应用QbD的方法解决地塞米松磷酸钠注射液的有关物质问题

I 摘 要 地塞米松是肾上腺皮质激素类药，具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，其磷酸钠注射剂临床上具有广泛应用 。 2010 年国家对药典进行了升级 ， 升级后的 2010 版药典要求检测该注射液的有关物质并制定了接受标准。我公司产品按照原工艺条 件，已不能生产出符合新版药典的地塞米松注射液产品，因此需对产品的处方和 /或 工艺条件进行改进。但是由于重新注册需要两至三年的时间，停止生产将对病人的 需求产生一定的影响。 因此需要在不影响已批准的处方和工艺条件下，对生产工艺 进行优化改进，以生产出合格的地塞米松磷酸钠注射液 。 本论文应用 理念，从原辅料来源，生产工艺，贮存条件等方面对地塞米松磷酸钠注射液进行了科学与系统的研究，在研究过程中充分考虑了该产品整个生命周期内的质量问题 ， 成功地解决了地塞米松磷酸钠药典升级后的杂质不合格问题。 通过研究发现，原辅料来源，生产工艺，贮存条件等因素对地塞米松磷酸钠注射液中的有关物质有显著影响 ， 尤其生产过程中的药液 ， 药液温度 。 在理解了 影响产品稳定性的关键工艺参数基础上，通过严格控制这些变异因素，使终产品的有关物质符合新版药典的规定。此外，通过对地塞米松磷酸钠长期稳定性结果进行研究，提出了地塞米松磷酸钠合适的贮存条件应为阴凉、避光条件。结果表明地塞米松磷酸钠注射液能够在已批准的生产工艺范围内进行优化，并且使用优化后的工 艺生产出的注射剂符合 2010 年版中国药典的质量标准。 关键词：地塞米松磷酸钠 , 注射液 , 有关物质 , 稳定性 , I is in be a in an an on if of be of 目 录 前 言 . 1 第一章 文献综述及背景介绍 . 2 素类药物市场情况介绍 . 2 题背景 . 3 究意义 . 4 第二章 研究方法 . 5 第三章 产品关键质量属性及关键步骤的确定 . 6 品关键质量属性的确定 . 6 定影响 关键步骤 . 6 响地塞米松磷酸钠注射液 关键步骤的预确定 . 6 响地塞米松磷酸钠注射液 关键步骤的确认 . 8 第四章 实验设计 . 12 辅料来源研究及试验设计 . 12 塞米松磷酸钠注射液生产工艺 . 14 塞米松磷酸钠注射液贮存条件 . 18 第五章 实验内容 . 20 辅料及仪器 . 20 塞米松磷酸钠注射液的制备 . 20 关物质检测方法 . 20 塞米松磷酸钠注射液的稳定性考察 . 21 第六章 试验结果和结论 . 24 料来源研究 . 24 方辅料对地塞米松磷酸钠注射液有关物质影响的研究 . 26 产工艺对地塞米松磷酸钠注射液有关物质的影响 . 27 存条件对产品质量的影响 . 32 定原辅料及产品内控质量标准 . 35 第七章 工艺验证 . 38 订后的生产工艺与质量标准 . 38 艺验证 . 38 结 . 40 第八章结论 . 42 第九章讨论 . 43 参考 文献 . 44 致谢 . 45 前 言 地塞米松磷酸钠是皮质激素类药物，与众多糖皮质激素一样，在临床上具有非 常重要的地位，具有疗效高、副作用小、临床用途广泛等特点。主要用于治疗过敏 性与自身免疫性炎症性疾病，如结缔组织病、活动性风湿病、红斑狼疮、严重支气 管哮喘、术后呕吐、眼部疾病、关节紊乱等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋 巴瘤的综合治疗，曾被誉为 “皮质激素药物之王 ”。地塞米松磷酸钠注射液更是抢救 垂危病人不可缺少的急救药品。近十几年来 ，临床医师应用地塞米松磷酸钠治疗和 预防各类中西药引起的药物过敏及治疗病毒性感冒引起的发烧等症，使地塞米松需 求量逐年增加，临床应用更为广泛。 目前，地塞米松磷酸钠为国家基本药物，为适应临床使用，使药品易于贮藏、 方便运输，临床上地塞米松磷酸钠多以小容量注射剂为常用。近年来，为提高国家 药品质量标准，国家相关部门做了大量的调研工作，并于 2010 年正式颁布了中国药典 2010 版 。 2010 年新药典标准更新了地塞米松磷酸钠注射液的质量标准 ， 明确规定 要检测产品的有关物质。 地塞米松磷酸钠注射液中的主要有关物质 为地塞米松，杂质 I，其它单个杂质。 通过研究发现，地塞米松磷酸钠原料药本身是比较稳定的，但是制成注射液后会水 解为地塞米松 ， 杂质 I 与其它单个杂质也会发生变化 ， 如果地塞米松磷酸钠生产工艺 不合理，则不能生产出合格的产品或是在效期内产品即质量发生不合格。 本文在地塞米松磷酸钠整个生命周期内应用 方法对 产品质量发生的变化进行研究，考察影响地塞米松质量属性的有关因素，从原辅料 来源、辅料的相容性，工艺过程（如配制温度， 调节溶液的 及调节速度）， 贮存条件等进行研究，发现 了影响地塞米松磷酸钠产品质量的主要因素并对其制定 控制策略，以保证了市场产品的有效性和安全性，满足了该产品的市场需求，在不 影响已批准的处方和工艺条件下生产出了合格的产品。 2 第一章 文献综述及背景介绍 素类药物市场情况介绍 激素 (时译作 “荷尔蒙 ”)是由人体内分泌腺分泌出的一种化学物质。它直接进入血液，影响人体的新陈代谢，使组织、器官生长发育，使人体的生理功 能发生变化 【 1】 。激素是调节机体正常活动的重要物质，对动物繁殖、生长发育以及 适应内外环境的变化都有重要作用 。激素 类药品与抗菌药一样，是临床上使用非常广泛的一类药物，其临床用药历史悠久，如糖皮质激素用药历史达半个多世纪 ， 在治疗人类疾病中起着非常重要的作用 。 据统计 ， 目前临床中大约有 150原发 性疾病和急难顽症 4，如白血病、慢性肾炎、哮喘、糖尿病、红斑狼疮、骨质增生、 更年期综合征、类风湿性关节炎等使用激素治疗。 激素类药物按化学本质可分为氨基酸衍生物类、多肽与蛋白质类、甾体类和脂 肪酸衍生物类，它们可以通过天然提取、生物技术和化学合成技术获得。肽与蛋白 质激素通常由人体特殊的腺体合成和分泌，天然提取的 激素不但来源困难，而且易 受致病菌和病毒污染 。 生物技术和化学合成技术使大量生产药用人体激素成为可能。 目前，国内外上市的肽与蛋白质激素药物已达几十种。 激素类药品按功能可分为以下五类 ： （ 1）肾上腺皮质激素类：促肾上腺皮质激 素、糖皮质激素和盐皮质激素 ； （ 2）性激素类：包括雌激素类、孕激素类、雄激素 类、同化激素类、促性腺激素类 ； （ 3）甲状腺激素类：包括促甲状腺激素、甲状腺 激素类 ； （ 4）胰岛素类：包括长效胰岛素类、中效胰岛素类和短效胰岛素类 ； （ 5） 垂体前叶激素类：包括生长激素类、生产激素类、生长激素释放激 素类和促肾上腺 激素释放激素类等。 地塞米松又名氛美松 、 德萨美松等 ， 自从 1960 年生产出地塞米松磷酸钠以来 5， 至今已上市的地塞米松衍生物已达 12 种以上。经过在临床医学上的长期应用，医学工作者掌握了地塞米松的一些特质。地塞米松是一种长效糖皮质激素，其作用机理 为： 抗炎作用：本品减轻和防止组织对炎症的反应，从而减轻炎症的表现。能够 抑制炎症细胞，包括巨噬细胞和白细胞在炎症部位的集聚，并抑制吞噬作用、溶酶 体酶的释放以及炎症化学中介物的合成和释放。 3 免疫抑制作用：包括防止或抑制细胞介导的免疫反应， 延迟性的过敏反应， 减少 T 淋巴细胞、单核细胞、噬酸性细胞的数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体 的结合能力 ， 并抑制白介素的合成与释放 ， 从而降低 T 淋巴细胞向淋巴母细胞转化， 并减轻原发免疫反应的扩展。本品还降低免疫复核物通过基底膜，并能减少补体成 分及免疫球蛋白的浓度。肌注地塞米松磷酸钠于 1 小时达血药峰浓度。地塞米松磷 酸钠血浆蛋白结合率较其他皮质激素类药物低。 地塞米松磷酸钠注射液为国内已上市多年的品种，临床应用广泛。其分子式如 下： 由于注射剂起效迅速，因此临床使用非常普遍。 题背景 2010 年新版中国药典发布，在新版中国药典中将地塞米松磷酸钠注射液质量标 准进行了升级 ， 升级后的中国药典 2010 版与 2005 版药典对比见表 1从表中可以 看出， 2010 版地塞米松磷酸钠注射液与 2005 版相比增加了有关物质的要求。 按照地塞米松磷酸钠注射液原工艺生产已不能生产出合格产品，因此有必要对 地塞米松磷酸钠注射生产工艺等进行研究 ,以确保在目前的注册工艺条件下能成功生 产出达到目标质量的产品，并确保产品在整个生命周期内均是稳定合格的。 4 表 1国药典 2010 版与 2005 版地塞米松磷酸钠注射液质量标准的对比 项目 中国药典 2005 中国药典 2010 版 性状 无色澄明液体 无色的澄明液体 鉴别（ 供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致 供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致 塞米松 N/A 杂质 I N/A 其他单个杂质 N/A 杂质 I 与其他杂质总 和 细 菌 内 毒 素 （ EU/ N/A 见异物 应符合规定 应符合规定 装量 应符合规定 应符合规定 无菌 应符合规定 应符合规定 不溶性微粒 应符合规定 应符合规定 含量（标示量 %） 存条件 遮光，密闭保存 遮光，密闭保存 究意义 地塞米松磷酸钠注射液为国内已上市临床常用的化学药品注射剂，临床需求量 大且需求稳定 ， 也是我公司的主要品种之一 ， 重新注册需要 2的时间 ， 因此在注 册工艺范围内进行研究，以期能生产出符合新版药典规定的产品对医药市场的需求 及患者的 利益均具有重大意义。 5 第二章 研究方法 应用 方法来解决地塞米松磷酸钠注射液药典升级后的杂质问题，其流程如下： 确定产品的关键质量属性 （ 确定影 响 关键步 骤 评估关键步骤的关键参数 （ 制定控制策 略 图 2地塞米松磷酸钠研究方法流程图 6 第三章 产品关键质量属性及关键步骤的确定 品关键质量属性的确定 从表 1以看出 ， 2010 版药典地塞米松磷酸钠注射液与 2005 版相比增加了有 关物质的要求，因此围绕该 产品的关键质量属性有关物质开展研究。 表 3塞米松磷酸钠关键质量属性（ 项目 地塞米松磷酸钠关键质量属性要求 地塞米松 杂质 I 其他单个杂质 杂质 I 与其他杂质总和 定影响 关键步骤 响地塞米松磷酸钠注射液 关键步骤的预确定 将地塞米松磷酸钠注射中所有步骤列出，逐一进行风险评估，以评价各步骤对 药品关键质量属性 有关物质的影响程度。评价结果和相应依据以概述的形式进行 描述。每个步骤均根据 风险被分为高、中、低三个级别。高风险的步骤应确保进一 步研究，而低风险步骤则无需进一步研究。中度风险在现有知识的基础上被认为是 可以接受的。为降低风险，可能还需要对中度风险做进一步研究。该风险分级系统 运用于整个药品开发过程上。 表 3相对风险分别系统概览 低 广泛接受的风险，无需进一步研究 中 风险可接受。可能需要进一步研究以降低风险 高 风险不可接受，需要进一步研究以降低风险 为评估影响地塞米松磷酸钠注射关键质量属性（有关物质）的影响步骤，我们 从人、机、料、法、环、测 6 个方面进行评估 。 7 表 3地塞米松磷酸钠注射液影响 关键步骤评估表 主项目 子项目 风险程度 说明 人员 人员操作 低 人员按照操作法进行操作 ， 对成品关键质量属性的影 响小。 机 设备 低 设备按照 要求配备，并经过确认和验证，符 合要求，对成品关键质量属性的影响小。 设施 低 设备经过确认和验证 ， 符合要求 ， 对成品关键质量属 性影响小。 物料 原料 高 原料来源不同 ， 杂质谱及杂质量均不同 ， 对成品关键 质量属性影响大。 辅料 中 本产品开发早 ， 尽管研发时对原料辅料的相容性做过 简单的研究 ， 但当时因成品无有关物质的要求 ， 且含 量等其它指标相对较宽，未研究对有关物质的影响， 因此从原理上讲 ， 辅料对有成品的有关物质可能有一 定的影响。 法 生产工艺 高 因地塞米松磷酸钠在水中易水解为地塞米松 ， 因此生 产工艺对成品关键质量属性有较大的影响。 分析方法 低 分析方法为药典方法 ， 经过验证 ， 对成品关键质量属 性影响小。 贮存条件 高 地塞米松磷酸钠在水中的水解速度与温度有关 ， 温度 越高 ， 水解越快 ， 因此贮存条件对成品关键质量属性 影响较大。 环境 操作环境 低 操作环境为 18，由空调进行控制，可变 的范围 也较小，对成品关键质量属性影响较小。 测 计量检测 低 所用计量检测仪器均经过校正 ， 符合要求 ， 对成品关 键质量属性影响小。 由以上分析可知：原料、生产工艺、贮存条件为影响地塞米松磷酸钠注射液关 键质量属性（有关物质）的主要步骤，而辅料对该产品关键质量属性有中度的影响。因此应逐一进行研究。 8 响地塞米松磷酸钠注射液 关键步骤的确认 响地塞米松磷酸钠注射液 关键步骤确认一 ： 为确认影响地塞米松磷酸钠注射液 关键步骤 ， 我们购买了不同厂家的效 期内 符合 2005 版的地塞米松磷酸钠注射液进行质量对比，以分析市场上同类产品的质量情况，并初步确定影响因素。 表 3不同厂家地塞米松磷酸钠注射液检测结果 杂质 I 与其它 生产厂家 地塞米松（ %） 质 （ I %） 它单个最大杂 质（ %） 个 杂 质总和（ %） 厂家 检出 厂家 厂家 检出 厂家 公 司（原辅料来源 1） 检出 公司 (原辅料来源 2) 表中可以看出，不同厂家的地塞米松磷酸钠产品质量不同，五个生产厂家， 6批效期内的产品仅有两批为合格，其它均不合格。从结果及图谱杂质峰的结果推测：A 厂家， C 厂家与我公司的地塞米松磷酸钠（原辅料来源 1）基本一致，但也存在着我公司产品合格或其它产品不合格的现象 ， 说明生产工艺对该产品关键质量属 性 （有 关物质）是有影响的；而其它两厂家的结果与我公司的地塞米松磷酸钠（原辅料来 源 2） 基本一致 ， 说明 不同的原辅料来源对产品的质量有一定的影响 。 而从地塞米松 的检测值看， B 厂家的地塞米松磷酸钠注射液中的地塞米松含量较低，而其它厂家 的地塞米松含量较高，说明不同的工艺对产品质量是有影响的，但也有可能是原料 及辅料的影响。 响地塞米松磷酸钠注射液 关键步骤确认二 ： 由于中 2005 版药典对地塞米松磷酸钠原料药有关物质有要求， 2010 版药典仅对 9 地原料药的水份进行了修订 ： 由原先的 16%降低为 15%， 其它没有发生变化 ， 其修改 前后的对比如下表： 表 3中国药典 2005 版与 2010 版 对地塞米松磷酸钠原料的标准要求 项目 中国药典 2005 中国药典 2010 白色至微黄色粉末；无臭， 性状 味微苦；有引湿性。 白色至微黄色粉末；无臭，味微苦；有引湿性。 鉴别 应符合规定 应符合规定 比旋度 +72至 +80 +72至 +80 碱度（ 液澄清度与颜色 应符合规定 应符合规定 游离磷酸盐 应符合规定 应符合规定 地塞米松 他单个杂质 他总杂质 醇 醇 酮 份（ %） 量 (按无水、无溶剂物计算 )（ %） 存 遮光，密闭保存 遮光，密闭保存 为确认地塞米松磷酸钠原料是否对成品的有关物质有影响 ， 分析了表 3的一 批成品（原辅料来源 1）的原料地塞米松磷酸钠的有关物质情况，其对比情况如下： 表 3塞米松磷酸钠原料和成品中的杂质对比表 生产厂家 地塞米松（ %） 它单个杂质 （ %） 它 总 杂 质 （ %） 质 I （ %） 质 I 与其它 杂质总和（ %） 料 成品 未检出 1. 2 9 10 杂质含量从以上表格中可以看出 ， 原料中的地塞米松原有含量为 而相对应的制剂 成品的地塞米松杂质比原料中同一杂质增大了近 50 倍 ； 其它单个杂质也增大约一倍， 说明生产工艺对产品质量影响较大。 另一方面，由于本批产品生产已 月，储存过程也可能会导致杂质的产生。 响地塞米松磷酸钠注射液 关 键步骤确认三 ： 为考察贮存条件对该产品 影响情况 ， 我们把现有产品在 402 ，75%+5%的条件下加速考察两个月。在试验时为考察杂质 I 是否与注射剂的生产工艺有关，我 们使用了原辅料来源 1 的原料。 表 3塞米松磷酸钠加速稳定性试验结果 有关物质 起始点 1 个月 2 个月 地塞米松 杂质 I 检出 检出 检出 其他单个杂质 质 I 与其他杂质总和 地塞米松杂质I 其他单个杂质 杂质 I 与其他杂质总和 起始点 1 个月 2 个月 检测月份 图 3地塞米松磷酸钠稳定性试验结果趋势图 从图 3可以看出 ， 按现工艺生产出的产品在加速一个月的条件下超出质量标 准的规定，说明地塞米松磷酸钠注射液在高温条件下不稳定，因此确定：贮存条件 是影响地塞米松磷酸钠注射液关键质量属性（有关物质）的关键步骤。 为考察产品在药典贮存条件 下 （常温贮存 ， 10） 对该产品关键质量属 性 （有 关物质）的影响情况，我们考察了产品的长期稳 定性情况。 11 起始点 1 个月 2 个月 检出 检出 检出 质含量有关物质 地塞米松 杂质 I 其他单个杂质 杂质 I 与其他杂质总和 表 3按药典贮存条件贮存时稳定性情况 地塞米松杂质I 其他单个杂质 杂质 I 与其他杂质总和 起始点 1 个月 2 个月 检测月份 图 3地塞米松磷酸钠注射液药典贮存条件下的有关物质趋势图 从表中可以看出，在药典贮存条件下，产品有关物质略有升高，但无显著的变 化变化，因此在此储存条件下产品相对稳定。 从以上试验可以看出：地塞米松磷酸钠注射液的原料来源、生产工艺、贮存条 件均对该产品的关键质量属性有较大影响，需分别做研究。 12 第四章 实验设计 从以上分析可以看出，原辅料来源，生产工艺，贮存条件均可能影响到产品的 关键质量属性 此将对原辅料来源，生产工艺、贮存条件进行系统性的研究。并对每一个影响条件进行风险评估。 地塞米松磷酸钠注射液有两个规格，分别为 1药准字 药准字 1规格产品已不再生产，常规仅生产 1一个规格，因此本研究工作仅集中在 1一规格。 辅料来源研究及试验设计 地塞米松磷酸钠注射液中用到的原辅料 地塞米松磷酸钠注射液除了活性物质地塞米松磷酸钠外，还使用五种辅料（包 括 节剂，盐酸和氢氧化钠 ） 。 表 4地塞米松磷酸钠注射液所用原辅料 原辅料 生产厂家 地塞米松磷酸钠 原料来源 1/原料来源 2 丙二醇 美国利安德化学有限公司 磷酸氢二钠 湖南九典制药有限公司 依地酸二钠 上海三爱思试剂有限公司 盐酸 烟台双双化工有限 公司 氢氧化钠 烟台三和化学试剂有限公司 在处方中用到的盐酸和氢氧化钠主要作为 节剂。 地塞米松磷酸钠在水和甲醇中溶解，在水中可发生水解。处方中加入丙二醇作 为稳定剂，磷酸氢二钠作为缓冲调节剂，依地酸二钠作为络合剂，盐酸和氢氧化钠 作为 节剂。丙二醇、磷酸氢二钠、依地酸二钠均为注射剂中常用的辅料。 13 辅料的风险评估 将地塞米松磷酸钠中用到的原辅料逐一进行风险评估以评价原辅料对药品关键 质量属性 有关物质的影响程度。 料的风险评估 表 4塞米松磷 酸钠原料（ 产品关键质量属性的风险评估 原料药属性 对产品关键质量属性有关物质的 影响 判断依据 性状 低 性状不会影响到制剂的关键质量属性。 鉴别 低 不会影响到制剂的关键质量属性。 比旋度 低 不会影响到制剂的关键质量属性。 澄清度与颜色 低 与关键质量属性无关。 有关物质 高 原料中的杂质均会带到成品中去，从表 3可 以看出，原料药和成品中的地塞米松杂质要求一致，如果不控制原料中的有关物质，加上工艺中会使有关物质增大的特点，成品的有 关物质会发 生不合格。 地塞米松磷酸钠由地塞米松磷酸酯在在碱性条件 下水解而成，如果 低，可能会影响到原料 中的地塞米松值，因此是间接参数，不是直接参 数，控制原料中的地塞米松值即可。 水份 低 水份不可能影响到有关物质 残留溶剂 低 残留溶剂不会影响到有关物质 地塞米松磷酸钠的含量是杂质的间接影响因素，含量高，杂质可能低，含量低，杂质可能高，但 含量 低 仅是间接影响因素，非直接因素，控制有关物质 即可。 从以上评估可以看出，原料药的有关物质是影响制剂关键质量属性的关键因素，而不同原料来源有不 同的杂质谱和杂质大小，因此需对不同原料来源的有关物质作 系统的研究。又因 2010 版中国药典与 2005 版药典在地塞米松原料质量标准上除水 份一项外别的项目没有变化，因此此项研究可通过分析历史数据来进行，每个原料 药供应商应至少收集连续 10 批的数据。 14 方中辅料的风险评估 如 及表 3的描述 ， 地塞米松磷酸钠使用的辅料分别起到不同的作用， 但是查找产品研发阶段的资料，由于当时没有要求检测产品中的有关物质，因此无 法确定辅料是否对产品的有关物质有无影响，需对辅料与产品的相 容性重新进行研 究 。 由于盐酸和氢氧化钠本身只 节剂 ， 因此在实验设计时不涉及盐酸和氢氧化 钠，仅考虑其它三种辅料。 实验时每种辅料单独与地塞米松磷酸钠进行相容性研究。 塞米松磷酸钠注射液生产工艺 生产配方及组成如下： 地塞米松磷酸钠 5g 丙二醇 103g 磷酸氢二钠 3g 依地酸二钠 量（ 射用水加至 1000艺流程如下： 制成 1000 支 15 酸氢 二钠 丙二醇 地 塞米松 称量 注射 用水 安 瓿 配料 盐酸或 氢氧化钠 洗瓶 调 干 过滤、灌封 处 理 灯检 包装 图 4塞米松磷酸钠注射液工艺流程图 工艺流程简述： (1)称量：依据处方，按照批生产指令规定投料量，对原辅料分别进行称量，备用。 (2)配料：取约总配量 1/2 的注射用水，分别加入依地酸二钠、磷酸氢二钠溶解后，加入丙二醇搅拌均匀，加入地塞米松磷酸钠搅拌 10解，目视溶解完全， 再用 1 规定范围内，加注射用水至总体积，使药液温度保持在 35 40。 (3)过滤：将配制好的药液使用过滤器过滤供灌封。 (4)灌封：调整好装量，用灌封机进行灌封，灌封过程中通 16 (5)热处理 、 检漏 、 晾瓶 ： 将灌封好的药品装入灭菌柜中进行灭菌 ， 灭菌温度 100 104，保温 30 分钟后进行检漏，检漏完毕后，将漏红及破损挑出，然后将药品放 置晾干。 (6)灯检：按照规定方法对药品进行可见异物检查。 (7)包装：根据不同的包装形式，选择合适的包装材料，进行印字包装。 为使地塞米松磷酸钠的溶解充分，配制后药液温度要保持在 35 40以防其在 灌装过程中结晶。为防止药物氧化 ，灌封过程中通 护。灌装后的地塞米松磷酸钠注射液采用 100 104， 30 分钟的条件进行热处理，生产过程中同时使用除菌过滤器除菌，确保产品的无菌保证水平。 17 表 4地塞米松磷酸钠注射液生产工艺对关键质量属性的影响风险评估 工艺过程 子过程 对成品影响 解释说明 备料 低 物理过程，无影响 配料 配料温 高 度 调节 高 使用 70的注射用水溶解，地塞米松磷酸钠在热水中水解； 从地塞米松磷酸钠原料的质量标准（表 3可以看出，地塞米 松磷酸钠呈碱性 ， 溶于水成溶液后仍然为碱性 ， 从理 论上讲地塞米松磷酸钠水溶液碱性越强 ， 地塞 米 松磷酸钠水 解为地塞米松的量越小 ， 其注射液中地塞米松的量越小 ， 因 此溶液的 该关键工艺参数，应考察 关键质量属性的影响。 过滤 低 35 40 过滤，温度适中，对有关物质影响不大。 灌封 低 灌封为物理过程 ， 且温度较低 ， 不会影响产品的关键质量属 性。 热处理 高 * 热处理温度为 100 104 ， 30 分钟。在此条件下地塞米 松水解迅速 ， 有关物质增大较快 ， 但是热处理工艺为注册工 艺，不可改变。 检漏 中 检 漏为 50 左右， 5钟，时间较短，对产品的关键质量 属性有一定影响，但是此工艺条件不可以再缩短。 晾瓶 中 晾瓶为 30 40 ， 规定不超过 7 天，根据表 2 数据可知 ， 加速条件下对产品的有关物质有影响 ， 需尽量缩 短高温条件。 灯检 低 灯检为物理过程，不会影响产品的有关物质 包装 低 包装为物理过程，不会影响产品的有关物质 从以上分析可以看出，工艺过程中配料温度、 节及热处理过程为高风险过程，需进行实验研究以降低该风险，但是热处理的温度及条件是注册工艺中已标明 的，不能改变。 配料温度在注册工艺中未明确， 范围也很宽，为 此可以对配料条件进行研究。 配料温度现生产工艺为 70溶解时间为 10简易工艺描述为：用最初一半的注射用水溶解（温度为 70） ，溶解约 10 分钟，调节 ，用另外一 18 半冷却注射水稀释至规定体积，并冷却至 35灌装，然后进行热处理。 查阅最初该产品的工艺设计资料，发现设定高温溶解的目的是为了快速溶解地 塞米松磷酸钠，但是研发资料里未再研究其它的溶解温度，因此研究设计如下：其 它条件均相同的条件下分别考察 40， 50， 60， 70， 80五个条件下的溶解 速度，并应观察物料全部溶解。在物料全部溶解的基础设计，设计实验条件。 从地塞米松磷酸钠注射液成品的质量规格可以看出，成品 围较宽，为 此可以对实验进行设计， 别调两个极端及中间条件， 别调为 时取正常生产中的一批物料进行对比。因热处理是杂质增长较快的一个阶段 ， 但又是注册条件 ， 因此 研究均按如 下方式试验：先调 有关物质，热处理后再测有关物质。 中风险的为检漏和晾瓶 ， 但检漏 时间较短 ， 温度 50左右 ， 5钟 ， 时间较短， 优化的空间较小，因此不预研究。 晾瓶时间 定为 “不得超过 7 天时间 ”， 晾瓶室温度为 30， 相当于加速 条件下 ， 根据实际生产经验 ， 一般情况下 2 ， 安瓿即可全部干燥完毕 ， 因此可修 改 此进行规定， “地塞米松磷酸钠注射液晾瓶时间不得超过 3 天 ”。 塞米松磷酸钠注射液贮存条件 从 分析中可以看出，地塞米松磷酸钠注射液在加速条件下有关物质变 化较快，室温贮存基本稳定，但有一定的增长趋势。 实验设计为室温贮存（为考察 室温接近上限时的情况，室温贮存时设计为 25间 ） ，阴凉贮存和加速考察三个条件。 从表 1可以看出，中国药典对地塞米松磷酸钠注射液的贮存条件 “遮光，密 闭保存 ”。查阅美国、欧