肝豆状核变性_hepatolenticulardegenerationhld概念铜代谢障碍课件

肝豆状核变性 Hepatolenticular Degeneration, HLD,概念,铜代谢障碍 脑基底节变性&肝功能损害,也称Wilson病(WD), Wilson(1912)首先描述 患病率0.53/10万, 我国较多见,临床特征: 神经系统表现: 锥体外系症状、精神症状 角膜: K-F色素环 肝硬化肾功能损害,病因&发病机制,Cu,白蛋白,铜蓝蛋白, 结合紧密 氧化酶活性, 呈蓝色,Cu,-2球蛋白,肝细胞中,P型铜, 结合疏松 容易沉积在组织中,铜作为辅基参与多种生物酶合成,WD蛋白 缺陷,Cu,肝脏 肾脏 角膜 脑,Cu,WD基因 13q14-21突变,临床症状,P 型 铜 转 运 ATP 酶,遗传: 常染色体隐性 人群杂合子频率1/1001/200, 家族史达25%50%,P型铜转运ATP酶 (WD蛋白) 3个功能区 金属离子结合区 ATP酶功能区 跨膜区,WD基因位于 13q14-21 多种突变型 基因突变位点位 于ATP酶功能区,基因突变,功能蛋白异常,脑肝肾&角膜铜沉积,自由基损伤,结构功能改变,P型铜,病因&发病机制,神经元显著减少脱失, 轴突变性, 星形胶质细胞增生 壳核病变明显, 苍白球&尾状核次之, 皮质 亦可受侵,病理,病变累及肝脑肾&角膜等,细胞脂肪变性含铜颗粒增加线粒体破坏 肝细胞灶性坏死纤维增生结节性肝硬变,缘后弹力层、内皮细胞浆内棕黄色细小铜颗粒沉积,肝,脑,角膜,缓慢发展, 可阶段性缓解加重,亦可进展迅速,临床表现,常见于儿童期&青少年期,神经系统症状&体征,眼部K-F环,其他: 肾功能损害, 骨&皮肤改变,肝脏硬化等肝脏损害症状,1. 神经&精神症状,临床表现,尾状核壳核受损征: 静止性或姿势性震颤肌强直运动迟缓屈曲姿 势慌张步态构音障碍舞蹈-手足徐动,小脑受损征：共济失调&语言障碍,大脑皮层受损征: 精神异常: 痴呆, 反应迟钝, 记忆力减退, 情感 行为人格异常, 幻觉罕见, 可发生癫痫发作,眼部K-F环,本病特征性体征 角膜色素(Kayser-Fleischer ring, KF)环,临床表现,2. 眼部&肝脏异常,肝硬化突发性肝功能衰竭 可伴脾肿大溶血性贫血&血小板减少症 可伴食道静脉曲张呕血,临床表现,肾功损害肾性糖尿蛋白尿肾小管性酸中毒,3. 其他,皮肤色素沉着: 面部&双小腿伸侧,钙磷代谢障碍骨质疏松骨&软骨变性,血清CP200g/24h (正常50),辅助检查,1. 血清铜&铜蓝蛋白(CP),是重要的诊断依据,肝功能异常或肝硬化(早期可无肝功能异常),2. 肝肾功能,肾小管损伤氨基酸尿症,CT: 双豆状核区低密度,辅助检查,3. 影像学检查,MRI: T1WI低信号, T2WI高信号,HD患者MRI显示豆状核异常信号 (上图)T1WI低信号, (下图)T2WI高信号,X线平片: 骨质疏松骨关节炎 &骨软化(96%),限制性片段长度多态性分析 微卫星标记分析 半巢式PCR-酶切分析 荧光PCR,4. 基因诊断,症状前诊断可检出杂合子,辅助检查,确诊WD-符合或 很可能的典型WD-符合 很可能的症状前WD-符合 可能的WD-符合4条中的2条,诊断&鉴别诊断,1. 诊断,根据四条标准, 肝病史/肝病征锥体外系体征 血清CP显著降低和/或肝铜增高 角膜K-F环 阳性家族史,神经系统异常应与以下鉴别: 小舞蹈病 青少年起病Huntington病 扭转痉挛 帕金森病 精神病,肝损害表现应与急性慢性肝炎&肝硬化鉴别,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,驱铜药物治疗: 减少铜吸收, 增加铜排出 治疗愈早愈好, 症状前期患者需及早药物治疗,治疗,低铜饮食,对症治疗: 缓解神经系统症状,手术治疗: 严重脾功能亢进&晚期肝硬化患者,治疗原则,坚果类 巧克力 豌豆&蚕豆 玉米 香菇 蜜糖 贝壳&螺类 动物肝&血,治疗,1. 限制富含铜饮食,多高氨基酸高蛋白饮食可促进尿铜排泄,副作用: 恶心重症肌无力关节病天疱疮 骨髓抑制狼疮样综合征&肾病综合征,治疗,(1) D-青霉胺(D-penicillamine),铜螯合剂 清除P型铜,成人11.5g/d, 儿童20mg/kg.d, 分3次服,首次用药须青霉素皮试 尽早用药, 需终生用药,观察: 血清铜水平 K-F环,2. 驱铜药物治疗,150mg/d, 分3次服, 减少铜吸收,(2) 硫酸锌,三乙基四胺(Trietyl Tetramine) 疗效药理类似D-青霉胺, 成人1.2g/d, p.o 药源困难, 价格昂贵, 副作用小 用于青霉胺毒性反应患者,二巯基丁二酸钠(Na-DMS) 含双巯基的低毒高效重金属络合 10%Glucose 40ml + 1g 缓慢i.v, 12次/d, 57d 间断用几个疗程 副作用: 牙龈出血&鼻衄等,治疗,2. 驱铜药物治疗,四环硫代钼(Tetrathiomolybdate),二巯基丙醇(BAL),二巯基丙磺酸(DMPS),依地酸钙钠(EDTA-Na-Ca),其他铜螯合剂:,治疗,2. 驱铜药物治疗,护肝治疗: 肝泰乐肌苷维生素C等,肌强