评评价；b.如果在试验试验 开始后对结对结 局变变量进进行修改， 必须说须说 明原因 样样本量7a.如何确定样样本量；b.必要时时，解释释期中分析及试验终试验终 止原 则则 随机化8-10序列产产生；分配遮蔽；实实施 盲法11 a.若使用了盲法，需指明谁谁是干预预的被盲者（例如受试试者、 干预给预给 予者、结结果评评价者）以及如何设设盲；b.如若涉及，描 述每组组干预预的相似性 统计统计 学方 法 12 a.用于比较组间较组间 主要和次要结结局的统计统计 学方法； b.附加分析的统计统计 学方法，比如亚组亚组 分析和校正分析 CONSORT清单单的“方法”部分 15 主题题 项项目 编编号 清单单条目 试验设计试验设计3 a.描述试验设计试验设计 （比如平行、析因）包括每组组的分配比率； b.对对研究开始后方法上的重要改变进变进 行解释释，比如试验试验 开始 后纳纳入标标准的改变变 受试试者4a.受试试者的纳纳入排除标标准；b.数据收集的环环境及地点 干预预5详详述每组组干预预的细节细节 （以便其它研究者的复制）及实际实实际实 施 情况，包括了实实施时间时间 和实实施方式 结结局指标标6 a.明确定义预义预 先指定的首要和次要结结局变变量，包括了如何和 何时进时进 行评评价；b.如果在试验试验 开始后对结对结 局变变量进进行修改， 必须说须说 明原因 样样本量7a.如何确定样样本量；b.必要时时，解释释期中分析及试验终试验终 止原 则则 随机化8-10序列产产生；分配遮蔽；实实施 盲法11 a.若使用了盲法，需指明谁谁是干预预的被盲者（例如受试试者、 干预给预给 予者、结结果评评价者）以及如何设设盲；b.如若涉及，描 述每组组干预预的相似性 统计统计 学方 法 12 a.用于比较组间较组间 主要和次要结结局的统计统计 学方法； b.附加分析的统计统计 学方法，比如亚组亚组 分析和校正分析 培美曲塞维持治疗加最佳支持治疗 与安慰剂加最佳支持治疗对非小细 胞肺癌的治疗效果：一项随机，双 盲，III期临床研究 Item 3a. 描述试验设计类试验设计类 型包括每组组的分配比率 17 例3a This multicentre (多中心), randomized (随 机), double-blind (双盲), placebo controlled (安慰 剂对照) study was undertaken in 83 centers in 20 countries. Patients were randomly assigned in a 2:1 ratio to receive pemetrexed（培美曲塞） (500 mg/m, day 1) plus best supportive care (n=441) or placebo plus best supportive care (n=222) in 21-day cycles until disease progression. CONSORT清单单的“方法”部分 18 主题题 项项目 编编号 清单单条目 试验设计试验设计3 a.描述试验设计试验设计 （比如平行、析因）包括每组组的分配比率； b.对对研究开始后方法上的重要改变进变进 行解释释，比如试验试验 开始 后纳纳入标标准的改变变 受试试者4a.受试试者的纳纳入排除标标准；b.数据收集的环环境及地点 干预预5详详述每组组干预预的细节细节 （以便其它研究者的复制）及实际实实际实 施 情况，包括了实实施时间时间 和实实施方式 结结局指标标6 a.明确定义预义预 先指定的首要和次要结结局变变量，包括了如何和 何时进时进 行评评价；b.如果在试验试验 开始后对结对结 局变变量进进行修改， 必须说须说 明原因 样样本量7a.如何确定样样本量；b.必要时时，解释释期中分析及试验终试验终 止原 则则 随机化8-10序列产产生；分配遮蔽；实实施 盲法11 a.若使用了盲法，需指明谁谁是干预预的被盲者（例如受试试者、 干预给预给 予者、结结果评评价者）以及如何设设盲；b.如若涉及，描 述每组组干预预的相似性 统计统计 学方 法 12 a.用于比较组间较组间 主要和次要结结局的统计统计 学方法； b.附加分析的统计统计 学方法，比如亚组亚组 分析和校正分析 Item 4a. 受试试者的纳纳入排除标标准 19 l 纳入标准（Inclusion criteria）：年龄、性别、临 床诊断、病情 l 排除标准（Exclusion criteria）：保障病人安全； 保证研究满足法律和伦理道德规范。 l 签署知情同意书（informed consent ） 以便读者据此判断研究结果可以应用到什么人群。 例4a Inclusion criteria included age 18 years or older, estimated life expectancy of 12 weeks or more, Exclusion criteria included a previous malignancy other than non-small-cell lung cancer，pregnancy or breastfeeding， We obtained written informed consent from all patients before study enrolment. 20 Item 4a. 受试试者的纳纳入排除标标准 21 Item 4b. 数据收集的环环境及地点 l 背景和地点影响试验的外部真实性。 l 应报告研究地点的数量、研究参与者，以及开展 研究的具体地点和环境，包括国家、城市、直接 环境（如社区、诊所、医院门诊或住院部）。 l 应报告研究是单中心的，还是多中心的。 环境与地点影响到该试验可推广的地域。 Item 4b. 数据收集的环环境及地点 22 例4b The study took place at the antiretroviral therapy clinic of Queen Elizabeth Central Hospital in Blantyre, Malawi, from January 2006 to April 2007. Blantyre is the major commercial city of Malawi, with a population of 1,000,000 and an estimated HIV prevalence (感染率) of 27% in adults in 2004. CONSORT清单单的“方法”部分 23 主题题 项项目 编编号 清单单条目 试验设计试验设计3 a.描述试验设计试验设计 （比如平行、析因）包括每组组的分配比率； b.对对研究开始后方法上的重要改变进变进 行解释释，比如试验试验 开始 后纳纳入标标准的改变变 受试试者4a.受试试者的纳纳入排除标标准；b.数据收集的环环境及地点 干预预5详详述每组组干预预的细节细节 （以便其它研究者重复）及实际实实际实 施情 况，包括了实实施时间时间 和实实施方式 结结局指标标6 a.明确定义预义预 先指定的首要和次要结结局变变量，包括了如何和 何时进时进 行评评价；b.如果在试验试验 开始后对结对结 局变变量进进行修改， 必须说须说 明原因 样样本量7a.如何确定样样本量；b.必要时时，解释释期中分析及试验终试验终 止原 则则 随机化8-10序列产产生；分配遮蔽；实实施 盲法11 a.若使用了盲法，需指明谁谁是干预预的被盲者（例如受试试者、 干预给预给 予者、结结果评评价者）以及如何设设盲；b.如若涉及，描 述每组组干预预的相似性 统计统计 学方 法 12 a.用于比较组间较组间 主要和次要结结局的统计统计 学方法； b.附加分析的统计统计 学方法，比如亚组亚组 分析和校正分析 24 Item 5. 详详述每组组干预预的细节细节 及 实际实实际实 施情况 以便其他研究者重现试验。 l 报告包括研究组和对照组在内的干预。 l 药物干预需明确药物的名称、剂量、给药方法和 时间、以及给药周期等。 l 详细描述对照的干预措施。 25 Item 5. 详详述每组组干预预的细节细节 及 实际实实际实 施情况 例5 Patients were randomly assigned in a 2:1 ratio to receive either pemetrexed (500 mg/m; Alimta, Eli Lilly, Indianapolis, IN, USA) intravenously(静脉内) on day 1 or placebo (0.9% sodium chloride) intravenously on day 1. Both groups received best supportive care in 21-day cycles. Patients continued treatment until disease progression. Patients who required a dose reduction continued to receive a reduced dose for the remainder of the study. CONSORT清单单的“方法”部分 26 主题题 项项目 编编号 清单单条目 试验设计试验设计3 a.描述试验设计试验设计 （比如平行、析因）包括每组组的分配比率； b.对对研究开始后方法上的重要改变进变进 行解释释，比如试验试验 开始 后纳纳入标标准的改变变 受试试者4a.受试试者的纳纳入排除标标准；b.数据收集的环环境及地点 干预预5详详述每组组干预预的细节细节 （以便其它研究者的复制）及实际实实际实 施 情况，包括了实实施时间时间 和实实施方式 结结局指标标6 a.明确定义预义预 先指定的首要和次要结结局变变量，包括了如何和 何时进时进 行评评价；b.如果在试验试验 开始后对结对结 局变变量进进行修改， 必须说须说 明原因 样样本量7a.如何确定样样本量；b.必要时时，解释释期中分析及试验终试验终 止原 则则 随机化8-10序列产产生；分配遮蔽；实实施 盲法11 a.若使用了盲法，需指明谁谁是干预预的被盲者（例如受试试者、 干预给预给 予者、结结果评评价者）以及如何设设盲；b.如若涉及，描 述每组组干预预的相似性 统计统计 学方 法 12 a.用于比较组间较组间 主要和次要结结局的统计统计 学方法； b.附加分析的统计统计 学方法，比如亚组亚组 分析和校正分析 27 Item 6a. 明确定义义主要和次要结结局指标标 l主要结局指标（primary endpoint）是根据研究 目的确定的最重要的结局指标，通常以此为准来 计算样本量。 l 次要结局指标（secondary endpoint）是指计划 外的干预措施效果，可有多个。 l 不良事件（AE）须重点报告。 28 Item 6a. 明确定义义主要和次要结结局指标标 例6a Progression-free survival, the primary endpoint, was measured from the date of randomization, after completion of induction therapy, to the first date of objective progression of disease or of death from any cause. Secondary objectives included overall survival, objective tumor response rate, safety, Overall survival time was measured from the date of randomization to the date of death from any cause. 无论是主要结局指标还是次要结局指标，都应列出 完整定义，以便其它研究者能够重复使用该结局指标。 CONSORT清单单的“方法”部分 29 主题题 项项目 编编号 清单单条目 试验设计试验设计3 a.描述试验设计试验设计 （比如平行、析因）包括每组组的分配比率； b.对对研究开始后方法上的重要改变进变进 行解释释，比如试验试验 开始 后纳纳入标标准的改变变 受试试者4a.受试试者的纳纳入排除标标准；b.数据收集的环环境及地点 干预预5详详述每组组干预预的细节细节 （以便其它研究者的复制）及实际实实际实 施 情况，包括了实实施时间时间 和实实施方式 结结局指标标6 a.明确定义预义预 先指定的首要和次要结结局变变量，包括了如何和 何时进时进 行评评价；b.如果在试验试验 开始后对结对结 局变变量进进行修改， 必须说须说 明原因 样样本量7a.如何确定样样本量；b.必要时时，解释释期中分析及试验终试验终 止原 则则 随机化8-10序列产产生；分配遮蔽；实实施 盲法11 a.若使用了盲法，需指明谁谁是干预预的被盲者（例如受试试者、 干预给预给 予者、结结果评评价者）以及如何设设盲；b.如若涉及，描 述每组组干预预的相似性 统计统计 学方 法 12 a.用于比较组间较组间 主要和次要结结局的统计统计 学方法； b.附加分析的统计统计 学方法，比如亚组亚组 分析和校正分析 30 表2 随机对对照试验试验 中的设计设计 缺陷和错误错误 缺陷和错误类错误类 型 1998 文章数 n (%) 2008 文章数 n (%) 无样样本量估计计56 (84.9)38 (63.3) 未报报告或使用随机化过过程30 (45.5)20 (33.3) 未报报告或使用盲法21 (31.8)15 (25.0) 无受试试者纳纳入排除标标准13 (19.7)9(15.0) 每组组的干预预措施没有说说明或说说明不详详5 ( 7.6)0 ( 0.0) CONSORT清单单的“方法”部分 31 主题题 项项目 编编号 清单单条目 试验设计试验设计3 a.描述试验设计试验设计 （比如平行、析因）包括每组组的分配比率； b.对对研究开始后方法上的重要改变进变进 行解释释，比如试验试验 开始 后纳纳入标标准的改变变 受试试者4a.受试试者的纳纳入排除标标准；b.数据收集的环环境及地点 干预预5详详述每组组干预预的细节细节 （以便其它研究者的复制）及实际实实际实 施 情况，包括了实实施时间时间 和实实施方式 结结局指标标6 a.明确定义预义预 先指定的首要和次要结结局变变量，包括了如何和 何时进时进 行评评价；b.如果在试验试验 开始后对结对结 局变变量进进行修改， 必须说须说 明原因 样样本量7a.如何确定样样本量；b.必要时时，解释释期中分析及试验终试验终 止原 则则 随机化8-10序列产产生；分配遮蔽；实实施 盲法11 a.若使用了盲法，需指明谁谁是干预预的被盲者（例如受试试者、 干预给预给 予者、结结果评评价者）以及如何设设盲；b.如若涉及，描 述每组组干预预的相似性 统计统计 学方 法 12 a.用于比较组间较组间 主要和次要结结局的统计统计 学方法； b.附加分析的统计统计 学方法，比如亚组亚组 分析和校正分析 样本量小，代表性差，下结论缺乏依据 样本量大，工作困难，造成不必要的浪费 34 Item 7a. 如何确定样样本量 l 假设检验的第I类错误的概率： l 识别差距的检验效能（power）：1 l 计量资料时，需预估计总体标准差() l 预期的干预组之间具有临床意义的差距 计算样本量的软件：SAS、PASS、nQuery等 最终样本量的确定：再增加1020 35 Item 7a. 如何确定样样本量 例7a A sample size of 660 patients allocated in a 2:1 ratio was planned at 0.05 significant level, assuming the true HR for progression-free survival was 0.75 (85% power at 462 events of progression- free survival) and the true HR for overall survival was 0.767 (80% power at 475 events of overall survival). 36 Item 7b. 必要时时，解释释期中分析及 试验终试验终 止原则则 l 干预措施效果极好或极差，均应出于伦理中止研究 。 l 对试验数据进行多次期中分析（interim analysis） 需进行适当的校正。如对同一试验的累计数据进行 5次中期分析，则总的假阳性率接近19，而非5% 。 l 文中应说明是否采用期中分析。若有，则应报告次 数，采用何种统计方法，包括任何终止指标，及其 是否在试验前已设计好。 37 Item 7b. 必要时时，解释释期中分析及 试验终试验终 止原则则 例7b-1 Two interim analyses were performed during the trial. The levels of significance maintained an overall p value of 0.05 and were calculated according to the OBrien-Fleming stopping boundaries. This final analysis used a Z score of 1.985 with an associated P value of 0.0471. 38 Item 7b. 必要时时，解释释期中分析及 试验终试验终 止原则则 例7b-2 A data safety monitoring board was not used in this study since no interim analyses were undertaken. 无期中分析需说明。 CONSORT清单单的“方法”部分 39 主题题 项项目 编编号 清单单条目 试验设计试验设计3 a.描述试验设计试验设计 （比如平行、析因）包括每组组的分配比率； b.对对研究开始后方法上的重要改变进变进 行解释释，比如试验试验 开始 后纳纳入标标准的改变变 受试试者4a.受试试者的纳纳入排除标标准；b.数据收集的环环境及地点 干预预5详详述每组组干预预的细节细节 （以便其它研究者的复制）及实际实实际实 施 情况，包括了实实施时间时间 和实实施方式 结结局指标标6 a.明确定义预义预 先指定的首要和次要结结局变变量，包括了如何和 何时进时进 行评评价；b.如果在试验试验 开始后对结对结 局变变量进进行修改， 必须说须说 明原因 样样本量7a.如何确定样样本量；b.必要时时，解释释期中分析及试验终试验终 止原 则则 随机化8-10序列产产生；分配遮蔽；实实施 盲法11 a.若使用了盲法，需指明谁谁是干预预的被盲者（例如受试试者、 干预给预给 予者、结结果评评价者）以及如何设设盲；b.如若涉及，描 述每组组干预预的相似性 统计统计 学方 法 12 a.用于比较组间较组间 主要和次要结结局的统计统计 学方法； b.附加分析的统计统计 学方法，比如亚组亚组 分析和校正分析 Item 8. 产产生随机序列的方法 l “随机”“随意” l “随机”在非随机试验中的误用：交替法、住院号 、生日等 l 成功的随机化取决于： 1）产生一个不可预见的分配序列； 2）隐蔽（allocation concealment）这个序列，直 到分配完毕（必须建立一个分配处理的系统） 。 l 应描述产生随机序列的具体方法与限制细节，如 采用随机数字表或计算机随机生成程序、分层因 素等。 40 Item 8. 产产生随机序列的方法 41 例8 Randomization sequence was created using Stata 9.0 (Stata Corp, College Station, TX) statistical software and was stratified by center (按 中心分层层) with a 1:1 allocation using random block sizes of 2, 4, and 6. Item 9 随机分配隐隐蔽方法 42 l 执行随机分配序列的方法，描述任何在干预实施前 用于隐蔽随机序列的方法。防止分配者预先知道分 配方案而对研究结果产生影响。 l 隐蔽方法：第三方分配（有外界介入，如药房或中 心电话随机系统）。 43 例9 To preserve the masking of the patient and the personnel involved in patient assessments or data collection, an unmasked third party (无关的第 三方) , such as a pharmacist, was designated. The investigator provided the necessary information to the unmasked pharmacist or designee who called the IVRS (interactive, voice-activated response system 交互式语语音应应答系统统) to obtain the patients treatment assignment. Item 9 随机分配隐隐蔽方法 Item 10 随机化的实实施 l 病人随机入组的过程：序列产生、序列隐藏和 执行。应尽量要求分配顺序的产生、隐藏和执 行由不同的人来完成。 l 谁产生分配序列，谁收病人，谁分配入组 l 试验报告中应指出分配清单放于何处。 44 Item 10 随机化的实实施 45 例10 妇女们逐一被分配到维生素C 组、E组和 安慰剂组。如果他们不脱离研究，整个怀孕期间保 持相同的处理。由统计学家制作一份计算机发生的 随机化清单，交给药房。研究者负责见怀孕妇女， 收录到试验中（超声科或产前门诊），每个妇女从 药房直接取药。编码在完成招募、数据收集和实验 室分析之后才透露给研究者。 CONSORT清单单的“方法”部分 46 主题题 项项目 编编号 清单单条目 试验设计试验设计3 a.描述试验设计试验设计 （比如平行、析因）包括每组组的分配比率； b.对对研究开始后方法上的重要改变进变进 行解释释，比如试验试验 开始 后纳纳入标标准的改变变 受试试者4a.受试试者的纳纳入排除标标准；b.数据收集的环环境及地点 干预预5详详述每组组干预预的细节细节 （以便其它研究者的复制）及实际实实际实 施 情况，包括了实实施时间时间 和实实施方式 结结局指标标6 a.明确定义预义预 先指定的首要和次要结结局变变量，包括了如何和 何时进时进 行评评价；b.如果在试验试验 开始后对结对结 局变变量进进行修改， 必须说须说 明原因 样样本量7a.如何确定样样本量；b.必要时时，解释释期中分析及试验终试验终 止原 则则 随机化8-10序列产产生；分配遮蔽；实实施 盲法11 a.若使用了盲法，需指明谁谁是干预预的被盲者（例如受试试者、 干预给预给 予者、结结果评评价者）以及如何设设盲；b.如若涉及，描 述每组组干预预的相似性 统计统计 学方 法 12 a.用于比较组间较组间 主要和次要结结局的统计统计 学方法； b.附加分析的统计统计 学方法，比如亚组亚组 分析和校正分析 l 必须报告：“盲”？“盲”谁？（病人、医护人员、评 价人员） l 如何“盲”？（安慰剂、双模拟、胶囊技术等） l 在试验的实施阶段，“盲”对防止偏倚都很重要。 对病人“盲”：防止表现偏倚(performance bias). 病 人知道接受的是新疗法，会有高期待；病人知道接 受的是常规疗法，会觉得受歧视 对病人、医护人员、评价人员“盲”：防止评价偏倚 (assessment bias). “不盲”有利于试验组。 对数据分析者“盲”：防止为得阳性结果而选择分析 计划外的分析方法。 Item 11a. 若使用了盲法，需指明谁谁 是干预预的被盲者以及如何设设盲 47 Item 11a. 若使用了盲法，需指明谁谁 是干预预的被盲者以及如何设设盲 48 例11a The investigator provided the necessary information to the unmasked pharmacist or designee who called the IVRS to obtain the patients treatment assignment. Patients and the study team were all masked to the treatment assigned. Item 11b. 如若涉及，描述每组组干预预 的相似性 49 例11b Jamieson Laboratories Inc provided 500-mg immediate release niacin in a white, oblong, bisect caplet. We independently confirmed caplet content using high performance liquid chromatography The placebo was matched to the study drug for taste, color, and size, and contained microcrystalline cellulose(微晶纤维纤维 素), silicon dioxide (二氧化硅), dicalcium phosphate (磷酸氢氢 钙钙), magnesium stearate (硬脂酸镁镁), and stearic acid (硬脂酸). l “盲法”成功？须报告成功的证据。 “盲法”失败？须报告原因。如：阳性药和安 慰剂外形的差别等。 l 评价方法：直接问被“盲”的患者，是否知道接受 什么处理。原则上，若参加试验者能识别的百分 比远高于(0.5)2=0.25，就算“盲法”失败。 补补充内容：如果“盲”，如何评评价“ 盲”的效果？ 50 例：有人报告含锌止咳糖的安慰剂对照试验。另 请一批健康志愿者和被试者来识别含锌止咳糖和 安慰剂，结果56%接受含锌止咳糖者和26%接受 安慰剂者都能正确识别。 CONSORT清单单的“方法”部分 51 主题题 项项目 编编号 清单单条目 试验设计试验设计3 a.描述试验设计试验设计 （比如平行、析因）包括每组组的分配比率； b.对对研究开始后方法上的重要改变进变进 行解释释，比如试验试验 开始 后纳纳入标标准的改变变 受试试者4a.受试试者的纳纳入排除标标准；b.数据收集的环环境及地点 干预预5详详述每组组干预预的细节细节 （以便其它研究者的复制）及实际实实际实 施 情况，包括了实实施时间时间 和实实施方式 结结局指标标6 a.明确定义预义预 先指定的首要和次要结结局变变量，包括了如何和 何时进时进 行评评价；b.如果在试验试验 开始后对结对结 局变变量进进行修改， 必须说须说 明原因 样样本量7a.如何确定样样本量；b.必要时时，解释释期中分析及试验终试验终 止原 则则 随机化8-10序列产产生；分配遮蔽；实实施 盲法11 a.若使用了盲法，需指明谁谁是干预预的被盲者（例如受试试者、 干预给预给 予者、结结果评评价者）以及如何设设盲；b.如若涉及，描 述每组组干预预的相似性 统计统计 学方 法 12 a.用于比较组间较组间 主要和次要结结局的统计统计 学方法； b.附加分析的统计统计 学方法，比如亚组亚组 分析和校正分析 Item 12a. 就主要结结局指标标做 组间组间 比较较的统计统计 方法 l 总体要求：详细描述统计学方法，以使读者能 够通过原始数据验证所报告的结果。 l 计划书上，每一项分析用什么方法都要说明。 l 报告中，需说明所用方法是原计划规定的。 l 在报告的结果部分进一步解释细节。 52 Item 12a. 就主要结结局指标标做 组间组间 比较较的统计统计 方法 例12a According to a pre-specified statistical plan, the primary endpoint of progression-free survival, and the secondary endpoints of tumor response and preliminary overall survival, were analysed roughly 1 year before the final analysis of overall survival. We used statistical analysis software versions 9.1.3 for statistical analyses. The overall type-1 error was controlled for the primary endpoint of progression-free survival and secondary endpoint of overall survival to guarantee an overall level no greater than 0.05 53 Item 12a. 就主要结结局指标标做 组间组间 比较较的统计统计 方法 续例12a Cox models with treatment group as the only cofactor were used to estimate and test hazard ratios (HRs) for overall and progression-free survival. Additional secondary analyses of overall and progression -free survival used Cox models to test the significance of prognostic cofactors and treatment-by-cofactor interactions. 54 l 不鼓励亚组亚组 分析，因为为假阳性率常常很高，容易出虚假结结果 。 事后的亚组间亚组间 比较较（Post hoc subgroup comparisons）是看到 数据之后才想起来做的分析，往往不能被进进一步研究所确认认。 这类这类 分析不可信。 l 校正分析必须须事先在研究计计划里规规定，并说说明理由。例如， （1）关于分层变层变 量的校正。(item 8b 随机化中采用的分层变层变 量) 必须说须说 明选择选择 被校正的变变量是计计划规规定的还还是事后根据数据 提议议的。 （2）关于baseline的校正。(item 16) 如果事先没有规规定，事后发现发现 baseline有统计统计 学差异，才来 决定校正，不能算是正式结结果，只能算是探索性分析。 Item 12b. 附加分析的方法，诸诸如 亚组亚组 分析、校正分析 55 例12b Pre-specified subgroup analyses according to antioxidant treatment assignment(s), presence or absence of prior CVD, dietary folic acid intake, smoking, diabetes, aspirin, hormone therapy, and multivitamin use were performed using stratified Cox proportional hazards models. These analyses used baseline exposure assessments and were restricted to participants with non-missing subgroup data at baseline. Item 12b. 附加分析的方法，诸诸如 亚组亚组 分析、校正分析 56 57 CONSORT清单单的“结结果”部分 主题题 项项目 编编号 清单单条目 受试试者流程图图13a 报报告随机分配到每一组组的受试试者，接受治疗疗的例数以及进进 行首要结结果分析的病例数 13b 报报告进进行随机化后每组组的退出和排除情况及原因 受试试者招募14a 明确招募受试试者的时间时间 和随访时间访时间 14b 说说明为为何试验结试验结 束或中止 基线资线资 料15用一张张表描述每组组人口学资资料和临临床特征基线线 分析的人数16每次分析各组组的受试试者数量（分母）以及分析是否是原始的 分配数 结结局及估计值计值17a 对对于每一个主要和次要结结局，每组组都应该应该 有一个结结果，并 且估计计效应值应值 及其精确性（如95%可信区间间） 17b 对对于二分类结类结 果，同时时描述效应值应值 的绝对绝对 数以及相对对数 辅辅助分析18 报报告所有其它进进行的分析，包括亚组亚组 分析和校正分析，说说 明哪些是预预先设设定的，哪些是探索性的 不良事件19报报告每组组所有的不良事件以及副作用（报报告方式可参考 CONSORT关于不良反应应的扩扩展） 58 CONSORT清单单的“结结果”部分 主题题 项项目 编编号 清单单条目 受试试者流程图图13a 报报告随机分配到每一组组的受试试者，接受治疗疗的例数以及进进 行首要结结果分析的病例数 13b 报报告进进行随机化后每组组的退出和排除情况及原因 受试试者招募14a 明确招募受试试者的时间时间 和随访时间访时间 14b 说说明为为何试验结试验结 束或中止 基线资线资 料15用一张张表描述每组组人口学资资料和临临床特征基线线 分析的人数16每次分析各组组的受试试者数量（分母）以及分析是否是原始的 分配组组 结结局及估计值计值17a 对对于每一个主要和次要结结局，每组组都应该应该 有一个结结果，并 且估计计效应值应值 及其精确性（如95%可信区间间） 17b 对对于二分类结类结 果，同时时描述效应值应值 的绝对绝对 数以及相对对数 辅辅助分析18 报报告所有其它进进行的分析，包括亚组亚组 分析和校正分析，说说 明哪些是预预先设设定的，哪些是探索性的 不良事件19报报告每组组所有的不良事件以及副作用（报报告方式可参考 CONSORT关于不良反应应的扩扩展） Item 13 受试试者流程图图 l 分组后排除受试者并不随机。 如：有些受试者因为急性恶化或出现副作用而失访， 如果这类受试者在两组间的排除不均衡，就会导致错 误结论。 l 了解多少人没有按分配接受干预或没有完成治疗有助 于读者判断多大程度低估或高估了疗效。 l 为了详细报告受试者流程图及相关信息，研究者须:（ 1） 事先周密计划随访事宜；（2）实施过程中，由专 人负责随访；详细记录随机化分组之后