职业肿瘤pptppt课件.ppt

2005年城市居民前十位死因为：恶性肿瘤、脑血管病、心脏病、呼吸系病、损伤及中毒、消化系病、内分泌营养和代谢疾病、泌尿生殖系病、精神障碍、神经系病，前十位死因合计占死亡总数的92.0%。 农村居民前十位死因为:呼吸系病、脑血管病、恶性肿瘤、心脏病、损伤及中毒、消化系病、泌尿生殖系病、内分泌营养和代谢疾病、肺结核、精神障碍，前十位死因合计占死亡总数的91.9%。,Environmental Factors and Cancer Deaths,Diet 35% (10-70%) Tobacco 30% (25-40%) Infection 10% (?) Alcohol 3% (2-4%) Reproductive and sexual behavior 7% (1-13%) Occupation 4% (2-8%) Pollution 2% (1-5%) Geophysical factors 3% (2-4%) Medicines and medical procedures 1% (0.5-3%) Industrial Products 1% (1-2%),Adapted from Doll and Peto, 1981; Casarett and Doulls Toxicology, 5th Ed.,教学内容及要求,1、掌握 职业性肿瘤、职业性致癌因素的概念，我国8种职业性肿瘤名单，职业性致癌因素的识别与判定的主要研究流行病学调查；职业性致癌因素的作用特征 2、熟悉识别和判定职业性致癌因素的临床观察与实验研究；常见的职业性呼吸道肿瘤、职业性皮肤癌及职业性膀胱癌；其它常见的职业性肿瘤。 3、了解 职业性致癌物的分类；职业性肿瘤的预防原则。,Main contents,职业肿瘤概述 职业性致癌因素作用特征 职业性致癌因素的识别与判定 常见的职业性肿瘤 职业性肿瘤的预防原则 职业肿瘤最新的研究基础,4,Cancer is a global concern,Cancer incidence is on the rise worldwide Canadians today face a 1 in 3 chance of contracting cancer, up from 1 in 30 in the 1930s World Health Organization estimates that 80 percent of cancers are caused by occupational or environmental factors, including exposure to hazardous chemicals,Chemicals the worst culprits,Chemical substances constitute the largest group of carcinogens New chemical substances are being developed every year, often without prior testing on their potential toxic effects,职业肿瘤：在工作环境中长期接触致癌因素，经过较长的潜伏期而患的某种特定肿瘤，称职业性肿瘤(occupational tumor)或职业癌(occupational cancer)。,一、职业肿瘤概述,（一）职业肿瘤概念,7,职业致癌因素：能引起职业性肿瘤的致病因素，称职业性致癌因素(occupational carcinogen)。 职业性致癌因素可包括：化学、物理和生物性因素，其中以化学性因素为主。,8,1755年英国著名的外科医生Percival Pott首次发现皮肤癌及阴囊癌多发与长期接触煤焦油有关。这种阴囊癌被称为“扫烟囱者癌”，从此，职业性肿瘤就越来越受到人们的重视。 1875年Volkmann报道，褐煤干熘工厂的工人常发生皮肤癌。 19世纪英国纺织厂中接触润滑油的工人也同样发生皮肤癌及阴囊癌。 19世纪后期由于大规模发展染料工厂，膀胱癌因而增多。同时，发现德国铀矿矿工肺癌死亡率很高。 此后，在航空仪器、钟表表面板、道路标志等工业中使用大量镭配制而成的夜光涂料，使很多工人发生了癌症。 1895年伦琴发现X线后，接触X线的医师及技术人员患肺癌、白血病增多，也引起了医学界的高度重视。,（二）职业肿瘤发展的历史,迄今国际癌症研究中心(IARC)公认 与工农业生产有关的人类化学致癌物或工业过程有40多种，其中20多种是肯定的。 由于职业和非职业肿瘤在发展和临床症状上没有差异，同时所诊断的职业肿瘤具有法律补偿性质，因此各国的职业肿瘤名单也有所不同。,（二）职业肿瘤发展的历史,10,有致癌危险的职业（据IARC资料，1987，略加整理） 工业过程 可能致癌因素 铝生产 多环芳烃 金胺制造 金胺 靴、鞋制造及修理 苯 煤气制造、焦炭生产 多环芳烃 铸铁及铸钢 多环芳烃、SiO2 、金属烟 异丙醇制造（强酸法） 二异丙基硫酸酯、二丙基油 品红制造 品红、前身（即甲土立丁） 镍冶炼 氧化镍、低硫化镍 橡胶工业 芳香胺 赤铁矿地下开采（氡） 氡,高危职业,联苯胺所致膀胱癌； 石棉所致肺癌、间皮瘤； 苯所致白血病； 氯甲醚所致肺癌； 砷所致肺癌、皮肤癌；氯乙烯所致肝血管肉瘤； 焦炉逸散物所致肺癌；铬酸盐制造业所致肺癌。,（三）我国职业病名单中职业肿瘤名单,12,（一）潜伏期 研究表明在首次接触致癌物到肿瘤发生有一个明显的间隔期，称为潜伏期(latency)。 肿瘤是从DNA一个碱基对发生突变的非正常细胞引发的，但最终是否发展或何时发展成为肿瘤，受一系列因素影响： 如细胞损伤的修复能力 肿瘤发生的内、外源促进因子 免疫系统的有效性等。 因此，不同的致癌因素有不同的潜伏期。,二、职业性致癌因素的作用特征,13,潜伏期最短46年，如放射线致白血病； 最长达40年以上，如石棉诱发间皮瘤； 多数职业肿瘤潜伏期较长，约为1225年。 由于职业性接触程度较强，职业肿瘤发病年龄比非职业性同类肿瘤提前 如芳香胺引起的泌尿系统癌症，发病年龄以4050岁多见。较非职业性的早1015年。 如我国湖南某砷矿职工中肺癌发病年龄比所在省居民小1020岁。,14,对人类来说：,致癌因素 肿瘤部位 潜伏期（年） 沥青、煤焦油 皮肤 20-24 矿物油 皮肤 50-54 粗石蜡油 皮肤 15-18 无机砷酸盐 皮肤 20-24 肺 25-48 电离辐射 皮肤 20-30 肺 15-23 骨髓 （白血病） 11-17 骨骼（骨肉瘤） 10-15 石棉 肺 25-40 胸腹膜 20-40 氯甲醚 肺 10-24 切削油 阴囊 40-50 芳香胺 膀胱 11-15,职业性肿瘤的潜伏期,（二）阈值问题 对于大多数毒物来说其毒性作用存在阈值或阈剂量，即超过这个剂量时才可引起健康损害。 在预防工作中，阈剂量可作为安全接触剂量的依据。 但是对职业性致癌物来说，是否存在阈值尚有争论。,16,二、职业性致癌因素的作用特征,主张致癌物无阈值的学者提出“一次击中”学说(one hit theory)，既在一个细胞内单个细胞DNA改变就可能启动肿瘤发生，那么这个细胞只要一次小剂量接触致癌物，甚至一个致癌物分子就可能导致DNA改变，启动肿瘤发生。 按照这种观点，致癌作用不存在安全接触剂量，人类不应该接触任何致癌物。,关于无阈值的“一次击中”学说,17,即使单个致癌分子可能诱导细胞的基因改变，但这个分子达到靶器官的可能性在小剂量时是很小的； 致癌物还可与细胞其他的亲核物质如蛋白或DNA的非关键部分作用而代谢。 细胞具有修复DNA损伤的能力，机体的免疫系统又有杀伤癌变细胞的能力，如果癌变细胞被这些机制消灭，那么小剂量接触的致癌能力将被降低； 一次击中是指一次有效击中，即损伤超过了其正常修复或杀伤能力，若虽有击中，但尚可修复，就可能存在“无作用水平”值；,关于有阈值的理由,18,研究发现：多数致癌物致癌作用的发展过程均有前期变化(增生、硬化等)，肿瘤是“继发产物”，为此有可能确定其作用的阈值。 目前主张有阈值者获较多支持，国外已据此规定了“尽可能低”的职业致癌物接触的“技术参考值”。但阈值问题并没有解决。,有无“阈值”尚无定论,19,职业性肿瘤往往有比较固定的好发部位或范围，多在致癌因素作用最强烈、最经常接触的部位发生或直接作用的靶器官。 皮肤和肺是职业致癌物进入机体的主要途径和直接作用的器官，故皮肤和呼吸系统是职业性肿瘤的好发部位。,（三）好发部位,20,有时可能累及同一系统的邻近器官，如致肺癌的职业致癌物可引发气管、咽喉、鼻腔或鼻窦的肿瘤； 有时可发生在远隔部位，如皮肤接触芳香胺，导致膀胱癌； 同一致癌物也可能引起不同部位的肿瘤，如砷可诱发肺癌和皮肤癌。 少数致癌因素可引起广泛的、多器官的肿瘤，如电离辐射可引起白血病、肺癌、皮肤癌、骨肉瘤等。,21,职业性肿瘤还可出现：,职业性癌的好发部位 （摘自Fischman M. L. 等，1990，略有修 改） 职业接触 发癌部位 4-氨基联苯 膀胱 砷及砷化合物 肺、皮肤、肝、血管肉瘤 石棉 胸膜与腹膜（间皮瘤）、 肺、喉、胃肠道，肾 苯 骨髓（白血病） 联苯胺 膀胱 双氯甲醚 肺 六价化合物 肺 煤焦油沥青 皮肤、阴囊、肺、膀胱 煤焦油 皮肤、阴囊、肺、膀胱 电离辐射 白血病、皮肤、其它,22,职业接触 发癌部位 未处理或轻度处理的矿物油 肺 芥子气 肺 萘胺 膀胱 镍和镍化合物 肺、鼻窦 镭 骨（肉瘤） 氡 肺 页岩油 皮肤、阴囊 煤烟、焦油和油类 皮肤、肺、膀胱 紫外线 皮肤 氯乙烯 肝（血管肉瘤） 脑、肺,23,由于致癌物致癌强弱不同，职业性肿瘤具有不同的病理类型，例如铀矿工肺癌大部分为未分化小细胞癌，铬多致鳞癌，家具工所致鼻窦癌大部分为腺癌。 一般认为接触强致癌物以及高浓度接触所致肺癌多为未分化小细胞癌，反之则多为腺癌。但不是绝对的。,（四）病理类型,24,虽然致癌物阈值问题有争论，但大量研究证明，大多数致癌物存在剂量反应关系。 但致癌物不同，其致癌的强度有非常大的差异。 由于长期的接触剂量资料不易获得，可采用接触年限来估算接触剂量。,（五）剂量反应关系,潜伏期 有无阈值 好发部位 病理类型 剂量反应关系,二、职业性致癌因素的作用特征,三、职业性致癌因素的识别与判定,表 IARC依据流行病学、动物实验和其他证据 综合评价人类致癌因素时使用的指导方针,临床观察和诊断是发现职业肿瘤的重要途径，分析和探索肿瘤发生的环境因素，是识别和判定职业性致癌因素的重要方法。 阴囊癌与扫烟囱工作；家具制造与鼻窦癌；品红染料与膀胱癌等。 临床病例观察和分析是识别职业癌的第一性线索。,三、职业性致癌因素的识别与判定,28,（一）临床观察,用可疑致癌物作动物诱癌试验或体外试验，观察能否诱发与人类相似的肿瘤或判定是否具有致突变或诱导染色体损伤的能力，从而推断其致癌性。 目前实验研究主要以动物实验和体外试验为主。,（二）实验研究,29,三、职业性致癌因素的识别与判定,1动物实验 目前，已有标准化的动物诱癌实验研究程序,30,动物与人有种属差异 是否已证明对动物致癌的该化学物质也能引起人类癌症。 引起动物致癌的剂量是否对人也同样致癌。 如砷已在人类证明可致皮肤癌和肺癌，但动物实验未能成功。 如联苯胺可使大鼠、苍鼠及小鼠发生肝肿瘤，但对人和狗则发生膀胱癌。,31,将动物致癌实验外推到人的时候要考虑：,是指用体外试验的方法，不需长期观察或随访就可检测某些化学物质是否具有致突变或诱导染色体损伤的能力，从而推断其致癌性。其优点是快速、花费少。 依据是，肿瘤的发生是由于DNA突变引起，故用短期试验检测该化学物是否具致突变性，以判断该化学物致癌的可能性。 体外试验阳性的还须进一步用整体动物实验加以证实。,32,2体外试验,(1)Ames试验，检测化学物质诱导DNA基因突变； (2)DNA修复试验，可用来证明DNA暴露于一种化合物时发生的损伤； (3)染色体结构畸变分析，可检测化学物质对细胞染色体的损伤作用； (4)姊妹染色单体互换试验，用之判定化学物质对遗传物质的影响； (5)哺乳细胞恶性转化试验，用于判定化学物质是否具有使培养的细胞向恶性转化的能力。,33,较常用的体外试验有：,（三）流行病学调查,提供最有力的证据 描述流行病学 分析流行病学,三、职业性致癌因素的识别与判定,病因联系强度足够大；相对危险度 接触后果呈一致性； 存在接触水平反应关系； 生物学合理性； 时间依存性,35,（三）流行病学调查,(1) 流行病学调查时因人群的流动使失访率增加； (2) 暴露环境状况改变很难确定接触剂量； (3) 没有单一暴露所研究因素的人群，而使选择合适的研究组及对照组困难； (4) 长潜伏期需要延长随访； (5) 相对缺乏敏感的流行病学研究方法等。 这些局限性常使因果关系判定的准确性产生疑问，甚至产生错误的结论，故需要临床观察和动物实验佐证。,36,流行病学研究的局限性 :,根据流行病学研究和动物实验结果，职业致癌物可分为三类： (1)确认致癌物及生产过程：指在流行病学调查中已有明确证据表明对人有致癌性的理化物质或生产过程,37,职业致癌物分类,(2)可疑致癌物： 动物实验证据充分，但人群流行病学调查资料有限。 动物致癌试验阳性，特别是与人类血缘相近的灵长类动物中致癌试验阳性，对人致癌可能性很大，但缺少对人类致癌的流行病学证据。 (3)潜在致癌物： 在动物实验中已获得阳性结果，但尚无资料表明对人有致癌性的物质，如钴、锌、硒等。,38,（一）职业性呼吸道肿瘤 在职业性肿瘤中，呼吸道肿瘤占极高比例。目前已知呼吸道致癌物有：砷、石棉、煤焦油类物质、氯甲醚类、铬、镍、芥子气、异丙油、放射性物质等。 吸烟已被证明是肺癌发生的最危险因素，吸烟对职业性呼吸道肿瘤的发生有明显影响或相乘作用。 如调查发现，吸烟者肺癌死亡的相对危险度为11，接触石棉的工人为5，而接触石棉同时吸烟者则为50以上。,四、常见的职业性肿瘤,39,1.砷,早在公元前500年，古人就知道砷，它的名字源自希腊语“potent (有力的)“。多少世纪以来，这个“毒物之王“常常被用作杀人的工具。然而，砷的形象并非总是那么恐怖。中世纪时人们将砷套在脖子上，作为护身符以驱赶鼠疫，维多利亚时代的妇女将砷化合物涂在脸上，使脸部皮肤变白。西方医学之父-希波克拉底记载道：砷可用于皮肤溃疡的局部治疗。 今天，砷仍然应用于医药上。三氧化砷的闻名，就是因为用于对某些化疗药物没有反应或复发的急性粒细胞白血病患者的治疗。一篇发表在2005年4月1日出版的临床肿瘤学（Journal of Clinical Oncology）上的研究论文认为，三氧化砷同时对其它肿瘤也有治疗作用，它还可以与其它化疗药物相结合，以提高它们的疗效。,人群调查证明，接触无机砷化合物可引起肺癌。同时，砷化物暴露，包括饮高砷水还可致皮肤癌。 含砷有色金属冶炼，特别是铜冶炼工人因接触氧化砷，肺癌发病率比常人显著增高。 湖南省开采和冶炼砷的某雄黄矿，肺癌发病率高达234.210万，比该省省会居民高出25.1倍，比所在县居民高101.8倍。,41,1.砷,黄金的代价：加纳有些地区，如Obuasi的Ashanti金矿场开采金，导致空气中砷粉尘飞扬，并使食物和水受到污染。 image: Jacob Silberberg/Pano Pictures,尽管通常认为无机砷的急性毒性较强，但有些研究人员认为砷的有机代谢物可能才是最终致癌物。代谢物之一的DMA已在啮齿类动物实验证实可以引起膀胱癌，并能促进肿瘤在其它几种器官中生长。2005年6月EHP发表了一篇重点关于由砷和它的有机代谢物引起钙稳态紊乱，基因组损伤，凋亡细胞死亡的综述文章。 一般认为砷并非直接与DNA作用，其毒性作用系通过间接改变基因的表达，如干扰DNA甲基化、抑制DNA修复、氧化应激以及改变信号转导途径的调节等。其中许多机制是相互重叠、相互依赖并且高度受细胞环境中许多因素的影响。例如，砷促使氧应激和DNA修复削弱，这两种影响有增强突变率的作用，从而增加肿瘤的可能性。 另一个间接毒性机制是由于砷暴露所引起的生长刺激化学物，或者细胞因子的影响。,今后研究的重大挑战是将遗传多态性与砷相关疾病易感性联系起来的问题。 EPA环境致癌部主任，和饮水中的砷：2001更新版编委会成员Julian Preston认为：由于砷的代谢似乎是致癌过程的关键，找出这些多态性很重要，但要做到这点极其困难。迄今，已确认了一些可能会有助于抵抗砷暴露致癌作用的多态性现象，但结果尚需要进一步研究证实。,石棉可致肺癌及胸、腹膜间皮瘤。 1934年首次报道，1955年被确认；大量的调查证明肺癌是威胁石棉工人健康的一种主要疾病，占石棉工人总死亡的20。从接触石棉至发病的潜伏期约为20年，并呈明显的接触水平反应关系。 其致癌作用强弱与石棉种类及纤维形态有关。,46,2.石棉,石棉由于自身成本低，质量轻，好的防火隔热效果，好的隔音效果，被广泛应用于各种建筑物中。 石棉纤维由于体积小，肉眼看不见，易于飞散的原因，会通过呼吸道吸入肺部，置身于这种环境中的石棉纤维就会逐渐沉积在肺中，而无法排除或分解，形成石棉肺。经年累月就容易形成各种肺癌肿瘤,例如间皮瘤，石棉癌等。间皮瘤的潜伏期可达20至40年。在我们身边的建筑中，10年前建筑的房屋大多数都存在着石棉制品，尤其是房间之间的墙壁，天棚都是最有可能存在石棉的地方。凡是有石棉的地方，就有石棉纤维，就有可能造成潜在的威胁，如果环境中石棉纤维的浓度达到一定程度，潜在致癌转变就有可能落到我们身上。,人群流行病学调查已证明，铬，特别是六价铬可致呼吸道肿瘤。 从事铬酸盐生产的工人的肺癌发病率比一般人高，其肺癌死亡约占全部死亡的2045(一般人群仅为12)；铬酸盐生产工人发生肺癌死亡的危险度比一般人高出330倍。铬铁合金生产也见类似情况。,49,3.铬,铬有强烈的刺激腐蚀作用，6价铬比3价铬毒性大。铬中毒主要损害黏膜和皮肤，长期接触铬可发生铬鼻病，表现为鼻中隔黏膜糜烂、溃疡和软骨部穿孔。铬接触皮肤，可引起皮炎、湿疹和铬疮（铬溃疡）。此外可有头痛、消化不良、贫血等全身影响。,3.铬,工业上应用双氯甲醚和氯甲甲醚生产离子交换树脂。二者对于呼吸道粘膜均有强烈刺激作用,可致肺癌。 上海调查表明，氯甲醚类作业工人的肺癌发病率为889.6810万，肺癌死亡率为533.8110万，显著高于非接触人群且呈剂量反应关系。所引起的肺癌多为燕麦细胞(未分化小细胞)型肺癌，恶性程度高。,51,4.氯甲醚类,接触:放射性物质、芥子气、异丙油、镍精炼（羰基镍）、多环芳烃等均可使呼吸道肿瘤增多。,52,5.其它,（二）职业性皮肤癌 职业性皮肤癌是最早发现的职业肿瘤，约占人类皮肤癌的10。职业性皮肤癌经常发生在暴露部位和接触局部。 能引起皮肤癌的主要物质: 煤焦油、沥青、蒽、木馏油、页岩油、 杂酚油、石蜡、氯丁二烯、砷化物等， 煤焦油类物质所致接触工人的皮肤癌最多见,其中致癌力最强的成分是苯并a芘。,53