基于非稳定碳负离子的碳-碳键形成方法.ppt

有机合成 主讲人：南光明 第二章 基于非稳定碳负离子的碳-碳 键形成方法 主要内容： 形成碳负离子的原理 有机镁和有机锂试剂的制备与反应性 格氏试剂和有机锂试剂的反应与合成应用 Barbier反应及相关反应 有机铈试剂 有机锌试剂 有机铜试剂的制备及合成 2.1 形成碳负离子的原理 碳杂原子C-X键，碳的电负性通常小于杂原子， 因而，碳原子是正极化的，反之，则是负极化的。 键的极化，无论是正极化或负极化效应都可沿着共 轭体系传递到共轭体系的末端. 金属原子可让出键合电子对形成一个碳负 离子，该亲核的碳可以进攻另一亲电的试剂 有机金属化合物（指含有碳-金属键的化合物）的反应性 取决于所连的金属，一般而言，所连的金属的正电性越大 则该有机金属试剂越活泼 有机金属钾、钠化合物的碳-金属键属离子性，具有 类似于盐的特性，不溶于非极性溶剂， 电正性较小的镁、锌等有机化合物的碳-金属键基本 上是共价的，可溶于非极性溶剂如乙醚 2.2 有机镁和有机锂试剂的制备与反应性 2.2.1 有机镁试剂（格氏试剂-Grignard）的制备 1900年，法国化学家Grignard使用金属镁卤代 烃在醚中反应得均相的有机镁试剂，是活泼的碳亲 核试剂，1912年诺贝尔化学奖 R:烷基、烯基、芳基；X：卤素 生成格氏试剂的卤代烃的活性：R-IR-BrR-Cl 格氏试剂还可以通过氢-镁交换进行，即通过对酸 性较强的碳基酸的去质子化实现质子-镁的交换制 备 2.2.1.2 有机镁试剂的反应性 有机镁试剂的反应性以亲核性为主，是一类优良的 亲核试剂，可与醛、酮、羧酸酯等羧酸衍生物发生亲 核加成反应；格氏试剂的碱性反应（格氏试剂制备格 氏试剂） 2.2.2 有机锂试剂的制备与反应性 2.2.2.1 有机锂试剂的制备 有机锂试剂是一类应用广泛的基本有机金属试剂 ，有多种方法，常用的有机锂试剂如：正丁基锂、 仲丁基锂、叔丁基锂和甲基锂已工业化生产。有机 锂试剂制备方法 2.2.2.1.1 卤代烷与金属锂反应制备 由于有机锂的碱性强，用乙醚做溶剂制备时，需 要低于-10以下进行。烯丙基氯、苄基氯易发 生Wurtz类偶联反应此法不适宜制备此类有机锂 试剂 2.2.2.1.2 通过金属-氢交换制备 烃的直接锂化主要取决于被交换氢的相对 酸性，酸性比较强的烃（末端炔和三芳基甲烷 ） 芳环上的配位性基团如烷氧基、胺基、酰胺 基等可与锂离子配位，有显著的导向作用，可 决定去质子化的位置与速度，一般在导向基的 邻位或邻位甲基上 芳香、烯氢、苄基、和烯丙位上的氢酸性很弱， 当其带、-杂原子取代基时，具有活化作用 ，可增加相应氢的酸性 2.2.2.1.3 通过金属-卤素交换制备 通过金属-卤素交换，该法主要用于1-烯基锂或芳 基锂的制备，一般的卤代烃在交换时伴随着Wurtz 偶联等副反应 当所用的有机锂试剂为叔丁基锂时，交换反应需要 2摩尔数的叔丁基锂（？），此类反应进行的方向 是朝着生成更稳定的有机锂化合物，即金属连接到 电负性更大的碳上。由于芳基和烯基的电负性大于 脂肪碳（SP2SP3）,所以芳基-金属化合物可以从 脂肪-金属化合物制备 2.2.2.1.4 通过金属-金属交换制备 特别适合于制备活泼的烯丙基锂和苄基锂 2.2.2.1.5 通过还原锂化制备 带有苯硫基、苯氧基、苯砜基、氯、氰基等基团的化合物或 环氧化合物用萘锂（LN）,二甲基氮基奈锂(LDMAN），4， 4-二叔丁基联苯锂（LiDBB）还原锂化制备有机锂 2.2.2.1.6 通过Shaprio反应制备 Shaprio反应是合成烯基锂的特殊方法，此法是首 先把酮转化成对甲基苯磺酰腙，然后加入两倍量的 正丁基锂作用即可产生烯基锂 2.2.2.2 有机锂试剂的反应性 有机锂试剂具有强亲核性和强碱性两种反应性 。因为是强亲核性试剂，可与醛、酮、酯、羧 酸盐、酰胺等羧酸衍生物发生亲核加成反应， 同时，由于是强碱，能发生强碱的反应 2.3 格氏试剂和有机锂试剂的反应与合成 应用 2.3.1 与烃基化试剂反应 格氏试剂和有机锂试剂与烃基化试剂的偶联反应 （wurtz reaction）一般副反应多，产率较低， 合成价值不大，只有与甲基、烯丙基或苄基卤等 活泼卤代烃反应有一定的合成价值；与磺酸烷基 酯进行偶联反应，收率好 烯丙基锂和苄基锂可与仲卤代烃反应，与手性仲卤 代烃反应观察到高度的构型翻转。烯丙基锂或芳 基锂与碘代烷或溴丙烯类试剂的烷基化反应 2.3.2 与醛酮反应 格氏试剂的最重要用途是与羰基化合物反应。与 醛、酮反应可分别得到仲醇和叔醇。与二氧化碳 反应得到羧酸。一般可能的机理涉及一个三分子 配合物 局限性：当酮和格氏试剂的位阻大时，可发生 两个 副反应 （1）如果在酮的两侧至少有一个-H时，可能发生 烯醇化，此时格氏试剂作为一个碱夺取酮的-H而非 作为亲核试剂，这样首先产生烯醇负离子，水解后重 新生成原料酮 （2）如果格氏试剂至少带有一个-H,则可能发 生酮的还原反应，生成醇 结论 有机锂试剂可与醛酮发生加成反应，这是有机锂试 剂的主要合成应用。与格氏试剂不同的是，有机锂 试剂的亲核性更强，与位阻大的酮反应不发生还原 副反应，因此，从位阻大的酮合成多取代的醇宜用 有机锂试剂 2.3.3 与羧酸衍生物反应 2.3.3.1 与羧酸衍生物反应合成醇 一般而言，格氏试剂与羧酸酯、内酯或 酰氯的反应难以停留在酮的阶段，后者更活泼 （酰氯除外），进一步的加成反应速度更快， 直接生成叔醇，一般情况下，不能通过格氏试 剂与羧酸衍生物的加成合成酮，但可用于含两 个相同烷基的叔醇的制备 2.3.3.2 与羧酸衍生物反应合成醛、酮 一般而言，格氏试剂与羧酸酯、内酯或酰氯的 反应难以停留在酮的阶段，但当使用过量的酰 氯并在尽可能低的温度下进行反应（酰氯比酮 更活泼） 格氏试剂通常在下列四种情况下，使用羧酸衍 生物制备酮 2.3.3.2.1 与Weinreb酰胺反应制备醛酮 格氏试剂和有机锂试剂与一般的酰胺反应难以控 制，但与N-甲氧基-N-甲基酰胺（Weinreb酰胺） 加成可形成一个稳定的螯合中间体（在反应中稳 定存在），不在与格氏试剂和有机锂试剂反应， 水解后可得到酮 2.3.3.2.2 通过格氏试剂和有机锂试剂与 其他酰胺或酯反应制备酮 与咪唑酰胺、吗啉酰胺等 2.3.3.2.3 格氏试剂与腈加成可用于酮的制备 腈化物中腈基具有亲电性，有机镁试剂、有机锂 试剂可与之加成，产生稳定的中间体，水解后得 到酮 2.3.3.2.4 格氏试剂与原酸酯反应制备醛 首先是镁离子作为Lewis酸与乙氧基配位，协助乙氧 基离去，接着，进行格氏试剂加成，生成缩醛，酸性 条件下水解得到醛 2.3.3.2.5 有机锂试剂与羧酸反应用于制 备酮 有机锂试剂亲核性比格氏试剂强，能 与羧酸反应生成酮 2.4.4 与二氧化碳反应合成羧酸 2.5 有机锌试剂 2.5.1 有机锌试剂制备 此试剂的亲核活性远比前两者小，正电性、毒性 （镉、汞试剂） 简单的烷基锌可通过卤代烷与锌-铜合金反应制 备，把卤代烃、金属镁及无水氯金属镁及无水氯 化锌的混合物用超声波震荡，可一瓶制得锌试剂 （如Reformatsky试剂制备） 通过有机镁或有机锂试剂与无水卤化锌 交换制备 简单的二烷基锌可由烷基碘化锌加热制备 2.5.2 有机锌试剂的合成应用 有机锌试剂的合成应用在以下两个方面 （1）由于亲核性低，可以制备含多种官能团的有机 锌化合物而无需对官能团进行保护 （2）二烃基锌可用于对醛的催化不对称加成以及 ，-不饱和化合物的共轭加成 2.6 有机铜试剂的制备及合成应用 格氏试剂可与，-不饱和酮发生1，2- 和1，4-加成反应，有机锂试剂则主要发 生1，2-加成反应。一价铜盐存在下，格 氏试剂可与，-不饱和酮发生1，4-加 成反应，有机铜、格氏试剂可与，- 不饱和酮发生1，2-和1，4-加成反应剂的 亲核反应及其主要用途 有机铜试剂与碳亲电试剂的反应 有机铜试剂或亚铜盐催化的有机镁、有机锂试剂 与碳亲电试剂的反应已成为有机合成的重要工具 。 常见的 有机铜试剂的制备方法： 2.6.1 二烷基铜锂 有机锂与等摩尔的亚铜盐（CuX）反应形成有机 铜化合物(RCu)，此试剂是Lewis酸，可再与等 摩尔的有机锂试剂中的烷基负离子反应形成二 烷基铜锂（Gilman试剂）。 主要用途：1、与烷基化试剂的偶联反应（有机 镁、有机锂试剂不理想）2、与，-不饱和 化合物的共轭加成 二烷基铜锂与亲电试剂反应的次序如下： （R: 可以是伯、仲、叔烷基；芳基或杂 芳基；） 2.6.1.1 偶联反应 格氏试剂和有机锂试剂与卤代烃反应产率较低， 因此采用Gilman试剂与烷基（伯、仲）；烯基； 芳基溴（碘）发生取代卤原子的偶联反应，收率 较高，是有机金属试剂与烃基化试剂偶联的首选 方法，除卤代烃外，伯醇的对甲苯磺酸酯也是很 好的烃基化试剂 在催化剂的作用下，格氏试剂和有机锂试剂与卤 代烃反应产率产率也很高 在化学选择性方面，表现出很高的化学选择性 2.6.1.2 与环氧化物反应 饱和的环氧化物用Gilman试剂开环收率良好，反 应发生在位阻较小的碳上，与，-不饱和环氧 与Gilman试剂的反应发生在双键碳上，并伴随着 双键的迁移和环氧开环 2.6.1.3 与酰氯反应 Gilman试剂在乙醚中与酰氯反应可得酮，产率 较好，反应有很高的化学选择性，不影响酮、 酯、卤代烃，显示Gilman试剂的优越性 2.6.1.4 与末端炔烃加成 Gilman试剂与末端炔烃发生加成反应（铜碳化 反应）。乙炔与Gilman试剂反应几乎完全同侧 的立体化学方式进行，生