内科学 课件 anca相关性血管炎治疗进展.ppt

ANCA相关小血管炎 治疗进展 张 浩 教 授 中南大学湘雅三医院 ANCA相关小血管炎 n韦格纳肉芽肿病（WG） n变应性肉芽肿性血管炎（CSS） n显微镜下型多血管炎（MPA） ANCA相关小血管炎 u我国发病率不清 80年代认识不足 90年代后期逐年增加 认识水平提高 方法学的改进 湘雅三医院 我国ANCA相关小血管炎的特点 u疾病构成 nWG: 20.4% nMPA: 79.1% nCSS: 0.5% uANCA的靶抗原 n84% 识别MPO或PR3 nMPO:PR3 = 6.7:1 Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Exp Gerontol 2004;39:1401-1405 Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727 Shoichi Ozaki . Allergology International 2007; 56: 87-96 我科： WG 18.5% MPA 80.9% CSS 0.6% 国外： 以WG为主，约占 80% 老年人患者的特点 u 99/234（42.3%）为老年人 u 老年人vs中青年 n抗MPO抗体：94.9% vs. 80.0% nMPA：79.8% vs. 50.4% nWG：18.2% vs. 37.8% n肺受累重：发病和继发感染 u 年龄和肺部感染是死亡的独立危险因素 Chen M, et al. Medicine 2008;87(4):203-209 我国以抗MPO抗体为主 我科：老年人我科：老年人96/163(57.0%)96/163(57.0%) 间质性肺炎间质性肺炎123/163(75.5%)123/163(75.5%) 肾功能损害肾功能损害118/163118/163（ 72.4%72.4% ） 我国ANCA相关小血管炎的特点 u误漏诊现象严重 n发病至ANCA检测的时间 n均数237.6 （3-1460）天 n中位数 60天 n23.2% 为 30 天内确诊 n11.0%确诊需要1年 u肾、肺最常受累 u主要原因还是认识不够： 1.绝大多数基层医院没有独立的风湿科甚至肾脏 科，未开展ANCA的检测 2.呼吸科、五官科、神经内科、ICU等相关科室 医生对该类疾病的认识不够Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405 Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727 我国ANCA相关小血管炎 u误漏诊多，如何解决？ n提高认识，综合诊断思维 1. S表示皮肤（skin） K表示肾脏(kidneys) L表示肺(lungs) E表示眼耳鼻喉(eye,ears, nose, and throat), N表示神经（nerve） 如有以上3个系统受累并除外感染及肿瘤应考虑血管炎诊断 2.不明原因的 Hb、WBC、PLT、ESR和CRP n规范化的ANCA检测 联合使用IIF法检测ANCA和ELISA法检测PR3和MPO抗原，对于ANCA相关小 血管炎具有很高的特异性。 n病理活检是确诊的金指标 ANCA相关小血管炎的治疗策略 诱导缓解治疗 长期保护肾功能 减少复发 维持缓解治疗 尽快控制炎症 争取完全缓解 治疗 目标 预防感染、减少副作用 治疗 n诱导缓解治疗（初始治疗） n维持缓解治疗 n复发治疗 nEUVAS-European Vasculitis Study Group 经典诱导治疗方案：激素和CTX n强的松 l剂量：1mg/kgd，4-6周 l10-15mg/d 维持 nCTX l口服：2-3mg/kg d l静点：0.5-1.0g/m n上述剂量直到病情缓解 lmonths to one to two years l缓解率8590%，其中75%为完全缓解 UpToDate 静滴和口服CTX比较 n两组病人存活率、缓解率、缓解时间、复发率、肾脏 预后均无显著性差别（也有研究认为静滴复发率高， 口服死亡率高） nCTX每月静点组： WBC减少发生率低（P0.01） 严重感染发生率低（P0.05） 性腺抑制发生率低（P0.05） 累积剂量小（16.43.7 vs 38.4 10.4，P0.05） Arthritis 52: 2461-2469. 其它方案：激素加MMF 适用于难以耐受CTX患者 n推荐：MMF1g/d加泼尼松1mg/kg/d治疗活动性AAV的诱 导，完全缓解率78%，部分缓解率19%，无复发生存率 在1年、3年、5年分别为63%、38%、27% -Stassen PM et al. Ann Rheum Dis. 2007,66(6):798-802 nMMF的有效治疗剂量存在个体差异，需要检测血中MPA 的水平给药 -Chaigne B et al. Clin Exp Immunol. 2014,176(2):172-9 急重症患者的诱导 nMP冲击的适应症 l新月体性肾炎 l纤维素样坏死 l肺出血 血浆置换的适应症 l 合并抗GBM抗体 l 弥漫性肺出血 l ARF依赖透析 MP和PE间的比较 n在并发新月体性肾炎的急性肾衰竭患者中，两者的死亡率相当 （MP 29% vs. PE21% ），但PE脱离透析的比率远高于MP（ 54% vs. 32% ）。 - Shoichi Ozaki . Allergology International 2007; 56: 87- 96 n对于起病时不依赖透析的病人，两组无显著性差异。对于起病时 依赖透析的ARF病人，PE组3/4摆脱透析，而MP组仅2/7摆脱透析 。 -Cole. Am J Kid Dis 1992; 20: 261269 血浆置换有助于ARF患者脱离透析 难治性患者的诱导 n立妥昔单抗：诱导治疗的缓解率不亚于CTX，但价格昂贵，目前 主要用于难治性或复发性AAV。 -Murgia G et al. Inflamm Allergy Drug Targets. 2014;13(4):275-87 -Latimer NR et al. Pharmacoeconomics. 2014 Jul 25. Epub ahead of print n抗肿瘤坏死因子：在常规诱导治疗中不推荐，但少数难治性或复 发性AAV中可使用。 - Murgia G et al. Inflamm Allergy Drug Targets. 2014;13(4):275- 87 n美泊利单抗和奥马珠单抗：可用于CCS患者 -Murgia G et al. Inflamm Allergy Drug Targets. 2014;13(4):275-87 n抗胸腺细胞球蛋白（ATG）：传统的激素+CTX方案治疗无效或复 发的WG病人。 -KI 2004，65（April）： 14401448 诱导缓解期的感染问题 n成为住院期间或前3个月致死的主要原因 n可有机会性感染，类似免疫缺陷？ l真菌 l卡氏肺孢子菌 l混合感染 n防治要点 l老年人：免疫抑制治疗不可过于积极 l检测T细胞计数，CD4+T细胞计数 l预防治疗？ l复方新诺明？ Chen M, et al. Medicine 2008;87(4):203-209 Su T, et al. J Clin Rheumatol 2009 Mar 10.Epub 治疗 n诱导缓解治疗（初始治疗） n维持缓解治疗 n复发治疗 nEUVAS-European Vasculitis Study Group 维持缓解治疗 n1 GC+CTX n2 GC+AZA n3 GC+MTX n4 GC+LEF n5 GC+MMF n6 GC+CsA 维持缓解治疗总结 n激素：小剂量或停用 n除CTX外，证据最为充分的是AZA l2年以上 l禁忌与别嘌呤醇配伍？ nMMF l注意肾功能 l贫血？ n交替应用细胞毒药物？ l重症、不能达到完全缓解者 EULAR 对ANCA相关性血管炎的推荐治疗方案 分型诱导诱导 治疗疗维维持治疗疗 局部型环环磷酰酰胺和类类固醇激素长疗长疗 程低剂剂量激素加硫唑唑 嘌呤或来氟米特、甲氨蝶 呤，可合用甲氧苄啶苄啶 -磺胺 甲唑唑 早期轻轻症甲氨喋呤或环环磷酰酰胺和类类 固醇激素 长疗长疗 程低剂剂量激素联联合硫 唑唑嘌呤 普通型环环磷酰酰胺和类类固醇激素长疗长疗 程低剂剂量激素联联合硫 唑唑嘌呤或酶酚酸酯酯 重症型环环磷酰酰胺和类类固醇激素， 必要时联时联 合血浆浆置换换 长疗长疗 程低剂剂量激素联联合硫 唑唑嘌呤或酶酚酸酯酯 难难治型脱氧精胍菌素，霉酚酸酯酯， 抗胸腺细细胞球蛋白或利妥昔 单单抗 无一致建议议 EULAR：欧洲抗风湿联盟 治疗 n诱导缓解治疗（初始治疗） n维持缓解治疗 n复发治疗 nEUVAS-European Vasculitis Study Group 复发的判断 n缓解期再次出现症状，如何与感染鉴别？ l症状与首次发病一致：70% l降钙素原、内毒素、G实验、TB-SPOT l高分辨肺部CT nANCA l重新阳性或滴度4倍升高 nESR和CRP？ Chen et al. J Rheumatol 2008;35:448-450 复发的治疗 缺乏循证医学证据。建议： n病情出现小的波动（minor rel