不同他汀类药物的分类比较.doc

不同他汀类药物的分类比较动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）是导致老年人死亡和影响生活治疗的主要疾病，随着年龄的增长，ASCVD的发病率和死亡率逐渐增加。血脂异常作为ASCVD事件的独立危险因素，控制血脂水平已成为当前预防与治疗ASCVD的主要方式。临床常规检验提供的血脂参数主要包括总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)与甘油三酯（TG）。其中LDL-C水平与ASCVD的发病风险相关性最大，LDL可通过血管内皮进人血管壁内，在内皮下滞留的LDL被修饰成氧化型LDL，后者被巨噬细胞吞噬后形成泡沫细胞，泡沫细胞不断增多融合，构成动脉粥样硬化斑块的脂质核心。因此，应将LDL-C作为控制血脂异常的主要干预靶点。他汀类药物能明显的降低LDL，显著改善患者预后，具有最充分的临床研究证据，是被国内外各大指南推荐首选的调脂药物。他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，可抑制内源性胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶降低胆固醇和脂蛋白水平，同时还可增加肝脏细胞表面LDL受体以增强LDL的摄取和分解代谢，减少体内LDL水平，从而通过上述药理机制发挥调脂作用。本院常用的他汀类药物有氟伐他汀（来适可）、普伐他汀（富利他之）、辛伐他汀（舒降之）、阿托伐他汀（阿乐、尤佳、立普妥）和瑞舒伐他汀（可定）等。本文通过不同他汀类药物的作用强度、药动学特征、不良反应等方面来介绍各药物的特点，以保障他汀类药物的合理应用。1.作用强度：胆固醇治疗的目标值根据患者具体病情需使LDL-C降低至1.8、2.6或3.4mmol/L（详见相关指南）。不同他汀类药物降LDL-C强度差异明显，以LDL-C降幅38%为例，每日需氟伐他汀80mg、普伐他汀40mg、辛伐他汀20mg、阿托伐他汀10mg、瑞舒伐他汀5mg。结合本院各他汀药物剂量和常规用法用量（富利他之20mg，qn；来适可40mg，qn；舒降之20mg，qn；阿乐、立普妥20mg，qd，尤佳10mg，qd；可定10mg，qd），可推算普伐他汀（富利他之）、氟伐他汀（来适可）具有低强度的降脂作用（使LDL-C降低阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀。我国人群平均胆固醇水平较低，大多数患者经过中等强度甚至低强度的他汀类药物治疗即可使LDL-C达标，故临床应用中需根据患者具体病情选择合适种类的他汀药物，防止降脂强度过大，增加不良反应发生率。2.药动学特征2.1吸收和分布：各他汀类药物口服后均吸收迅速，肝脏中的浓度明显高于其他非靶器官。其中普伐他汀、瑞舒伐他汀为水溶性他汀，氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀为脂溶性他汀，各药物的相对亲脂性顺序大致为辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀。一般而言，脂溶性高的他汀易通过细胞膜而起到抑制细胞合成胆固醇的作用，生物利用度高；水溶性高的他汀溶解性好，能通过肝细胞的主动转运选择性进入肝细胞，发挥降血脂作用，有肝/肌细胞的选择性。各他汀药物的血浆蛋白结合率，除普伐他汀（53%）外均大于90%。2.2代谢：各他汀大多数在在肝脏中经P450酶系统代谢，其中辛伐他汀、阿托伐他汀主要经P3A4酶代谢，氟伐他汀主要经P2C9酶代谢，瑞舒伐他汀主要经P2C9和P2C19酶代谢，而普伐他汀可硫酸化为无活性产物故不经P450酶系统代谢。由于代谢方式的不同，当应用经P3A4酶代谢的辛伐他汀、阿托伐他汀时，需避免与P3A4酶强抑制剂如氟康唑、红霉素、克拉霉素、环孢菌素合用，以免降低他汀消除，提高他汀血药浓度，增加不良反应发生率。氟伐他汀、瑞舒伐他汀较少与经P450系统代谢的药物发生明显相互作用，而普伐他汀由于不经P450酶代谢，故无上述不良药物相互作用。2.3排泄：氟伐他汀、阿托伐他汀主要经胆道排泄，普伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀主要经粪便排泄。氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀半衰期均小于5小时，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀半衰期均大于14小时。由于胆固醇合成高峰在夜间，故对于半衰期较短的他汀，需晚上服用才可发挥降脂作用，而阿托伐他汀和瑞舒伐他汀半衰期长，可在一天内任意时间服用，均可保证充分的药理活性。3.不良反应3.1肝损伤：在所有接受他汀治疗患者中，约1-2%出现肝酶（ALT、AST）水平升高超过正常值上限3倍，停药后肝酶水平即可下降，机制可能是因该类药物引起肝细胞膜结构改变而导致肝酶的渗漏有关。建议患者在他汀治疗开始后4-8周复查肝功能，如无异常，则逐步调整为6-12个月复查1次；如AST或ALT超过3倍正常上限值，应暂停给药，且仍需每周复查肝功能，直至恢复正常。肝损伤总的不良反应风险依次是瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀，提示降脂效果越强，肝脏毒性也越大。3.2肌肉毒性：他汀肌毒性的可能机制包括：（1）引起肌细胞线粒体内的辅酶Q10缺乏，细胞代谢紊乱；（2）影响细胞内信号传导通路中多种蛋白转录后修饰或激活。建议在开始他汀治疗前检测肌酸激酶（CK），在服用他汀类药物期间出现肌肉不适或无力症状以及排褐色尿时，应及时监测CK。如果发生或高度怀疑肌炎，应立即停止他汀治疗。服用他汀易发肌病的高风险人群包括：高龄、女性患者；体型瘦小、虚弱者；多系统疾病，如甲减、糖尿病、慢性肾功能不全；特殊状态，如感染、创伤、围术期、强体力劳动；特殊人群，如既往降脂治疗有肌痛或肌痛家族史、有CK升高史；药物因素，如与P450酶抑制剂合用、与其他降脂药物合用、大剂量应用他汀。肌肉毒性（横纹肌溶解、肌病、肌炎、肌痛）发生率依次为辛伐他汀阿托伐他汀普伐他汀氟伐他汀。3.3血糖升高：他汀引发肌细胞、脂肪细胞、胰岛B细胞中的线粒体功能障碍，导致胰岛素分泌减少，并增加外周胰岛素抵抗，引起血糖升高。他汀对心血管疾病的总体益处与新发糖尿病风险之比是9：1，他汀类药物对心血管疾病的保护作用远大于新增糖尿病风险。3.4认知功能改变和神经系统损害：如患者在他汀治疗过程中出现周围神经病变的症状，应做系统性评估，以排除继发原因。如果未发现其他原因，可终止他汀治疗3-6个月，以明确周围神经病变的症状是否与他汀治疗有关。3.5肾功异常：严重的肾功能不全是他汀相关性肌病（如横纹肌溶解症）的易患因素之一，同时，他汀所致的急性肾功能衰竭又常常与横纹肌溶解导致急性肾小管坏死密切相关。慢性肾脏疾病不是使用他汀的禁忌证。然而，应根据肾功能不全的严重程度调整某些他汀剂量。对于肾小球滤过率30ml/min/1.73m2的患者，辛伐他汀、氟伐他汀和瑞舒伐他汀需减