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药品注册 相关法规学 习 学习内容 1、前言：药品注册的定义、特殊程序、 历史沿革； 2、学习内容：相关法规、注册管理办 法、法规之间的衔接、存在的问题等 。 药品注册的定义 l药品注册，是指国家食品药品监督管理局 根据药品注册申请人的申请，依照法定程 序，对拟上市销售药品的安全性、有效性 、质量可控性等进行审查，并决定是否同 意其申请的审批过程。 特殊审批程序 l国家鼓励研究创制新药，对创制的新药、 治疗疑难危重疾病的新药实行特殊审批。 l国家局对下列申请可以实行特殊审批： （一）未在国内上市销售的从植物、动 物、矿物等物质中提取的有效成份及其制 剂，新发现的药材及其制剂； 特殊审批程序 （二）未在国内外获准上市的化学原料药及其 制剂； （三）治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病 且具有明显临床治疗优势的新药； 遗传、代谢障碍 代谢缺陷 常染色体隐性遗传等 （四）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新 药。如流感、银屑病、艾滋病等 具体程序： 申请人在药品注册过程中可以提出特殊 审批的申请，由国家局药品审评中心组 织专家会议讨论确定是否实行特殊审批 。 特殊审批程序 药品注册管理的历史沿革 我国建立药品注册管理制度的时间比较短，大体划分为 五个阶段： l第一阶段：1963年10月25日，由卫生部、化工部、商 业部颁发关于药品管理的若干规定，要求对药品实 行审批制度。 l第二阶段：1966年至1976年期间，全民大搞中草药运 动，兴办药厂，药品审批处于混乱状态。 l第三阶段：1978年国务院颁布药政管理条例，规 定新药由省、自治区、直辖市卫生厅（局）和医药管理 局组织鉴定后审批； 药品注册管理的历史沿革 l第四阶段： 1984年全国六届人大七次会议审议通过中华 人民共和国药品管理法，并于1985年5月1 日实施。药品管理法的颁布，使我国的药 品注册管理制度第一次以法律的形式固定下来 。同年7月1日，卫生部颁布并实施了新药审 批办法。 药品注册管理的历史沿革 第五阶段： 1998年3月，国家药品监督管理局成立，修订 了新药审批办法，于1999年5月1日开始实 施。 2002年12月1日，国家食品药品监督管理局颁 布实施了药品注册管理办法（试行）。 2005年2月28日，SFDA颁布了新修订的药 品注册管理办法。 2007年10月1日起施行新的药品注册管理办 法（ 局令28号 ）。 主要内容 一、药品注册涉及的主要法规 二、药品注册管理办法（28号令） 三、其他 四、总结 1.1 药品注册涉及的主要法规 中华人民共和国药品管理法 中华人民共和国药品管理法实施条例 药品注册管理办法（ 局令28号 ） 新药技术转让注册管理规定 药品注册现场核查管理规定 药物非临床研究质量管理规范（GLP优良实验 室规范 ) 药物临床试验质量管理规范（GCP） 1.1 药品注册涉及的主要法规 药品生产质量管理规范 （GMP） 药品不良反应报告和监测管理办法 直接接触药品的包装用材料和容器管理办法 药品说明书和标签管理规定 药品进口管理办法 中药品种保护条例 现场核查几种形式： 1、仿制药申报生产，省局动态、3批； 2、药品生产技术转让 、变更处方和生产工艺 ， 省局动态、3批； 3、新药申报，研制现场核查，省局静态、3批； 4、药品注册生产现场检查 ，国家局、动态、1批； 5、改剂型、改变给药途径生产现场检查 ，省局、动态、1 批； 1.1 药品注册涉及的主要法规 药品注册现场核查 连续生产 核定的生产工艺 批量生产 检查要点及判定原则 药品注册生产现场检查要点及判定原则 1.2 药品注册管理办法相关指导原则 l指导原则（建议在国家局药审中心网站 ：查询） 药审中心网站（）： 网站首页 指导原则 1.2 药品注册管理办法相关指导原则 包括技术、审评、撰写格式和内容等指导原则 特别关注： 已上市化学药品变更研究的技术指导原则 已上市中药变更研究技术指导原则 关于印发化学药药学资料CTD格式电子文档标准 （试行）和药品注册申报资料的体例与整理规范 的通知 二、药品注册管理办法（ 局令28号） l基本内容 l审查流程 l有关注意事项 2.1 省级药监局的职责 l负责对新药申请、已有国家标准药品的申请及其补充申 请的受理；现药品注册申请的受理由省局代国家局进行 ，申报资料的相关电子数据在省局受理终端一经导入， 相关信息即存入国家局数据库，大大加快了药品注册的 申报速度。 l药品注册申报资料的形式审查（完整性、规范性和真实 性）、研制情况及条件的现场核查、组织对试制的样品 进行检验； l部分药品补充申请的审批、国产药品再注册的审核，并 报SFDA 备案； 2.2基本要求 ：药品注册申请人 境内申请人应当是在中国境内合法 登记并能独立承担民事责任的机构。 2.2基本要求 ：药品注册申请类别 l药品注册申请包括新药申请、仿制药申请、 进口药品申请及其补充申请和再注册申请。 l新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的 药品注册申请。 对已上市药品改变剂型、改变给药途径 、增加新适应症的药品注册按照新药申请的 程序申报。 2.2基本要求 ：药品注册申请类别 l仿制药申请，是指国家局已批准上市的已 有国家标准的药品的注册申请；但是生物 制品按照新药申请的程序申报。 l进口药品申请，是指境外生产的药品在中 国境内上市销售的注册申请。 2.2基本要求 ：药品注册申请类别 l补充申请，是指新药申请、仿制药申请或者 进口药品申请经批准后，改变、增加或者取 消原批准事项或者内容的注册申请。 l再注册申请，是指药品批准证明文件有效期 满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注 册申请。 2.2基本要求 ： 药品注册的分类 化学药品按照注册分类分为1-6类 中药按照注册分类分为1-9类 药品技术转让分为2类 化药注册分类中药注册分类药品技术转让药品注册分类 化学药品注册分类： 1.未在国内外上市销售的药品： 2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂 型，但不改变给药途径的制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但 不改变给药途径的制剂； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。 4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变 其药理作用的原料药及其制剂。 5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。 药品注册分类化药注册分类中药注册分类药品技术转让 中药注册分类： 1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提 取的有效成份及其制剂。 2.新发现的药材及其制剂。 3.新的中药材代用品。 4.药材新的药用部位及其制剂。 5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提 取的有效部位及其制剂。 6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。 7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂 。 8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 9.仿制药。 药品注册分类化药注册分类中药注册分类药品技术转让 药品技术转让 ： 药品技术转让分为新药技术转让和药品生产技术转让 。 新药技术转让：持有新药证书的和持有新药证 书并取得药品批准文号的，在新药监测期届满前提 出新药技术转让的注册申请 。 药品生产技术转让：（1）新药监测期已届满的或不设 监测期的；（2）未取得新药证书，转让方与受让 方是药品生产企业，且一方持有另一方50%以上股权或 股份，或者双方均为同一药品生产企业控股50%以上的 子公司的；（3）已获得进口药品注册证，其生产 技术可以由原进口药品注册申请人转让给境内药品生 产企业。 药品技术转让按照补充申请的程序申报注册 药品注册分类化药注册分类中药注册分类药品技术转让 2.2基本要求 ：报送资料的要求 药品注册所报送的资料引用文献应当注 明著作名称、刊物名称及卷、期、页等； 未公开发表的文献资料应当提供资料所有 者许可使用的证明文件。外文资料应当按 照要求提供中文译本。 2.2基本要求：专利方面问题 l申请人应当对其申请注册的药物或者使用的处方、 工艺、用途等，提供申请人或者他人在中国的专利 及其权属状态的说明；他人在中国存在专利的，申 请人应当提交对他人的专利不构成侵权的声明。对 申请人提交的说明或者声明，药监部门应当在行政 机关网站予以公示。 l对他人已获得中国专利权的药品，申请人可以在该 药品专利期届满前2年内提出注册申请。 2.2基本要求：原料来源问题 l申请注册药物制剂的，研究用原料药必须 具有药品批准文号、进口药品注册证 或者医药产品注册证，且必须通过合 法的途径获得。 l研究用原料药不具有上述资质的，必须经 国家食品药品监督管理局批准。 2.3药物的临床试验 l药物的临床试验（包括生物等效性试验 ），必须经过国家局批准，且必须执行 药物临床试验质量管理规范。 l临床试验分为I、II、III、IV期。 2.3药物的临床试验 期临床试验目的：研究人对新药的耐受程度，了解 新药在人体内的药代动力学过程，为期临床提 供安全有效的给药方案。在健康志愿者身上试验 。期为20至30例 。 1、人体耐受性试验 2、药代动力学试验 在健康志愿者进行药动学参数 （吸收、分布、生物转化、排泄）和生物利用度 测定（药物被机体吸收的程度和速度。 ）。 2.3药物的临床试验 l期临床试验目的：确定药物疗效适应症和 副作用，对该药物安全有效性作出初步评价 ，为期临床试验研究设计和给药剂量方案 的确定提供依据。 l此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的 ，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试 验。 l期为100例 2.3药物的临床试验 l期临床试验目的：在较大范围内评价新 药的有效性和安全性。属于治疗作用确证 阶段。 l一般为300例的随机盲法对照试验。 2.3药物的临床试验 lIV期临床试验：新药上市后的应用研究阶段 ，又称上市后监测。 l目的：进一步考察在广泛使用条件下新药的 安全有效性。评价在普通或者特殊人群中使 用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。 lIV期为2000例 。 2.3药物的临床试验 l生物等效性试验，是评价不同厂家，或同 一厂家不同批次的同一药品能否产生相同 的生物效应的指标。 l可通过生物利用来评价生物等效性。 l受试者例数：18-24例。 2.3药物的临床试验 对于罕见病、特殊病种等情况，可以提出 减少临床试验病例数或者免做临床试验的申请 。应在申请临床试验时一并提出，并经国家局 审查批准。 2.3药物的临床试验 l药物临床试验应当在批准后3年内实施。逾期 未实施的，原批准证明文件自行废止；仍需进 行临床试验的，应当重新申请。 l临床试验过程中发生严重不良事件的，研究者 应在24小时内报告省、市和国家局，通知申请 人，及时报告伦理委员会。 2.4新药申请的申报与审批 l多个单位联合研制的新药，应当由其中的一个单 位申请注册，其他单位不得重复申请；需要联合 申请的，应当共同署名作为该新药的申请人，但 生产批件只申请生产制剂的药品生产企业； l同一品种的不同规格，只能由一个单位生产。 l申请人均为药品生产企业的，应当向申请生产制 剂的药品生产企业所在地药监部门提出申请； l申请人均不是药品生产企业的，应当向样品试制 现场所在地省、市药监部门提出申请。 2.4新药申请的申报与审批 l改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症 的注册申请，应当由具备生产条件的企业提出； 靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。 l药品注册申报资料应当一次性提交，药品注册申 请受理后不得自行补充新的技术资料；申请人认 为必须补充新的技术资料的，应当撤回其药品注 册申请。 2.4新药申请的申报与审批新药临床试验 l完成临床前研究后，需填写药品注册申请表， 资料报送省药监局注册处； l省局对报送资料进行形式审查，出具药品注册申请 受理通知书或药品注册申请不予受理通知书 ； l省局组织对药物研制情况及原始资料进行现场核查 ，对申报资料进行初步审查，提出审查意见，抽取 1批样品； l省药检所负责对样品进行检验，对申报的药品标准 进行复核，检验报告送交国家局药品审评中心。 2.4新药申请的申报与审批新药临床试验 l省局将审查意见、核查报告以及申报资料送交药品 审评中心，并通知申请人 ； l药品审评中心收到申报资料后，在规定的时间内组 织药学、医学及其他技术人员对申报资料进行技术 审评，必要时可以要求申请人补充资料，并说明理 由。完成技术审评后，提出技术审评意见，连同有 关资料报送国家局； l国家局依据技术审评意见作出审批决定。符合规定 的，发给药物临床试验批件；不符合规定的， 发给审批意见通知件，并说明理由。 2.4新药申请的申报与审批新药申报生产 l完成药物临床试验后 ，省局程序同新药临床试验程序 ，只是需要抽取3批样品送检，标准不再复核；（静态 检查） l药审中心资料审核通过后（不符合要求的直接送国家局 ，作出不予批准的决定，发给审批意见通知件）， 通知企业对质量标准及药品包装标签进行核对； l药审中心对企业核对的资料进行审核通过后，通知申请 人申请生产现场检查（动态），并告知国家局药品认证 管理中心。 2.4新药申请的申报与审批新药生产 l申请人自收到生产现场检查通知之日起6个月 内向药品认证管理中心提出现场检查的申请。 l药品认证管理中心在收到生产现场检查的申请 后，在30日内组织进行动态现场检查，确认核 定的生产工艺的可行性，同时抽取1批样品送 省药品检验所检验，并在完成现场检查后10日 内将生产现场检查报告送交药品审评中心。 2.4新药申请的申报与审批新药生产 l药品审评中心依据技术审评意见、样品生产现场检查报 告和样品检验结果，形成综合意见，连同有关资料报送 国家局，制证。 l批准证件邮寄到各省局，现场签字领取，领取证件的人 员要出具单位证明及身份证。 l改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册 申请获得批准后不发给新药证书；靶向制剂、缓释、控 释制剂等特殊剂型除外。 l 这意味着只有真正的创新药才能取得新药证书，进一 步提升了新药证书的含金量。 2.4新药申请的申报与审批新药生产 l样品应当在取得GMP认证证书的车间生产； l新开办药品生产企业、药品生产企业新建药 品生产车间或者新增生产剂型的，其样品生 产过程应当符合GMP的要求。 2.4新药申请的申报与审批新药监测期 l监测期自新药批准生产之日起计算，最长不得 超过5年。 l监测期内的新药，国家局不批准其他企业生产 、改变剂型和进口。 l药品生产企业对设立监测期的新药从获准生产 之日起2年内未组织生产的，国家可以批准其他 药品生产企业提出的生产该新药的申请，并重 新对该新药进行监测。 2.4新药申请的申报与审批新药监测期 l年 ： l中药、天然药物：1.未在国内上市销售的从植物、 动物、矿物等物质中提取有效成份的制剂。 l化学药品未在国内外上市销售的药品中： 1.1通过合成或者半合成的方法制得原料药的制剂； 1.2天然物质中提取或者通过发酵提取的新有效单体 的制剂； 1.3用拆分或者合成等方法制得的已知药物中光学异 构体的制剂； 2.4新药申请的申报与审批新药监测期 l4年 l中药、天然药物 ：2、4、5、6类 l化学药品未在国内外上市销售的药品中： l1.4由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药 物； 1.5新的复方制剂； l2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 l3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品中 ： 3.1已在国外上市销售的制剂，和/或改变该制剂的 剂 型，但不改变给药途径的制剂。 2.4新药申请的申报与审批新药监测期 l3年 l中药、天然药物 ：7、8（特殊制剂技术 ） l化学药品 3.2已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变 该 制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； 3.3改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； 4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者 金属元素），但不改变其药理作用的原料药的 制剂。 5. 改剂型品种中的特殊制剂技术 ，如靶向制剂、 缓、控释制剂。 2.4新药申请的申报与审批新药监测期 新药进入监测期之日起，国家局已经批 准其他申请人进行药物临床试验的，可以按 照药品注册申报与审批程序继续办理该申请 ，符合规定的，国家局批准该新药的生产或 者进口，并对境内药品生产企业生产的该新 药一并进行监测。 2.4新药申请的申报与审批新药监测期 l新药进入监测期之日起，不再受理其他申请 人的同品种注册申请。 l已经受理但尚未批准进行药物临床试验的其 他申请人同品种申请予以退回； l新药监测期满后，申请人可以提出仿制药申 请或者进口药品申请。 2.4新药申请的申报与审批新药监测期 l进口药品注册申请首先获得批准后： 1）已经批准境内申请人进行临床试验的，可以 按照药品注册申报与审批程序继续办理其申请 ，符合规定的，批准其进行生产；申请人也可 以撤回该项申请，重新提出仿制药申请。 2）对已经受理但尚未批准进行药物临床试验的 其他同品种申请予以退回，申请人可以提出仿 制药申请。 2.5仿制药的申报与审批 l仿制药申请人应当是药品生产企业，其申请 的药品应当与药品生产许可证载明的生 产范围一致。 l已申请中药品种保护的，自中药品种保护申 请受理之日起至作出行政决定期间，暂停受 理同品种的仿制药申请。 2.5仿制药的申报与审批 l填报药品注册申请表； l向省局报送有关资料和生产现场检查申请； l省局进行形式审查后，出具药品注册申请受理 通知书或药品注册申请不予受理通知书； l药品受理后，省局安排动态现场检查，抽取3批 样品，送省所检验； l现场检查报告和检验报告送交药审中心。 2.5仿制药的申报与审批 l药审中心依据技术审评意见、样品生产现场检 查报告和样品检验结果，形成综合意见； l如需要补充资料，再发补充通知； l质量标准、包装标签的核对； l审评意见连同相关资料报送国家局，国家局依 据综合意见，做出审批决定。 强调仿制药品与被仿制药品的一致性（具 有同样的活性成份，给药途径，剂型，规格 和相同的疗效，初步建立中国自己的“橙皮书 ”制度，并与国际上仿制药的规则接轨） 2.5仿制药的申报与审批 提高仿制药申请的技术要求 2.5仿制药的申报与审批 提高仿制药申请的技术要求 l引导申请人按照国际通行的研究方法，研制 出高质量的仿制药，为社会公众提供“优质优 价”而不是“低质低价”的仿制药品。 l提高技术要求，设置技术门槛，有效遏制仿 制药过多，过滥，低水平重复的现象。 审 查 程 序 申请资料的签收、形式审查及受理（省局 ） 申请人 报送资 料 省局业务受理 签收 5日内申请人 补充资料 补正资料通知 形式审查 省局业务受理中心 通知受理或不受理、缴费 通知 注册申请任务的分配及审评流程（药审中心 ） 现场核查安排、原始资料的审查、实地确证及抽 样 安排核查 申请人 通知 受理后5日内 核查 原始记录审查 检查 实地确证抽样 此两步可能根据情况 同时进行（注册检验） 汇总审查 注册申请资料的签收、形式审查及受理 l申请人在领取审查意见后，将需报送国家局的 资料按经省局形式审查（补正）后的形式和内 容准备好相应份数，送至省局业务受理中心， 统一邮寄。 l资料通过EMS快递，可根据邮寄编码跟踪查询 。 l申请人可向局受理中心资料寄送经办人查询资 料寄送情况。 审批进度查询 l山东局网站：领取批件的通知 l国家局网站：药品注册进度查询 和送达信息 l国家局药审中心：药品注册审评进度查询 l省局备案事项：结论在国家局网站（网站首 页 数据查询 药品注册补充申请备案 情况公示 ） 不再下发批件 药品注册和生产许可的衔接 l药品生产范围许可、药品生产批准文件、GMP认证 l中华人民共和国药品管理法实施条例 第六条 ：新 开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间 或者新增生产剂型的，经批准正式生产之日起30日内 ，按照规定向药品监督管理部门申请药品生产质量 管理规范认证。受理申请的药品监督管理部门应当 自收到企业申请之日起6个月内，组织对申请企业是否 符合GMP进行认证；认证合格的，发给认证证书。 三、有关注意事项 申请表 l申请事项准确 l申请内容应详细、完整（特别是备案事项） l不要填写与申请内容无关的信息（审查和审 批是根据申请事项和内容） 补充申请事项（国家局审批） l持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号 l使用药品的商品名称 l增加功能主治或适应症 l变更规格、辅料、生产工艺，修改标准，特殊剂型变 更或使用新的直接接触药品的包装材料或容器 l申请药品组合包装 l新药技术转让 l修订或增加中药、天然药物说明书中的药理毒理等项 目 l改变进口药品的有关补充申请 l其他 补充申请事项（省局审批） l改变生产企业名称、药品生产场地 l改变直接接触药品的包材、有效期、原料产地 l改变进口药品的原料产地 l变更进口药品外观，但不改变药品标准的 l根据有关要求修改进口药品说明书 l补充完善进口药品说明书安全性内容 l按规定变更进口药品说明书安全性内容、包装标签 l改变进口药品注册代理机构 l其他 补充申请事项（省局备案国家局公示 ） l根据规定修改国内药品说明书 l补充完善说明书安全性内容 l按规定变更药品包装标签 l变更包装规格 l改变原料药产地 l变更国内生产药品外观，但不改变药品标准 的 l其他 常见问题 l申报资料未符合药品注册管理办法要求 （参照办法、附件对每项资料均有原则 要求，另国家局公布的相关指导原则） l药品分类 l补充申请表填写的内容不具体 三、 其他 其他： 5个药品审评技术标准 一、化学药品技术标准 （1）制剂所用原料药和辅料的来源、质量控制 （2）剂型、规格的必要性和合理性 （3）原料药生产工艺、制剂处方和工艺的合理性和规模化生产的可行性 （4）质量研究项目的全面性、方法的科学性和可行性；与已上市产品或原 剂型产品（一般应为原发厂产品）质量的一致性 （5）质量标准项目的全面性、检测方法的科学性、限度的合理性（重点是 溶出度/释放度、有关物质及含量测定等项目的方法选择和限度确定） （6）稳定性研究内容、考察指标的全面性，主要指标检查方法的可行性， 样品规模、考察时间的合理性 （7）非临床安全性研究的全面性、试验设计的合理性和结果的可靠性 （8）生物等效性研究设计的合理性、检测方法的可行性、统计分析结果的 可靠性、提供数据的完整性 其他：化学药品技术标准 5、化学药品研究资料及图谱真实性问题判 定标准 （1）申报资料内容和数据雷同，申报资料存在一 图多用、数据造假等问题 （2）存在资料/图谱类似、或有研究资料造假嫌疑 ，可作为进一步查证的线索 其他：过渡期品种 l关于印发过渡期品种集中审评工作方案的