慢性肾脏病贫血治疗指南解读.ppt

慢性肾脏病贫血治疗指南解读 天津医科大学总医院 林珊 指南修订的背景 1999 2000 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 14 13 12 11 10 9 8 KDOQI 2000 2007中国 EBPG 2004 KDOQI 2006 KDOQI 2007 2010中国 EBPG 2008 NHCT trial CHOIR trialCREATE trial TREAT trial CVD/ CHF/DM 患者转归 （高Hb靶组 vs 低Hb 靶组） HR/RR NHCT 1998 美国HD；伴 CHF n = 1233 联合终点（死亡或MI） MI/住院率/严重心衰等 需输血者比率 血管通路血栓形成 1.3（0.91.9） 无统计 学差异 21 vs 31%(p12 g/dl；糖尿病患者，特别是并发外周血管病变患者， 需在监测下谨慎增加Hb 水平至12g/dl；合并慢性缺氧性肺疾病患者 推荐维持较高的Hb 水平。 靶目标值应在开始治疗后4个月内达到，并依据患者年龄、种族、 性别、生理需求以及是否合并其他疾病情况进行个体化调整 对血液透析患者，应在透析前采取标本检测Hb浓度 解读Hb靶目标值：HD患者的特殊性 HD者透前血Hb是否能代表其真正Hb水平 ？靶目标是否应该下调？ 由于HD超滤使血粘度增加，存在血栓危 险因素的患者、体重增长较多的患者的 Hb靶目标是否应该下调？ rHuEPO的临床应用 1.使用时机 透析或非透析的CKD患者，间隔2周或者以上连续2次Hb均低于 110g/L，并除外铁缺乏等其它贫血病因，应开始rHuEPO治疗。 2.使用途径 rHuEPO治疗肾性贫血，静脉给药和皮下注射同样有效。 皮下注射的药效动力学表现优于静脉注射，并可以延长有效药物浓度 在体内的维持时间，节省治疗费用。皮下注射较静脉注射痛感增加。 对非透析的患者，推荐选择皮下注射。对血液透析的患者，可以选择 静脉给药，也可选择皮下注射。 对腹膜透析患者，建议皮下注射。 解读rHuEPO使用途径：iv vs sc 皮下注射：药物峰浓度仅为静脉注射的1/10；但半衰 期延长(iv 413h; sc. 24h)；等效剂量较静脉注射少21- 32% RCT研究 208个HD患者 1998 NEJM 120 U/kg/w 150 U/kg/w 解读第二代ESA使用途径：达依泊汀 (darbepoetin ) 达依泊汀的iv或sc注射途径的临床疗效相似 Nephrol. Dial. Transplant. 2003: 362 3.使用剂量：初始剂量 皮下给药：100120IU/Kg/W；静脉给药：120 150IU/Kg/W。 初始剂量要考虑患者的贫血程度和贫血原因，对于Hb70g/L 的患者，应适当增加初始剂量。 非透析或残存肾功能较好的透析患者可适当减少初始剂量。 血压偏高、伴有严重心血管事件、糖尿病的患者应尽可能从小 剂量开始使用rHuEPO。 rHuEPO的临床应用 剂量调整 应根据患者Hb增长速率调整rHuEPO剂量： 初始治疗Hb增长速度应控制在每月1020g/L范围内稳定提 高，4个月达到Hb靶目标值。 如每月Hb增长速度10g/L，除外其它贫血原因（见附录： EPO抵抗原因），应增加rHuEPO使用剂量25%； 如每月Hb增长速度20g/L，应减少rHuEPO使用剂量25% 50%，但不得停用。 维持治疗阶段，rHuEPO的使用剂量约为诱导治疗期的2/3。 若维持治疗期Hb浓度每月改变10g/L，应酌情增加或减少 rHuEPO剂量25%。 ESA剂量调整解读：Hb变异性 Hb变异性是指使用ESA脉冲式治疗的 CKD患者Hb水平在靶目标水平上下波动 的现象 Hb变异性有多种计算方法 JASN 2009 20: 479-487 Hb变变异性 (g/dL/wk) Hb (g/dL) 严严重CVD / 患者年 2007 FDA Analysis NHCTNHCT 结果分析：结果分析：HbHb变异性变异性 与与HDHD患者预后相关患者预后相关 ESA剂量调整解读： Hb变异性与 CKD患者预后相关 Yang等发现， Hb变异性每增加0.5、1、1.5 g/dl，死 亡率分别增加15%、33%、53% (JASN 2007) Hb变异性增加的机制复杂，包括ESA、铁缺乏、尿 毒症毒素、感染、肿瘤、卫生政策等有关 谨慎调整ESA剂量，避免Hb短期内过快改变，是降 低CKD患者死亡率的重要机制(NEJM 2010) 给药频率 在贫血诱导治疗阶段，无论皮下给药还是静脉给药，均 应依据患者贫血程度、合并高血压等并发症及应用 rHuEPO的规格，每周13次给药。 进入维持治疗期后，无论皮下注射还是静脉给药，均应 依据患者Hb水平的维持以及不良反应情况，选择每周1 2次给药或每12周给药1次。 rHuEPO 10000单位每周1次给药，具有相似的疗效，且减 少患者的注射次数，增加依从性。 解读给药频率：长效ESA剂型 第一代ESA：EPO 与第2代ESA darbepoetin、第3代 ESA CERA均为人促红素或其修饰后产物，分子量分别为 30.4、37.1、60KD，半衰期(iv)分别为8.5h、25.3h、130h ，均已上市 半衰期延长 糖基化增加 EPO受体结合力下降 不良反应 应用rHuEPO治疗的部分患者需要调整抗高血压治疗方案。 rHuEPO开始治疗到达靶目标值过程中，血压应维持适当水平 接受rHuEPO治疗血液透析小部分患者，可能发生血管通路阻 塞。这可能与rHuEPO治疗改善血小板功能有关，但没有Hb浓 度与血栓形成风险之间相关性的证据 应用rHuEPO治疗时，部分患者偶有头痛、感冒样症状、癫痫 、肝功能异常及高血钾等发生，偶有过敏、休克、高血压脑病 、脑出血及心肌梗死、脑梗死、肺栓塞等 附录：补充铁剂 接受rHuEPO治疗的患者，无论是非透析还是何种透析 状态均应补充铁剂达到并维持铁状态的目标值。 血液透析患者比非血液透析患者需要更大的铁补充量 ，静脉补铁是最佳的补铁途径。 蔗糖铁是最安全的静脉补铁制剂，其次是葡萄糖醛酸 铁、右旋糖酐铁。 补充静脉铁剂需要做过敏试验,尤其是右旋糖酐铁。 铁状态评估 （1） 铁状态检测的频率 rHuEPO诱导治疗、维持治疗阶段贫血加重时应每月一次； 稳定治疗期或未用rHuEPO治疗的HD患者，至少每3月一次。 （2） 铁状态评估指标 铁储备评估：血清铁蛋白（SF） 用于红细胞生成的铁充足性评估：推荐采用血清转铁蛋白饱和 度（TSAT）和网织红细胞Hb量（CHr）。 铁状态评估应对铁储备、用于红细胞生成的铁充足性、血红蛋 白和rHuEPO治疗剂量综合考虑。 铁剂治疗的靶目标值 rHuEPO治疗期间应该补充足够的铁剂以维持铁 状态的以下参数： HD患者：SF200 ng/ml，且TSAT20%或 CHr 29 pg/红细胞。 非透析患者或PD患者：SF100ng/ml，且 TSAT20%。 给药途径与剂量 HD患者优先选择静脉使用铁剂。 非透析患者或PD患者，可以静脉或口服使用铁剂。 若患者TSAT20%和/或SF100 ng/ml，需静脉 补铁100125 mg/周，连续810周。 若患者TSAT20%，SF水平100 ng/ml，则每周 一次静脉补铁25125 mg。 若SF500 ng/ml，补充静脉铁剂前应评估EPO的反 应性、Hb和TSAT水平以及患者临床状况。此时不推 荐常规使用静脉铁剂。 给药途径给药途径 Hemoglobin (g/dl) All 37 patients entered study iron replete with Hb 8.5 g/dl * P0.05 vs. EPO+IV iron * P0.005 vs. EPO+IV iron EPO only EPO+Oral Iron EPO+IV Iron Weeks Macdougall et al. Kidney Int 1996 * * * * * * 铁超负荷：血清铁蛋白 过高时，铁可沉积于心 脏、肝脏和胰腺等器官 ，造成损害 感染发生率增加 心血管疾病发生率增加 增加氧化应激 死亡率增加 铁剂超负荷所致的副作用 Circulation 106:2212-17, 2002 J ASN 16: 3070-3080, 2005 其他辅助治疗 对于血液透析患者，应用左旋卡尼丁可能有益 ，但不推荐作为常规治疗，应按照临床实际酌 情处理。 不推荐常规补充维生素C和雄激素制剂。 应该尽可能避免输血（尤其是希望肾移植的患 者，但供体特异性输血除外），单纯Hb水平不 作为输血的标准。 以下情况可考虑输注红细胞治疗（推荐输注 去白细胞的红细胞）：出现心血管、神经系统 症状的严重贫血；合并EPO抵抗的贫血。 rHuEPO低反应性（EPO抵抗） 定义 皮下注射rHuEPO达到300IU/Kg/W (20000 IU/W) 或静脉注射rHuEPO达到500IU/Kg/W (30000IU/W) 治疗4个月后， Hb仍不能达到或维持靶目 标值，称为EPO抵抗。 解读rHuEPO反应性：与死亡率正相关 time (months) Fraction surviving ESA剂剂量越高 ，反应应性越低， 死亡率越高 2007 FDA exploratory analysis EPO抵抗的常见的原因 铁缺乏 炎症性疾病 慢性失血 甲状旁腺功能亢进 纤维性骨炎 铝中毒 血红蛋白病 维生素缺乏 多发性骨髓瘤 恶性肿瘤 营养不良 溶血 透析不充分 ACEI/ARB和免疫抑制剂等药物的使 用 脾功能亢进 EPO抗体介导的纯红细胞再生障碍性 贫血（PRCA） rHuEPO抗体介导的纯红细胞再生障 碍性贫血（PRCA） PRCA的诊断: rHuEPO治疗超过4周并出现 了下述情况，则应该怀疑PRCA，但确诊 必须存在rHuEPO抗体检查阳性；并有骨 髓像检查结果支持。 Hb以0.51.0g/dL/W的速度快速下降， 或需要输红细胞维持Hb水平。 血小板和白细胞计数正常，且网织红细胞绝 对计数小于10,000/L。 PRCA的处理：因为抗体存在交叉作用且继 续接触可能导致过敏反应，所以谨慎起见， 在疑诊或确诊的患者中停用任何rHuEPO制 剂。患者可能需要输血支持，免疫抑制治疗 可能有效，肾脏移植是有效治疗方法。 PRCA的预防：EPO需要低