[建筑]第七版妇产科--第二十章遗传咨询、遗传筛查与产前诊断第一节遗传咨询.doc

第二十章遗传咨询、遗传筛查与产前诊断第一节遗传咨询 遗传咨询(gene【ic COtli岫)是由从事医学遗传的专业人员或咨询医师对咨询者就其提出的家庭中遗传性疾病的发病原因、遗传方式、诊断、预后、复发风险率、防治等问题予以解答，并就咨询者提出的婚育问题提出建议和具体指导供参考。遗传咨询是预防遗传性疾病的一个重要环节。一)遗传咨诲的意义随着科学技术不断进展，诊断手段不断提高，新的遗传病不断被发现，截止至1998年，仅人类常染色体疾病已报道4228种平均每年增加百种左右。可见遗传性疾病已成为人类常见病、多发病。不少遗传病病情严重，甚至导致终生残废给患者带来痛苦，给家庭、国家造成沉重的精神负担和经济负担。遗传咨询是在遗传学、细胞遗传学、分子生物学、分子遗传学迅猛发展的基础上，与临床医学紧密结合而建立起来的一门新兴学科，其目的明确，就是及时确定遗传性疾病患者和携带者，并对其生育患病后代的发生危险率进行预测，商谈应该采取的预防措施，从而减少遗传病儿出生，降低遗传性疾病发生率，提高人群遗传素质和人口质量，获取优生效果。 【二)遗传咨询的步骤 1明确诊断咨询者若为患病者，要通过其家庭调查及系谱分析，首先应明确是不是遗传性疾病。要确认为遗传性疾病，必须正确认识遗传性疾病与先天性疾病、家族性疾病的关系。遗传性疾病是指个体生殖细胞或受精卵的遗传物发生突变或突变引起的疾病具有垂直传递和终生性特征。先天性疾病或称先天缺陷，是指个体出生后即表现出来的疾病如先天梅毒、先天性白内障是先天性疾病而不是遗传性疾病，伴有形态结构异常则为先天畸形。家族性疾病是指表现出家族聚集现象的疾病，即在一个家庭中有两个以上成员患相同疾病。要依靠收集详细的病史资料，了解夫妻双方三代直系血亲。直系血亲是指具有直接血缘关系的亲属，即生育自己和自己所生育的上下各代亲属。如父母与子女，祖父母、外祖父母与孙子女、外孙子女等。旁系血亲是指直系血亲以外，在血统上和自己同出于一源的亲属，如同父异母或同母异父的兄弟姐妹。若咨询者为近亲结婚，其对遗传性疾病的影响应作出正确估计，应进行必要的系统的体格检查和实验室检查来明确诊断。 2预测对子代的影响 预授I遗传性疾病患者子代再发风险率，可以根据遗传性疾病类型和遗传方式作出估计。至于官内胚胎或胎儿接触致畸因素，则应根据致畸原的毒性、接触方式、剂量、持续时间以及胎龄等因素，进行综合分析其对胚一202胎、胎儿的影响并做出决定。 (1)常染色体显性遗传病：夫妻一方患病，应该不生第二胎。夫妻外观正常，因特殊原因可以生第二胎。 (2)常染色体隐性遗传病：夫妻均为携带者，出生儿有14发病，以不生第二胎为佳。近亲结婚的夫妻极易发生这类情况。 (3)x连锁显性遗传病：妻患病，出生儿l2发病，不许生第二胎。夫患病女儿全部发病，只能允许生男胎。 (4)x连锁隐性遗传病：在妊娠第二胎后，应作产前诊断进行性别预测。妻患病，保留女胎；夫患病，保留男胎；夫妻均患病，即使有特殊原因也不许生第二胎。 (5)多基因病：生第二胎应该作产前诊断，发现病儿应终止妊娠。 (6)染色体病：夫妻染色体正常，或夫妻之一为平衡易位携带者允许生第二胎但需作产前诊断。发现病儿应终止妊娠。 (三)人粪遗传病预期危险率的推算 1单基因遗传病预期危险率的推算 (1)常染色体显性遗传病：夫妻一方患病，子女预期危险率为12。未发病的子女，其后代通常不发病。 (2)常染色体隐性遗传病：夫妻为携带者，生育过一患儿，再生育子女预期危险率均为l4。夫妻一方患病，另一方正常，且非近亲结婚，其子女通常不发病，均为携带者。若另一方正常，为近亲结婚，其子女的发病率明显增多。 (3)x连锁显性遗传病：夫为患者，妻正常，其女儿均发病，儿子均正常。妻为患者，夫正常，其子女各有12发病。预期危险率女儿高于儿子，但女儿症状较轻。 (4)x连锁隐性遗传病：妻为携带者，夫正常，其儿子预期危险率为l2。夫为患者其儿子通常不发病。妻为患者，夫正常，其儿子均发病，女儿均为携带者。 2染色体病预期危险率的推算染色体病绝大多数由亲代的生殖细胞畸变所致，极少部分由夫妻一方染色体平衡易位携带者引起，此时的再发风险率应依照患者及其父母的核型分析来判断。举例：患儿为先天愚型儿核型为47xx+21，若双亲核型正常则为新发生的畸变，与母亲年龄关系密切。 四)近亲结婚对遗传性疾病影响的估计 近亲结婚是指夫妇有共同祖先，必定有血缘关系。从遗传学观点看，以表亲和比表亲还近的近亲结婚影响最大。五代以上曾有共同祖先的近亲结婚，对遗传的影响极小，与在群体中随机结婚对遗传的影响相似，故我国婚姻法规定的“直系血亲和三代以内的旁系血亲禁止结婚”条款，有利于减少遗传性疾病的发病率，有利于落实优生措施。 近亲结婚有害。是因它增加父母双方相同的有害隐性基因传给下一代的机会， 一203使其子女发生常染色体隐性遗传病的可能性显著增加。 临床上常以亲缘系数、近婚系散和性连锁基因的近婚系数估计判断近亲结婚对遗传性疾病的影响程度。 1亲缘系数若拟测定两个个体问的亲缘关系。可以用两个个体问的亲缘系数来计算，BPi-f算两个个体在一条染色体位点(基因是成对存在，它在染色体内排列成直线，并有固定位置)上具有相同基因的概率。 举倒：计算父子在同一条染色体有相同基因的概率。假设父的基因型为AIA2，母的基因型为A3A4，则儿子有4种基因型AlA3、A,A4、A2A3和A2A4。父与子相同基因的概率均为l2。父为A-A2，若儿子为AI山，父与子在染色体同一位点上具有相同基因概率为12；父为A1A2，若儿子为Al4父与子在染色体同一位点上具有相同基因概率也为l2。若儿子为A2A3、A2A4亦然，故总的概率应为l4(412)=12，即父子的亲缘系数为12。 再举例：计算兄妹在染色体同一位点上具有相同基因的概率。假设父为A1A2母为A3A4，兄妹均有AlA3、AlA4、A2A，、2A4种基因型，兄妹的亲缘关系为I16(4+812+4x0)；l16x 8=12。祖孙的亲缘关系为(12)2=I4。叔侄的亲缘关系为2(12)=l4。表兄妹的亲缘关系为2 x(12)=l8。表叔侄的亲缘关系为2(12)=l16。从表兄妹的亲缘关系为2(12)=132。可见，一级亲缘关系系数为12，二级为l4，三级为18，四级为l16，五级为l32。必须指出级与代不能等同，如从表兄妹为五级亲属，却是三代旁系血缘。 2近婚系数有血缘关系的男女结婚，有可能从共同祖先获得相同的致病基因，并有可能将他们夫妻相同的致病基因传给其子女，使其子女获得的基因不仅是纯合的，而且是等同的。子女获得近亲结婚父母的这样一对基因概率称近婚系数。近婚系数=l2亲缘系数。一级亲缘的亲婚系数为12l2=14，二级为12l4=l8三级为12l8=116，四级为12x 116=l32，五级为12132=l64。 3性连镀基因的近婚系数男女均有22对常染色体，对近亲结婚男女所生育的男孩与女菝均有影响，但对x染色休则不同，男孩仅有一条，女孩却有两条，对男孩并无影响故计算性连锁基因的近婚系数时，只计算女孩的近婚系数值。男孩的x染色体均来自母亲，所以追查基因传递步骤时不计算男性，尤其是两个男性连接在一起，传递步骤则中断。举例：姨表兄妹(夫妻双方母亲是姐妹夫妻不同性)结婚，其女儿的性连锁基因近婚系数为2(12)+(12)3=316。舅表兄妹(夫妻双方父母为兄妹，夫妻不同姓)结婚，其女儿的性连锁基因近婚系数为2(12)=l8。堂兄妹(夫妻双方是兄弟，夫妻同姓)结婚和姑表兄妹(夫妻双方父母为姐弟，夫妻不同姓)结婚，其女儿的性连锁基因近婚系数均为0。 4遗传性疾病与近亲结婚的关系根据上述系数预测有亲缘关系的父母生育染色体隐性遗传病的概率。以苯丙酮尿症为例，其群体发病率为l50l50l4=11000(群体中杂舍体频率为150，子代发病率为l4)，若为舅表兄妹结婚，苯丙酮症儿的发病率为150xlSxl4=11600，较非近亲结婚者高6倍。一204一五)遗传咨询范畴遗传咨询通常分为婚前咨询、产前咨询和一般遗传咨询。1婚前咨询婚前医学检查，通过询问病史、家系调查、家谱分析，再结合全面的体格检查所见，对遗传缺陷绝大多数能确诊，并掌握其传递规律，推算出影响下一代优生的风险度，提出对结婚、生育的具体指导意见，从而减少甚至可以避免遗传病儿的出生。可以认为婚前医学检查是防止遗传性痰病延续的第一次监督。婚前咨询涉及的问题是婚前医学检查后。发现男女一方或双方以及家属中有遗传性疾病能否结婚、能否生育等具体问题。 发现影响婚育的先天畸形或遗传性疾病时，按暂缓结婚、可以结婚但禁止生育、限制生育、不能结婚4类情况掌握标准。这种指令性规定带有强制性应认真执行。 (I)应暂缓结婚：可以矫正的生殖器畸形。在矫正之前暂缓结婚，待畸形矫正后再结婚。 (2)可以结婚，但禁止生育：男女一方患严重的常染色体显性遗传病，如强直性肌营养不良、先天性成骨不全等，目前尚无有效的治疗方法，子女发病机会叉大，且不能作产前诊断，故可以结婚，但不能生育。男女双方均患严重的相同的常染色体隐性遗传病，如男女均患白化病。其子女发病概率几乎是100。再如遗传性聋哑，属遗传性通婚，其子女发病概率也极大。男女一方患严重的多基因遗传病，如精神分裂症、躁狂抑郁型精神病、原发性癜痫等，又属于该病的高发家系，后代再现风险率增高，即使病情稳定，可以结婚，但不能生育。 (3)应限制生育：性连锁遗传病是指致病基因位于性染色体上，携带在x染色体的基因称x连锁。x连锁隐性遗传病的传递特点是女方为携带者，I2可能将致病基因传给男孩成为患者，但男方为患者不直接传给男孩。若巳知女方为x连锁隐性遗传病(如血友病)基因携带者与正常男性婚配，应作产前诊断判断胎儿性别，只准许生育女孩而限制生育男孩。基因诊断巳能在妊娠期间确诊x连锁隐性遗传病，也能准确决定胎儿性别而作出是否继续妊娠的意见。 (4)不能结婚：直系血亲和三代以内旁系血亲。男女双方均患相同的遗传性疾病，或男女双方家系中患相同的遗传性疾病。严重智力低下者，常有各种畸形，生活不能自理男女双方均患病无法承担家庭义务，卫无能力养育子女，加之其子女智力低下概率也太，故不能结婚。 2产前咨询主要遇到的遗传咨询问题归纳为：夫妻一方或家属曾有遗传病儿或先天畸形儿，再生育下一代患病几率有多大能否预测出已生育过息儿再生育是否是患儿妊娠期间，尤其是妊娠前3个月接触过放射线、化学物质、服用过药物，会不会导致胎儿畸形 3一般遗传咨询 主要咨询的问题归纳为：夫妻一方有遗传病家族史，该病能否累及本人及其子女生育过畸形儿是否为遗传性疾病，能否影响下一代夫妻多年不孕或习惯性流产，希望获得生育指导。夫妻一方已确诊为遗传病， 一205询问治疗方法及效果。夫妻一方接受放射线、化学物质会不会影响第二代等。 I六)遗传咨询的注意事项 1对咨询者必须做到“亲切、畅言、守密”，要有同情心、责任心，要荫腔热情以取得咨询者及其家属对咨询医师的信任与合作，使其能够主动详尽地提供一切可能提供的病症和家系资料，使诊断和再发危险率的估计能更加接近实际。 2谈话时语言要有分寸，解答问题要实事求是，避免使用带有刺激性语言来形容患者特征切勿损伤咨询者的自尊，应鼓励患者树立信心，积极防治遗传性疾病。 3按照遗传病类型和遗传方式估计再发危险率，只能表示下一代发病几率，事实上下个孩于是否发病，咨询医师不能够也不应该作出肯定或否定的保证，应该科学地说明婚育与优生优育的道理，与咨询者坦率地交换意见。 4为保证咨询质量，应建立个案记录，咨询登记，以便查找，有利于咨询者再次咨询时参考。 第二节遗传筛查 遗传筛查是预防遗传性疾病发生的重要步骤。 ()遗传携带者的检出 表型正常，带有致病遗传物质称遗传携带者主要包括隐性遗传病杂台体和染色体平衡易位者。 l隐性遗传病杂合体的检出 人群中隐性遗传病患者的发病率并不高，但杂合体比例却高得惊人。举例：苯丙酮屎症纯合体在人群中为l：10000杂合体(携带者)则为1：50，是纯合体的200倍。对发病率极低的遗传性疾病通常不作杂舍体的群体遗传筛查仅对患者亲属及其对象进行筛查，即可收到较好效果。对于检测出的携带者进行婚姻和生育指导，对预防纯合体患儿的出生有实际意义。 2染色体平衡易位者的检出 由于染色体平衡易位多无遗传物质的丢失，故平衡易位者并不表现疾病。但其生育染色体异常患儿的概率为50以上，甚至达到100。生育死亡机会也很大。 (二)遗传筛膏的手段 遗传筛查手段包括羊膜腔穿刺行羊水检查、绒毛活检、羊膜腔胎儿造影、胎儿镜检查、B型超声检查、经皮脐静脉穿刺取胎血检测、胎儿心动图、磁共振成像等。 1羊膜腔穿刺行羊水检查取羊水上清液及沉渣的检查及培养已是产前诊断的重要手段。 (1)羊膜腔穿刺的时机选择：为诊断遗传性疾病或确定胎儿性别，应选择在妊娠1620周进行，此时在腹壁极易扪清子宫，羊水量相对较多，容易抽取，不易伤及胎儿。 (2)操作步骤：详见第四十四章第十五节。一206 (3)羊水标本的处理：抽出的羊水应立即送检或放置在4冰箱内保存，但不应超过24小时。新鲜羊水经000r，mln离心10分钟后，取其上清液检测甲胎蛋白值，取其沉渣作羊水细胞培养，经过1018日，制片行G显带技术染色后作染色体核型分析或先天性代谢缺陷病检测，也可作染色质检查。 2绒毛活检适应证、取材时间、操作方法及注意事项，详见第四十四章第十七节。获取的绒毛标本，不需培养直接进行涂片在光镜下观察诊断，也可进行酶活性测定和对绒毛细胞进行性染色质检查确定胎儿性别，或提取DNA后作基因诊断。也可行绒毛细胞培养，进行染色体核型分析。绒毛话检的优点：诊断结果比检测羊水获得结果约提前2个月。若发现染色体异常或确定性别，可在妊娠早期行人工流产终止妊娠。 3羊膜腔胎儿造影是一种显示羊水中胎儿轮廓的造影法。先行羊膜腔穿刺将40碘化油(脂溶性造影剂)20IIll和76泛影葡胺(水溶性造影剂)40，60ml同时注入羊膜腔内行x线摄片，能诊断胎儿体表畸形和胎儿消化管畸形。 脂溶性造影荆碘化油注入羊膜腔后，由于胎儿发育至5个月时其皮肤外布满一层油脂，造影剂碘化油与胎脂结台，约经2448小时能均匀地涂于胎儿皮肤表面，可清楚地在x线荧屏上显示出胎儿的五官、肢体和生殖器轮廓，有助于诊断胎儿小耳症、单眼症、小头症、内翻足、胎儿水肿、联体胎儿等体表异常。 水溶性造影荆泛影葡胺注人羊膜腔后与羊水混合被胎儿吞咽，4小时即可见胎儿小肠显影，可判断胎儿消化管闭锁部位。 此法简单安全，能髂补B型超声检查的不足，应用广泛。 4胎儿镜检查可在直视下观察胎儿体表和胎盘胎儿面其附属装置可以同时采集羊水、抽取胎儿血液和胎儿皮肤括组织检查等，是近年发展的一项宫内胎儿诊断技术。详见第四十四章第十八节。 5B型超声检查做为产前诊断项目，应在妊娠16周以后，因此时胎儿各主要脏器已能清晰显现。能观察到胎儿体表及脏器有无畸形，观察胎儿颅骨是否完整。若探不到清晰的外形光滑的圆形环状回声，可诊断为无脑儿；若胎儿颅骨部分缺如，看到脑膜凸出在羊水中飘浮，可诊断为脑膜膨出；若脑室明显增大有助于诊断胎儿脑积水；见到脊膜呈囊状物膨出，可以诊断为胎儿脊柱裂。测量胎儿双顶径值及胎儿股骨长的比例，还可以间接判断胎儿是否侏儒。检查胎肾大小、膀胱充盈度，可以诊断有无先天性泌尿系统畸形。观察胎儿腹壁是否平整，可以判断有无脐疝或腹壁裂；观察胎儿有无胃空泡及肠管是否扩张，可以诊断先天性消化管畸形。 B型超声检查在产前诊断中的另一重大用途，是在其引导下行羊膜腔穿刺抽取羊水，采集绒毛，行脐静脉穿刺抽取胎血和胎儿镜检查等操作，更能做到安全、准确。可见当今B型超声检查已是产前诊断胎儿畸形必不可少的手段，并已被广泛应用。 6经皮脐静脉穿刺取胎血检测在妊娠1820周进行经皮脐静脉穿刺抽取纯 一207胎儿血液检测，是一项值得推广的新技术。抽取胎儿血液可以确定胎儿血型，可以诊断阻地中海贫血、镰状细胞贫血、血友病、半乳糖血症等数十种疾病。脐静脉血还可以作为胎儿基因工程检测的标本。此检查法难度并不太大，但操作者若掌握要领还不够熟练时，常不能获得一次穿刺成功。若穿刺针尖斜面过大，可致胎血中混入羊水影响检测结果，或发生穿刺点渗血等并发症。详见第四十四章第十六节。 7胎儿心动图(fetocardiogram) 是近年开展的一项新的诊断方法。B型超声检查对在子宫腔内经常变换位置韵胎儿心血管系统畸形，还不能做出正确判断。随着超声技术的不断发展开展了实时定向M型超声心动图，即应用实时和M型超声合并的探头。实时超声能了解心脏结构，M型超声能够定量测出心动周期的各时相(射血前期时问和心室射血时间)关系。测定时间已能提前至妊娠1820周。只要熟悉并正确运用检测方法，便可获得最理想的胎儿心脏定位及正常胎儿心脏解剖在实时和M型超声心动图上不同切面的图像。胎儿心动图能正确显示胎儿心脏结构和功能，对高危胎儿先天性心脏畸形的宫内诊断或因孕妇或胎儿患病所致的心脏并发症行宫内诊断已成为可能。通过无损伤性的胎儿心动图进行官内诊断，有助于对高危孕妇的正确台理指导，进行胎儿及新生儿的恰当处理，以改善围生儿素质并提高其生存率。 8磁共振成像(nmettc resonanoimaging，MPd)为彻底摆脱x线损伤的全新扫描技术，能从任何方向截面显示解剖病变，诊断效果优于计算机体层摄影(CI)。第三节产前诊断 产前诊断(prenatal diagnosis)又称宫内诊断(intrauterine出州eis)或出生前诊断(anteaamlcliagnmls)是指在胎儿出生之前应用各种先进的科技手段，采用影像学、生物化学、细胞遗传学及分子生物学等技术，了解胎儿在官内的发育状况，例如观察胎儿有无外形畸形，分析胎儿染色体核型有无异常，检测胎儿细胞的生化项目和基因等对先天性和遗传性疾病作出诊断，以便进行选择性流产。主要从以下四个方面进行检测：观察胎儿外形：利用B型超声、x线检查、胎儿镜、磁共振等观察胎儿体表畸形；染色体核型分析：利用羊水、绒毛细胞或胎儿血细胞培养检测染色体病；检测基因：利用DNA分子杂交、限制性内切酶、聚合酶链反应(PCR)技术检测DNA；检测基因产物：利用羊水、羊水细胞、绒毛细胞或血液，进行蛋白质、酶和代谢产物检测，诊断胎儿神经管缺陷、先天性代谢疾病等。 (一)产前诊断的对象 135岁以上的高龄孕妇 由于染色体不分离机会增加，胎儿染色体畸变率增代再发生机率加大。 5性连锁隐性遗传病基因携带者其男胎有l2发病，女胎有12携带者，应做胎儿性别预测。 6夫妇一方有先天性代谢疾病，或已生育过病儿的孕妇。 7在妊娠早期接受较大剂量化学毒剂、辐射和严重病毒感染的孕妇。 8有遗传性家族史或有近亲婚配史的孕妇。 9原因不明的流产、死产、畸胎和有新生儿死亡史的孕妇。 10本次妊娠羊水过多、疑有畸胎的孕妇。 (=)产前诊断和疾，甫种类 l染色体病包括数目异常和结构异常。常染色体数目异常较常见，常表现为某对常染色体多一条额外的染色体，称三体。报道较多的有21一三体综合征(先天愚型)、18三体综合征和13一三体综合征。常染色体结构异常以缺失、重复、倒位、易位较常见。性染色体数目异常，常见有先天性卵巢发育不全症(45，XO)，这种胎儿出生后，表现有智力低下、发育障碍、多发性畸形等。染色体病胎儿有时死于宫内发生多次反复流产，资料表明早期自然流产中染色体异常约占60，而新生儿中仅占0 s。 2性连锁遗传病 以x连锁隐性遗传病居多如红绿色盲、血友病、无丙种球蛋白血症等。致病基因在x染色体上，携带致病基因的男性必定发病，携带致病基因的女性为携带者，生育的男孩可能一半是病人，一半为健康者；生育的女孩外表虽均正常，但可能有一半为携带者，故判断为男胎后，应行人工流产终止妊娠。反之，患性连镇隐性遗传病的男性与正常女性婚配，生育的男孩不会患病，生育的女孩均为杂舍体故判断女胎后，应行人工流产终止妊娠。 3先天性代谢缺陷病用羊水细胞可诊断先天性代谢缺陷病已达80余种，国内可诊断黑蒙性白痴病、粘多糖增多症系因基因突变导致某种酶缺失，引起代谢抑制、代谢中间产物累积而出现临床表现。昧极少数疾病在早期用饮食控制法(如苯丙酮尿症)、药物治疗(如肝豆状核变性)外，至今尚无有效治疗方法，且基因治疗目前仅处于实验研究阶段，故开展先天