遗传学第六章 基因与发育概要.ppt

第六章 基因与发育 本章重点: 1. 基因表达与发育的关系 同形异位现象和同形异位基因 细胞的全能性 性别决定 第一节 发育遗传学概论 n从生物学角度来说，发育是高等生物从受精卵开始发育，经过 一系列细胞分裂和分化，产生新个体，生长繁殖的一系列过程 。 n从遗传学角度来说，发育是基因按照特定的时间、空间程序表 达的过程。 第二节 基因在细胞分化和细胞决定中的作用 个体 发育 n细胞分化的多样性功能 细胞分化 形态建成 生 长 n生命的延续性功能 性别分化 繁 殖 细胞分化 ：是指多细胞生物在由一 个细胞分裂而来的子细胞群体内， 产生出形态上和功能上具有质的差 别的两种类型以上的细胞的现象。 芽孢：某些杆菌在发育到某一阶段时， 会在內部形成园形或卵形的芽孢，属于 细菌的休眠狀态。 首先是在內部一定的部位发生细胞质浓缩，水 分剩下不到40，然后再形成多层厚膜。 芽孢核心含有DNA、RNA蛋白质和酵素。外层則 依次包括內膜、芽孢壁、皮质层、外膜、芽孢 壳和芽孢外壁，不具通透性。有时芽孢可抵抗 150干热灭菌一小时。 形成芽孢也是有相关基因调控的（因子决定 一组基因的表达 ） 。 一、单细胞生物的细胞分化和发育的基因调控 n特化（specification）：细胞或组织按照已经被决定的命运自 主地进行分化，形成特异性组织或细胞地过程。 例如：被决定命运的细胞，按照指令继续分化成特定的组织，形成体节，器 官等不同形态。 二、多细胞生物的细胞分化和细胞决定 n决定（determination）: 早期胚胎期 间的全能或多能干细胞在基因的调控下 ，确定了特定细胞的分化趋势，即指定 了这些细胞的分化命运。 例如：受精卵分裂成512个细胞时所有细胞已 经定位，并确定了特定细胞的形态建成等命运。 细胞定向（commitment）：决定和特化 三、秀丽隐杆线虫的细胞特化 非常小而且是透明，便于观察 活的完整线虫的内部构造，并 且能直接观察线虫发育过程中 单个细胞的迁移、分裂以及死 亡，从而使人们能了解线虫发 育过程中各个细胞的命运。 成年线虫总共才1090个细胞, 131个进入细胞编程性死亡， 每条线虫只有959的体细胞。 （1）确定了线虫发育过程中每一个细胞的分裂和分化及其最终的 命运。 P颗粒 不对称分裂 英国约翰苏尔斯顿、美国罗伯特霍维茨： 131个进入细胞编程性死亡，将 这些细胞死亡解释为“细胞程序 性死亡”，并且仔细地描述了在 这一过程中细胞经历的变化。 科学家们发现，在脊椎动物和非 脊椎动物的正常发育过程中都存 在细胞正常死亡的现象，这些细 胞的死亡都伴随着一系列的形态 改变，不对周边细胞产生影响。 2002年诺贝尔生理学或医学奖 （2）细胞程序性死亡 2、细胞凋亡（apoptosis）是编程性死亡的一种方式。是一种 参与了生物体许许多过过程的细细胞去除机制，是由基因编编 程调调控的 细细胞主动动自杀过杀过 程。 生物体通过这过这 种机制完成对对衰老细细胞和畸形细细胞的清除。 1、细胞编程性死亡（programmed cell death,PCD）多细 胞生物的一些细胞在发育中不再为生物体所需或受到损伤时 ，会激活遗传控制的自杀机制死亡。这种自我毁灭的死亡称 为细胞编程性死亡。 四、细胞编程性死亡与细胞凋亡 本该死亡的基因不死亡，导致癌的 形成或自身免疫性疾病。 本该不进入死亡程序的细胞发生死 亡，引起中风或老年性痴呆等疾病 。 许多种类型的神经元，有一半会在 发育过程中进入细胞程序性死亡。 消除在错误部位生长的神经元，也 可使神经元与受其刺激的靶细胞在 数量上保持平衡。 （1）发育中具有重要作用 3、细胞编程性死亡的意义 （2）是一种细胞的利他性死亡 高等植物的木质部细胞程序性死亡，构 成了输送液体的管道，使植株得以生长 。 在植物发育过程中有一种超敏反应，细 菌感染时，不仅杀死自身，而且使周围 的细胞发生变化乃至死亡。这是防止细 菌在细胞中增殖和传播的一种防御保护 机制。这是一种重要的植物免疫机制。 动物，如两栖类的青蛙，当蝌蚪变成为 青蛙时，构成尾巴的细胞就进入程序性 死亡而使尾巴脱落。 生理性的细胞死亡与基因表达密切相关。 细胞的死亡总是发生在确定的发育阶段和确定的细胞。 4、调控细胞凋亡的主要基因 例如： 线虫在发育过程中，1090个体细胞中有131个注定要死亡； 线虫的第一期幼虫有6个外胚层生成区（ectoblast，V1-V6），其中V5负责 产生神经元突起：包括2个神经元，一个为产多巴胺的神经元（DN），另一 个为非产多巴胺的神经元（N）；以及2个辅助细胞，即鞘细胞（sheath cell，SH）和槽细胞（socket cell，SO），同时还有一个注定要死亡的细 胞（X）。 这些基因被命名为ced基因。 ced3和ced4使细胞进入 程序性死亡，当这2个基因中 有一个发生突变时，可使细 胞不出现程序性死亡； ced9的作用正好相反，是 细胞死亡的负调控基因，只 有当它发生突变丧失原有功 能时，才是致死的。 线虫细胞程序性死亡至少有14个基因起作用 1个成熟卵、2个极体 （包被在透明带里）。 一、受精 受精：生物的雌雄配子（精子和卵）通过受精成为合子的过程 。 卵原细胞 卵母细胞（1） 精母细胞 精原细胞 初级精母细胞（1） 次级精母细胞 精子（4） 第三节 早期胚胎发育 受精卵不断的快速分裂成较小的细胞, 叫卵裂。 二、卵裂 第一次卵裂和第二次卵裂都是纵向分 裂，第三次分裂则是横向分裂，是不 均等的水平分裂，生成的8个卵裂球中 ，上面的4个体积小，下面的4个体积 大，含有大量卵黄（yolk）颗粒。 卵裂产生的细胞称为卵裂球。 每种物种均有其特有的胚胎卵裂图式 果 蝇人 类 胚泡中分化出现：滋养层细胞；内细胞团 三、胚层层分化和干细胞 在8个卵裂球期，每个卵裂球 在生化、形态和发育潜能上都 没有差别，也就是在发育上是 全能的。 可是当卵裂球成团结合时，细 胞处在外层还是内层，会使以 后生成的卵裂球出现了不同的 生物学功能。处在外层的细胞 生成滋养层，而处在内层的细 胞则生成内细胞团而产生胚胎 （几个细胞？）。 1.如果胚泡中只有一个细胞形成以 后的胚胎，则生下小鼠的毛色或 者全是黑色，或者全是白色。 2.如果胚泡中有两个细胞参与胚胎 的生成，则异决表型小鼠的数目 应占子代中的半数（1ww：2wB： 1BB）， 3.如果胚泡中的3个细胞生成胚胎， 则异决表型小鼠应占75（1www ：3wwB：3wBB：1BBB）； 4.如果胚泡中的4个细胞生成胚胎， 则毛色黑白相间小鼠的概率为 87.5。 异决表型小鼠试验：将基因型不同的两种小鼠，例如皮毛为黑色的和白 色的两种小鼠的8细胞期胚胎去除透明带后人工聚集成为一个胚胎，形成一个 共同的胚泡后，生下的小鼠中有毛色黑白相间的异决表型小鼠，即这种小鼠 兼有两种基因型的细胞。 原肠胚（gastrulation）形成期 原始胚层(germlayer) a)外胚层(ectoderm)：表皮，毛发，指甲。 b)中胚层(mesoderm):结缔组织，骨，血液，心，平滑肌， 睾丸，卵巢。 c)内胚层（endoderm）：消化道，尿道，肝，胆，胰腺。 哺乳动物原肠胚生成过程中，母体基因组和父体基因组起着不 同的作用。精子来源的基因可能是绒毛膜正常发育所需，而卵 来源的基因，则为胎儿发育本身所必需。基因组印记的实例。 由父体来源的单亲二倍体小鼠胚胎可以进一步发育 生成正常的绒毛膜，但胚胎却因有缺陷而死亡； 由母体来源的单亲二倍体小鼠胚胎能发育成正常的 胎鼠，可是却因绒毛膜的缺陷而死亡。 3种胚层经过了细胞分化生成各种器官的原基，如肢、眼、 心等原基，这是器官生成。 原基先是生成微小而精确的结构，然后逐渐长大，在生物 体的各个正确部位长成各种器官和组织，这是形态建成。 神经管胚形成期 器官 生成 形态 建成 人的发育过程 干细胞（stem cell） 干细胞：能不断增殖更新自身，具有分化能力的细胞。 全能干细胞（totipotent）:能够分化产生各种细胞直至个体的细胞 。例如胚胎干细胞（embryonic stem cell）。 多能干细胞（pluripotent stem cell）:具有多种分化能力的细胞。 例如不同胚层的特异性细胞可以分化形成特定的组织和器官。 多效干细胞（multipotent stem cell）：具有专一分化能力的细胞。 例如骨髓中的造血干细胞。 全 能 干细胞 多 能 干细胞 多 效 干细胞 1. 前、后轴方向（头尾 ） 2. 背、腹轴方向 3. 左、右轴方向 第四节 基因在胚胎极性生成中的作用 孔 细 胞 在胚胎发育过程中，各种 类型的细胞特化方向： 原肠胚生成期： 腹沟形成 头沟形成 孔细胞（含极质、P颗粒）进 入胚胎内部 一、果蝇胚胎极性的形成 受精后母体效应的信息贮存在卵的皮壳（ cortex）中，使卵有前后和腹背的取向。成 熟卵中贮存母体效应信息的mRNA是通过15个 二倍体的滋养细胞(护卫细胞)分泌进卵细胞 质。在滋养细胞中，可以检测到以后将在卵 母细胞中出现的与背部生成有关的mRNA。 二、果蝇背腹轴极性形成中基因的作用 果蝇背腹轴极性化已知涉及10个基因。卵细胞 的这10个基因发生突变或缺失，即使精子可以 提供一份完整的野生型基因，胚胎也无法正常 发育。 母体背部基因的RNA在卵受精后90min 时才翻译产生背部蛋白质。 当合胞体细胞形成许多细胞时，背部 蛋白质进入合胞体腹侧的细胞核，细 胞核的腹化基因被激活，背化基因被 抑制分化出腹化细胞； 如果背部蛋白质没有进入细胞核，则 细胞核的腹化基因不能激活，背化基 因不被抑制分化出背化细胞。 前端组 织中心 后端组 织中心 1、母体效应基因 在昆虫卵里至少有2个组织中心，即前端组织 中心和后端组织中心。分别从这两端开始，形 成两个梯度而产生两个组织区域。每个梯度在 胚胎的端部生成其自身的结构；两个梯度间的 相互作用，则生成胚胎中间部分的结构。 母体Bicoid（bcd）和合子Hunchback（hb ）决定胚胎前端的形态，bcd基因失活会引起 头胸部缺失，并使头区变为尾节的特征。 Nanos（nos）和Caudal（cdl）等决定后端 的形态，Torso（tor）决定胚胎末端的形态， 这些基因共同决定胚胎的前后轴。 三、果蝇前后轴极性的发生 正常 如果把发育早期的卵切成两半，前端和后 端分开，然后把一个卵的前半部和另一个 卵的后半部连接起来，结果前半个卵发育 出前端胚胎，后半个卵发育出后端胚胎， 但都没有胚胎中部的体节。 如果是在卵的发育后期切割后再连接，则 会生成一些中部体节。这个实验证明，在 卵裂期间，卵的两端确有控制胚胎发育的 梯度，这两种梯度间的相互作用产生了位 置信息，决定每个体节的实体。 叶蝉胚胎连接实验 （1）裂隙基因 gap gene 这是一些受母体效应基因调控的合子 基因，在胚胎的一定区域（约2个体节 的宽度）内表达 这些基因如发生突变，则会使胚胎体 节图式出现裂隙 这是胚胎转录的第一批基因 裂隙 基因2、分节基因 hunchback基因受bcd基因调控而转录 表达第一个合子基因。 Bicoid蛋白质结合hunchback基因，激 活hunchback基因转录，形成头胸。突 变时，不生成头和胸。 Nanos蛋白质则在后部抑制hunchback 基因mRNA的翻译，形成腹部。 Nanos 蛋白质缺失，抑制形成腹部。 hunchback基因 裂隙基因的蛋白质产物使成对规则基因在 间隔体节的原基中转录，把宽阔的裂隙基 因表达范围分成7个带区。 成对规则基因突变的结果是每隔一个体节 就缺失一部分(ftz基因突变纯合子，体节 只有正常的一半，7个体节（偶数）消失) 。 已知有3个基因：hairy、evenskipped 和runt是初级成对规则基因，它们直接受 裂隙基因的蛋白质所调控。 （2）成对规则基因（pairrule genes） 成对规 则基因 2、分节基因 体节极性基因的转录图式是受成对规则基因 pairrule基因所调控，这类基因的功能是保 持每一体节中的某些重复结构，体节极性基因 在每个体节内部调控其发育模式，包括极性。 当这类基因发生突变后，会使每一体节的一部 分结构缺失，而被该体节的另一部分的镜像结 构所替代。例如：engrail基因是保持前后体节 间的分界，engrail突变型胚胎则出现前后体节 融合为一，即每一体节的后半部被后一个体节 的前半部的重复结构所替代。 （3）体节极性基因 2、分节基因 体节节极性基因又激活同源异形基因，同 源异形基因负责确定每一个体节的特征 结构。眼睛、触角、腿、翅膀等。 同源异形基因发生突变会使一个体节上 长出另一个体节的特征性结构。例如， 果蝇长触角的部位长出一个腿节，果蝇 胸节上长出两对翅膀。 同源异形基因序列中都有一个180个核 苷酸的保守序列，编码60个氨基酸。这 180个核苷酸序列称为同源框 (homeobox)，60个氨基酸残基则成为同 源异形基因编码蛋白质中的同源异形域 (homeodomain) 3、同源异形基因 母体效应基因bcd Hunchback蛋白质梯度 裂隙基因 成对规则基因 体节极性基因 Bicoid蛋白质 同源异形基因 胚胎形体的发育 1.体轴 (母体基因) 2.分节（分节基因） 3.体节特征（同源异型基因） 由多个基因群形成 的多层次网络控制 级联反应是指一些基因的表达产物可激活另一些基因的活性；这些激活 的基因的产物，又调控另外一些基因的表达。 裂隙基因 成对规则基因 体节极性基因 四、哺乳动物的同源异形基因 哺乳动物胚胎的前后轴与果蝇一样 也是由同源异形基因特化的。果蝇 和脊椎动物是在5亿年前趋异进化 的。 同源异形框在进化上十分保守。果蝇 第三号染色体上有两个同源异形基因 复合体，统称为HOMC，在人和小 鼠的基因组中有HOMC的4份拷贝 。小鼠的称为HoxA、HoxB、HoxC 和HoxD，人的称为HOXA、HOXB、 HOXC和HOXD。 果蝇和哺乳动物的同源异形基因在染色体上的排列次序十分相似，而且基因 表达的图式也是相同的。 与果蝇labial、proboscipedia和Deformed基因 同源的哺乳动物同源异形基因，也同样是在胚胎前端表达；而与果蝇Abd B同源的哺乳动物基因则在后端表达。 1. 哺乳动物的躯体结构并不是对称的。心脏位于胸腔的左侧， 脾脏在腹腔的左侧，肝的大叶在右侧。因此，胚胎发育除了 前后轴和背腹轴外，还有左右轴。 2. 不对称机制：左右轴的生成可能在两个层次上受到调控。 1）一个是全局整体层次。转基因小鼠，将酪氨酸酶基因随机地插入了4 号染色体一个区段，把原来位置上的基因剔除了。这种插入部位的纯合 小鼠在尸体解剖意外地发现所有这些小鼠的器官均是左右倒置的，可能 改变了与左右轴极性生成有关的基因间相互作用的复杂调控途径。 2）另一个是器官专一层次。证证据也是来自小鼠器官倒置突变变型。这这种 突变变小鼠的不对对称器官有位于左侧还侧还 是位于右侧侧的一次选择选择 ，而决定 却是由其他器官作出的。例如，在发发育的某个关键时键时 期，肾肾上腺素可以 诱诱使器官左右倒置。 五、哺乳动物的左右轴生成中的基因 第五节 性别决定 性别决定的类型： 基因决定型：大多数的生物 昆虫： X:A 两栖类 zz/zw xx/xy 鸟类 zz/zw 哺乳类：xx/xy 环境决定型：较低等的生物中： 某些两栖类 鱼类 一、性染色体和常染色体套数之比决定性别 XY2A 0.5 XX2A 1.0 XO2A 0.5 果蝇（分子:分母比值） sxl 激活 tra 抑制 sxl 抑制 tra 激活 1.00