传出神经系统药理学课件下册

肾上腺素受体激动药 （拟肾上腺素药）,构效关系,根据选择性分类,，受体激动药：肾上腺素 受体激动药：去甲肾上腺素 受体激动药：异丙肾上腺素,【来源】 是肾上腺髓质的主要激素 药用肾上腺素可从家畜肾上腺提取，或人工合成 化学性质不稳定,、受体激动药 肾上腺素（adrenaline,epinephrine）,肾上腺素-药理作用,对和两类受体均有较强激动作用 兴奋心血管、抑制支气管平滑肌及加强代谢等 1. 心脏 激动心肌、传导系统和窦房结的1受体 心肌收缩性，传导，心率，心肌耗氧量 心肌兴奋性，给药过多过快，可引起快速型心律失常，甚至室颤,肾上腺素-药理作用,2. 血管 主要作用于小动脉及毛细血管前括约肌 收缩效应：皮肤粘膜血管肾血管其他内脏血管脑、肺血管 舒张效应：骨骼肌血管（2效应）冠状血管（2效应及代谢效应）脑、肺血管,肾上腺素-药理作用,3.血压 因剂量和给药途径不同而异 治疗量（0.5-1mg sc 或10g/min，iv）时， 收缩压升高：与心脏兴奋，心输出量增加有关 舒张压不变或下降：因骨骼肌血管舒张（降压）作用皮肤粘膜血管收缩（升压）作用的影响， 血液重新分配 较大剂量静脉注射时，收缩压和舒张压均升高 激动肾小球旁器细胞的1受体，促进肾素分泌，使血压,肾上腺素-药理作用,4. 支气管 激动支气管平滑肌的2受体，发挥强大舒张作用 抑制肥大细胞释放过敏性介质如组胺、白三烯等 激动支气管粘膜血管上的受体，降低毛细血管的通透性，有利于消除支气管粘膜水肿,肾上腺素-药理作用,5. 胃肠道 松弛胃肠道平滑肌，使张力、自发性收缩频率和收缩幅度均降低 收缩胃肠道括约肌 松弛逼尿肌，使括约肌收缩,肾上腺素-药理作用,6. 代谢 糖代谢：肝糖原分解，胰岛素分泌，胰高血糖素分泌，外周组织对葡萄糖摄取，使血糖升高 脂肪代谢：激活甘油三酯酶加速脂肪分解，血中游离脂肪酸升高，耗氧量,【体内过程】 吸收：口服吸收很少，皮下注射吸收缓慢，静脉注射立即生效 分布：多分布于去甲肾上腺素能神经支配的脏器组织 摄取：被去甲肾上腺素能神经末梢和非神经细胞摄取 代谢：COMT和MAO广泛存在于许多组织内 排泄：正常人24小时尿中儿茶酚胺的代谢产物以VMA为主,、受体激动药 肾上腺素（adrenaline,epinephrine）,临床应用,心脏骤停 溺水、麻醉及手术意外、药物中毒、传染病、心脏传导阻滞 过敏性疾病 过敏性休克-首选药 激动受体：降低毛细血管通透性 激动受体：改善心功能，缓解支气管痉挛，减少过敏介质释放，扩张冠脉 支气管哮喘-急性期控制症状 与局麻药配伍及局部止血,不良反应与禁忌症,心血管过度兴奋 心肌耗氧量增加 可引起心肌缺血和心律失常 禁忌症：高血压、脑动脉硬化、器质性心脏病、糖尿病、甲亢等,麻黄碱（ephedrine）,是从中药麻黄中提取的生物碱，化学性质稳定。与肾上腺素相比，本药的特点是： 性质稳定，可口服 中枢兴奋作用较显著 收缩血管、兴奋心脏、升高血压和松弛支气管平滑肌作用都较肾上腺素弱而持久 对代谢的影响很微弱 连续使用可发生快速耐受性,【体内过程】 吸收：口服易吸收 分布：可通过血脑屏障进入脑脊液 代谢：部分在体内经脱胺氧化而被代谢 排泄：大部分以原形自尿排出,麻黄碱（ephedrine）,麻黄碱（ephedrine）,直接作用：激动1 2和1 2受体 间接作用：促进NE释放,药理作用,1. 心血管 兴奋心脏，使心收缩加强、心输出 量增加 升高血压 内脏血流量减少 冠脉、脑血管和骨骼肌血流量增加,药理作用,2. 支气管平滑肌 松弛作用较肾上腺素弱，起效慢但持久 3. 中枢神经系统 具有较肾上腺素显著的中枢兴奋作用，较大剂量可兴奋大脑和皮层下中枢，引起精神兴奋、不安和失眠等。,药理作用,4快速耐受性 麻黄碱、间羟胺等当短期内反复给药，作用可逐渐减弱，称为快速耐受性（tachyphylaxis），也称脱敏（desensitization）。 递质耗损 与受体的亲和力降低,临床应用,支气管哮喘预防和轻症治疗 鼻粘膜充血引起的鼻塞 （0.5%1%溶液） 防治硬膜外和蛛网膜下腔麻醉所引起的低血压 缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状 不良反应 中枢兴奋致不安、失眠等,是去甲肾上腺素生物合成的前体，药用的是人工合成品 【体内过程】 吸收：口服易在肠和肝中破坏而失效。 一般用静脉滴注给药 分布：不易透过血脑屏障 消除：在体内迅速经MAO和COMT的催化 而代谢失效,多巴胺 （dopamine，DA）,多巴胺 （dopamine，DA）,药理作用 -可激动、及DA受体 1. 心脏 激动心脏1受体，兴奋心脏 促进去甲肾上腺素释放，使心脏收缩性加强，心输出量增加 一般剂量对心率影响不明显，较少引起心悸和心律失常,多巴胺 （dopamine，DA）,2. 血管和血压 治疗量激动肾脏、肠系膜及冠脉血管多巴胺受体（D1），使血管舒张 剂量略大因心脏1兴奋，收缩压和脉压， 舒张压不变或稍增加 更大剂量则可激动1受体引起血管收缩，外周阻力增加，血压上升,多巴胺 （dopamine，DA）,3. 肾脏 低剂量可激动肾血管D1受体，使肾血管舒张、肾血流量及肾小球滤过率增加 激动肾小管D1受体，促进排钠利尿 大剂量则激动肾血管受体，肾血管明显收缩,多巴胺 （dopamine，DA）,临床应用 各种休克（感染性、心源性、出血性） 适用于伴心收缩性减弱、尿量减少而血容量已补足者 急性肾功能衰竭 应与利尿药合并应用 急性心功能不全,不良反应 偶见恶心、呕吐 剂量过大或滴注过快可出现心动过速、心律失常、肾血管收缩引致肾功能下降等,多巴胺 （dopamine，DA）,受体激动药- 去甲肾上腺素（noradrenaline, NA）,化学性质：不稳定、见光易失效、酸性溶液中稳定 体内过程： 吸收、分布、摄取 代谢排泄：终产物3-甲氧-4-羟扁桃酸(VMA)，作用迅速短暂,去甲肾上腺素-药理作用,强大的激动效应, 较弱的1激动效应 血管-1效应，小动脉小静脉收缩，外周阻力增加 皮肤、粘膜、肾血管强烈收缩 脑、肝、肠系膜、骨骼肌血管收缩 冠脉舒张（与腺苷有关），冠脉流量增加 心脏-1效应，心脏兴奋 正性肌力、传导、频率，心输出量增加 反射性心率减慢、心输出量不变或增加 心脏兴奋性增加，可致心律失常,去甲肾上腺素-药理作用,血压： 小剂量：小血管收缩尚不明显，收缩压增高、舒张压略增高，脉压增大 较大剂量：血管强烈收缩，外周阻力明显增高，收缩压舒张压均明显增高，脉压减小,去甲肾上腺素-临床应用,休克：早期、小剂量、短时间 出血性休克禁用 需补足血容量 与受体阻断剂合用 药物中毒性低血压 上消化道出血,去甲肾上腺素-不良反应,局部组织缺血坏死 急性肾功能衰竭 禁忌症 禁用于高血压、脑动脉硬化、器质性心脏病、 糖尿病、甲亢、少尿、无尿、严重微循环障 碍等,受体激动药 间羟胺（metaraminol，aramine）,作用机制 直接作用：激动受体 间接作用：可经摄取1进入囊泡，经置换而释放囊泡中的NA 作用特点 因不易被MAO破坏，作用维持较久 快速耐受性 较少引起心悸、少尿、心律失常 可静滴或肌注 临床应用 NA的代用品：抗休克、防治麻醉性低血压,1受体激动药 去氧肾上腺素（phenylephrine） 甲氧明（methoxamine）,作用机制与特点 直接及间接激动1受体（弱于NA） 减少肾血流作用大于NA 反射性心率减慢 临床应用 防治麻醉性低血压 快速短效扩瞳药（去氧肾上腺素）,受体激动药,1、2受体激动药-异丙肾上腺素 1受体激动药-多巴酚丁胺 2受体激动药-沙丁胺醇,异丙肾上腺素,为人工合成品 体内过程 口服易在胃肠道破坏而失效，气雾剂吸入及舌下给药均可迅速吸收 主要被COMT代谢，作用维持时间较肾上腺素略长,异丙肾上腺素-药理作用,1、2受体激动药 心脏 （1受体激动效应） 强大的正性肌力、正性频率和正性传导作用 使心输出量、心肌耗氧量明显增加 对心肌的自律性影响较小，较少产生室性心律失常,异丙肾上腺素-药理作用,血管和血压 （2受体激动效应） 舒张血管，总外周阻力降低 骨骼肌、冠状血管肾血管和肠系膜血管 小剂量(每分钟210g，ivgt)，收缩压升高舒张压略下降，冠脉流量增加 较大剂量，收缩压和舒张压明显下降，冠脉有效血流量下降,异丙肾上腺素-药理作用,支气管（ 2受体效应） 舒张支气管平滑肌 抑制组胺等过敏性物质的释放 消除粘膜水肿的作用不如肾上腺素 其他 促进脂肪和糖分解，增加组织的耗氧量,异丙肾上腺素-临床应用,支气管哮喘 控制急性发作，疗效快而强 耐受 房室传导阻滞 心脏骤停 心室自身节律缓慢，高度房室传导阻滞或窦房结功能衰竭而并发的心脏骤停,多巴酚丁胺（dobutamine）,对1受体的激动作用较强 正性肌力作用比正性频率作用显著 主要治疗心脏手术后或心肌梗塞并发心力衰竭 有快速耐受性 禁用于梗阻型肥厚性心肌病患者,肾上腺素受体阻断药,受体阻断药 受体阻断药 受体阻断药,受体阻断药,肾上腺素作用的翻转-阻断受体，使肾上腺素的效应保留，舒血管作用充分表现出来,分类 非选择性受体阻断药 1受体阻断药 2受体阻断药,受体阻断药,短效类12受体阻断药- 酚妥拉明（phentolamine）,与12受体具有相似的亲和力，竞争性阻断12受体，使激动药量效曲线平行右移 与受体结合疏松，易于解离，作用短暂,体内过程 生物利用度低 大多以无活性代谢物从尿中排泄,短效类12受体阻断药- 酚妥拉明（phentolamine）,药理作用,血管 受体阻断和直接舒血管作用，降低血压 肺动脉压和外周血管阻力降低 心脏 拟胆碱作用、组胺样作用,血管舒张 血压下降,阻断2受体， NA释放,收缩力增强 心率加快 心输出量增加,反射效应,1激动,临床应用,1. 外周血管痉挛性疾病 雷诺氏综合征、血管闭塞性脉管炎等 2. 防止静滴NA外漏所致组织坏死 5mg溶于NS 1020ml中，作皮下浸润注射 3. 肾上腺嗜铬细胞瘤的诊断、术前准备及骤发高血压危象治疗,临床应用,4. 抗休克 使心搏出量增加，血管舒张，外周阻力降低，解除微循环障碍 降低肺循环阻力，防止肺水肿的发生 与去甲肾上腺素合用，可以提高抗休克效果 应先补足血容量 5. 急性心肌梗死和充血性心力衰竭 降低外周阻力和心脏后负荷，降低左室舒张末期压与肺动脉压，改善心功能、减轻肺水肿,不良反应,低血压 腹痛、腹泻、呕吐和诱发溃疡病 给药速度快有时可引起严重的心率加速、心律失常和心绞痛,长效类、非竞争性 酚苄明 (phenoxybenzamine),阻断受体作用慢、强、久 分子中的氯乙胺基需环化形成乙撑亚胺基才能与受体牢固结合 脂溶性高，可积蓄于脂肪组织缓慢释放，排泄缓漫 舒张血管降低外周阻力，降低血压 一般剂量使静卧者舒张压下降 使血容量减少者或直立者血压显著下降 因降压反射作用、突触前2受体阻断作用和对摄1与摄取2的抑制作用，使心率加速,酚苄明,临床应用 外周血管痉挛性疾病 休克、嗜铬细胞瘤 良性前列腺增生 不良反应 体位性低血压，心悸、鼻塞、思睡和疲乏等 静脉注射或用于休克时必须缓慢，充分补液和密切监护,1受体阻断药,哌唑嗪（prazosin） 降压药 育亨宾（yohimbine） 科研工具药,2受体阻断药,肾上腺素受体阻断药,1类 非选择性受体阻断药 1A类 无内在拟交感活性的受体阻断药，如普萘洛尔，噻吗洛尔 1B类 有内在拟交感活性的受体阻断药，如吲哚洛尔 2类 选择性1受体阻断药 2A类 无内在拟交感活性的1受体阻断药，如阿替洛尔，美托洛尔 2B类 有内在拟交感活性的1受体阻断药，如醋丁洛尔，塞利洛尔 3类 、受体阻断药，如拉贝洛尔,体内过程,口服易自小肠吸收，吸收率与其脂溶性有关 首关效应明显，生物利用度较低 肝脏代谢：快代谢与慢代谢，个体差异明显（血浆高峰浓度可相差20倍） 普萘洛尔血浆蛋白结合率达90%,药理作用与机制,大部分药理作用与阻断受体有关 部分激动受体的内在拟交感活性（intrinsic sympathomimetic activity, ISA） 膜稳定作用 抑制血小板聚集,药理作用- 受体阻断作用,心血管系统 阻断心脏1受体，使心率减慢、房室传导延缓、心收缩力减弱、心输出量减少、心肌耗氧量下降，血压降低 心脏交感神经张力愈高，对心脏的抑制作用愈明显 支气管平滑肌 阻断2受体, 使支气管平滑肌收缩，呼吸道阻力增加,药理作用- 受体阻断作用,代谢 抑制交感神经兴奋所引起的脂肪分解 与受体阻断药合用可拮抗肾上腺素的升高血糖作用；延长胰岛素降血糖作用 对甲状腺功能的影响 -控制甲亢症状 阻断受体 抑制甲状腺素（T4）转化为三碘甲状腺原氨酸（T3） 抑制肾素释放 -阻断邻肾小球细胞的1受体,药理作用,内在拟交感活性 （intrinsic sympathomimetic activity, ISA） 部分激动作用（partial agonistic action） 作用较弱，一般被受体阻断作用所掩盖 主要是激动2受体，对1受体无激动作用 膜稳定作用 其他 抗血小板聚集作用（普萘洛尔） 减少房水的形成降低眼内压作用（噻吗洛尔),临床应用,快速型心律失常 心绞痛、心肌梗塞 长期应用两年以上的可降低复发和猝死率 高血压 慢性心功能不全 其他 甲状腺功能亢进及甲状腺危象 嗜铬细胞瘤、肥厚性心肌病、青光眼（噻吗洛尔）、偏头痛、肌震颤、肝硬化上消化道出血（普萘洛尔）等,不良反应,一般不良反应 严重不良反应： 诱发或加重支气管哮喘 心血管反应 阻断1受体: 抑制心功能 阻断2受体: 外周血管痉挛 停药反应（反跳现象）,禁忌症,禁忌症 窦性心动过缓、重度房室传导阻滞和支气管哮喘 慎用：心功能不全、心肌梗塞、肝功能不良,非选择性受体阻断药 普萘洛尔（propranolol，心得安）,受体阻断作用较强，对1和2受体选择性很低 无内在拟交感活性 全面抑制心脏，明显减少心肌耗氧量，降低高血压病人血压，支气管阻力增高 可用于治疗心律失常、心绞痛、高血压、甲状腺功能亢进等,非选择性受体阻断,噻吗洛尔（timolol，噻吗心安） 作用最强的受体阻断药 能减少房水的生成，可降低眼内压治疗青光眼，无缩瞳和调节痉挛等不良反应 吲哚洛尔（pindolol，心得静） 有内在拟交感活性,选择性1受体阻断药 阿替洛尔（atenolol，氨酰心安） 美托洛尔（metoprolol，美多心安）,对1受体有选择性阻断作用，对2受体作用较弱 无内在拟交感活性，增加呼吸道阻力作用较轻 阿替洛尔 t1/2较长,、受体阻断药