董靶向药物与肝癌综合治疗课件

靶向药物与肝癌综合治疗,大连市第三人民医院 董秀玲,目 录,HCC的流行病学 HCC的治疗现状 索拉非尼治疗肝癌的时机与选择 HCC的治疗指南和共识,目 录,HCC的流行病学 HCC的治疗现状 索拉非尼治疗肝癌的时机与选择 HCC的治疗指南和共识,HCC是全球第六位最常见恶性肿瘤 第三位最常见肿瘤相关性死亡原因,Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74108,* 包括HCC及胆管细胞癌（10%）,中国为HCC高发地区,Global Cancer Statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55;74-108,2002年全球新发病例 626,162 中国病例占55，约344,000 男性高发于女性 (2.67 : 1),HCC的危险因素: 地域差异,20%,50-70%,70%,70%,10-20%,10-20%,10-20%,10%,丙肝,亚洲/非洲*,*日本除外,Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:190717,酒精,其他,乙肝,日本,欧洲/北美,所有地区,目 录,HCC的流行病学 HCC的治疗现状 索拉非尼治疗肝癌的时机与选择 HCC的治疗指南和共识,HCC的早期诊断率低，确诊时多已至中晚期1 HCC通常病程短、进展快 HCC的自然病程（未治疗者、历史数据）：,HCC的自然病程及预后,1. Bruix J and Sherman M, Hepatology 2005;42:1208-36 2. Villa E et al. Hepatology 2000;32:233 3. Llovet JM and Bruix J. J Hepatol 2008;48:S20-S37 4. Llovet JM et al, Lancet 2003;362:1907,*历史最好报道,HCC的治疗现状,早期HCC患者首选治愈性治疗方案 手术切除、肝移植、局部消融 覆盖约3040的HCC早期患者 中晚期HCC患者：70% 无法接受治愈性治疗 肝动脉化疗栓塞（TACE）仅对部分患者有益 放化疗均不敏感,Zhou XD et al. Cancer 2001;91:1479 Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:190717 Llovet JM and Bruix J. J Hepatol 2008;48:S20-S37,Llovet J et al, Lancet 2003; 362: 190717 Llovet JM et al. J Natl Cancer Inst 2008;100:698-711,早期HCC的治疗: 手术切除,回顾性研究显示患者5年生存率: 40-60,Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:S20-S37 Llovet JM, et al. Hepatology 1999 Llovet J et al, Lancet 2003; 362: 190717,手术切除有待解决的问题,5年生存率尚不理想 70%的患者在5年内出现复发 辅助疗法尚有待证实,早期HCC的治疗: 肝脏移植,Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:S20-S37 Llovet JM. J Gastroenterol 2005;40:22535,Milan标准下回顾性研究5年生存率可达70 （单个HCC5cm 或 肿瘤数目3且均3cm）,*4年生存率,肝移植有待解决的问题,肝源不足，适合人群有限 移植后排斥反应、移植后复发、病毒再感染是潜在问题 Milan标准的扩展？ 复发率明显升高，3050 等待肝移植期间的新辅助治疗： 国外waiting-list的退出率（drop-out）：20 经皮消融、TACE、化疗等措施均缺乏足够的随机对照研究证据支持,Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:S20-S37 Llovet JM. J Gastroenterol 2005;40:22535,早期HCC治疗：经皮消融局部治疗,5年生存率40-70 用于不适合手术的早期患者，小肝癌疗效最佳 对于病灶2-3cm的患者，RFA的局部复发率比PEI低，但生存率优势尚待确认 临床研究显示对于5cm的部分优选肝癌患者，RFA治疗可达到与手术切除相近的疗效,Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:S20-S37 Bruix J, Hepatology 2005;42:1208-36 Lin SM et al. Gut 2005;54:1151 Chen MS, et al. Annals of Surgery 2006; 243:321-328,中晚期HCC治疗：动脉栓塞/TACE,Llovet JM, et al. Hepatology 2003;37:429442 Llovet J et al, Lancet 2003; 362: 190717 Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:S20-S37,荟萃分析显示TACE治疗总体显示生存获益1 中期HCC患者的中位生存期延长至20月2,TACE有待解决的问题,最佳候选患者：肝功能良好、无症状、无血管侵犯 或肝外转移 ， - 一定程度限制获益人群 大肝癌难以彻底清除，需要反复多次治疗 过度治疗？ TACE后复发及转移率较高 栓塞不全、侧支循环建立 TACE后VEGF上调、新生血管增生,联合抗血管生成药物可能 减少介入后的复发和转移率,Guo WJ, et al. Hepatogastroenterology 2004;51:3816. Xiong ZP et al, Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2004,3:386 Sergio A, et al. Am J Gastroenterol 2007;23:563-568 Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:S20-S37,中晚期HCC治疗：其他治疗,Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:S20-S37 Raoul JL et al. Hepatology 1997;26:1156 Kulik LM et al. Hepatology, In press,体内、外放疗普遍不敏感 化疗药物具有普遍耐药性 随机对照试验尚未显示任何化疗方案的生存获益 大量的毒性反应限制了细胞毒性化疗方案的使用,迫切需要开发有效治疗晚期HCC的药物,目 录,HCC的流行病学 HCC的治疗现状 索拉非尼治疗肝癌的时机与选择 HCC的治疗指南和共识,1997年11月美国FDA批准 第1个肿瘤靶向治疗药物 利妥昔单抗（Rituximab美罗华 上市，真正揭开了肿瘤分子靶向 治疗的序幕,抗肿瘤药物的发展,细胞动力 学药物,蒽环类 药物,氮芥类 药物,20世纪40、50年代,20世纪60年代,20世纪70年代,20世纪80年代,HCC分子靶向治疗,酪氨酸激酶抑制剂和抗增生药物 -索拉非尼 RAF抑制剂/VEGF 抑制剂 (TKI) III- 阳性 -西奥骨化醇 维生素D 样抗增生 III- 阴性 -埃罗替尼/吉非替尼 EGFR 抑制剂 (TKI) III- 设计 -西妥昔单抗 EGFR 抑制剂 (Ab) II- 进行中 -拉帕替尼 EGFR/Her2 抑制剂 (TKI) II- 进行中 抗血管生成药 - 贝伐单抗 VEGF抑制剂 (Ab) II - 进行中 - 沙利度胺 抗血管生成 III- 进行中 其他分子靶向治疗 -硼替佐米 蛋白酶体抑制剂 II-进行中 -诺拉曲塞 胸苷酸合酶 III- 阴性 - T138067 微管素抑制剂 III- 阴性,治疗药物 作用 研究状态,HCC分子靶向治疗靶点,资料来源: Trial Trove, ClinicalT (NCI), Evaluate Pharma, IMS Knowledge Link, Espicom, IDdB3, BioPharm Insight, MedTrack,Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099109,双通道,索拉非尼双通道靶向作用,肿瘤细胞,内皮细胞及周细胞,索拉非尼: 中晚期肝癌治疗的新标准,2007年10月30日欧洲药品评价局(EMEA)批准索拉非尼用于治疗肝细胞癌 2007年11月19日美国食品药品管理局(FDA)批准索拉非尼用于治疗不能手术切除的肝细胞癌 2008年7月中国食品药品监督局(SFDA)批准索拉非尼用于治疗无法手术切除或远处转移的原发性肝细胞癌,问题一,哪些肝细胞癌的患者适合索拉非尼治疗？,索拉非尼研究结果,两项国际多中心III 期临床研究,SHARP研究：索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的全球III期随机、安慰剂对照临床试验。 Oriental研究：索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的亚太地区III期随机、安慰剂对照临床试验,同时开展两项III期研究的背景及目的,亚太地区肝炎病毒感染主要为HBV，而欧美以HCV感染为主1,2 外科切除、移植、以及其他局部治疗的临床操作与理念在西方国家与亚太地区有很大不同1 RCTs显示西方及日本与亚太地区生存获益的差别可能反映了研究人群的不同 目的：评估索拉非尼在不同人群中的疗效及安全性,1. De Villa and Lo. Oncologist. 2007;12:1321-1331. 2. Llovet JM et al. Lancet. 2003;362:1907-1917.,Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.,SHARP：研究设计1,晚期HCC定义为： 无法手术或手术后复发，并且不适于采用局部治疗的HCC,该实验入组病人超过80为BCLC C分期,Llovet JM, Ricci S, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008 Jul 24;359(4):378-90.,1 : 1 随机分组,索拉非尼,安慰剂,400mg b.i.d.,560 名晚期HCC患者 Child Pugh分级：A级 ECOG PS: 0,1,2,主要终点 总生存率(OS) 至症状进展时间(TTSP) 次要终点 至疾病进展时间(TTP) 总体疾病控制率(DCR) 生存质量(QoL),Oriental ：研究设计2,试验组（Sorafenib:安慰剂） 按 (2:1) 随即分组,222晚期肝癌患者 Child Pugh 分级 A ECOG PS 评分: 0,1,2,400mg b.i.d 连续服用,疗效评价终点： 总生存（OS） 至症状进展时间（TTSP） 至疾病进展时间（TTP） 总体疾病控制率(DCR) 总体应答率(RR) 总体应答持续时间(MR) 生活质量(QoL) 安全性观察指标： 不良反应及严重不良反应 实验室检测,晚期HCC定义为： 无法手术或手术后复发，并且不适于采用局部治疗的HCC入组病人 该实验超过95为BCLC C分期,Cheng AL, Kang YK, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.,2 : 1 随机分组,索拉非尼,安慰剂,患者来自亚太地区23个中心：中国大陆（占2/3）、台湾、韩国,疗效相似1,SHARP研究,亚太研究,目标病灶和基线相比较的变化 (%),安慰剂,索拉非尼,索拉非尼组肿瘤缩小均优于安慰剂组,疗效相似2：,索拉非尼显著延长OS及TTP,Llovet JM, Ricci S, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008 Jul 24;359(4):378-90. Cheng AL, Kang YK, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.,患者基线特征亚太患者疾病分期更晚,疗效分析提示：,*DCR =疾病控制率，获得CR, PR 或SD后至少持续超过28 天的患者比例,较早期的患者获益更好（SHARP优于Oriental）,*可有效评估安全性患者,严重不良反应发生情况相似耐受良好,尽管亚太研究中入组患者比SHARP1研究分期更晚，索拉非尼在OS与TTP方面显示在两个研究中非常相似 高度的可重复性和可比性 循证医学的真实应用与体现 研究证明索拉非尼在不同人种和不同地域的晚期HCC患者治疗中均显示临床获益 晚期HCC患者越早接受索拉非尼治疗可能获益更好,两项研究结论,1. Llovet et al NEJM 2008;359:378-390 2. Cheng AL et al. Published online December 17, 2008,目 录,HCC的流行病学 HCC的治疗现状 索拉非尼治疗肝癌的时机与选择 HCC的治疗指南和共识,HCC治疗指南和共识,常见HCC分期系统: 概述,Llovet JM, et al. Semin Liver Dis 1999;19:32938; Justin M et al. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2005;12:456,TNM =肿瘤-区域淋巴结-转移; JISS =日本综合分期系统 Japanese Integrated Staging System; CLIP = 意大利肝癌评分系统Cancer of the Liver Italian Program; BCLC = 巴塞罗那临床分期; CUPI = 香港中文大学预后指数Chinese University Prognostic Index,肝功能Child-Pugh评分,Child A 5-6 代偿良好的肝硬化 Child B 7-9 可代偿性肝硬化 Child C10-15 失代偿性肝硬化,消融术,0期 PS 0, ChildPugh A级,极早期（0） 1 HCC 2cm 原位癌,早期 (A) 1个 HCC或3个结节 3cm，PST 0,晚期 (C) 门脉侵犯， N1, M1, PST 12,终末期 (D),肝移植,TACE,手术切除,根治疗法,随机对照试验、姑息疗法,相关疾病,有,无,3 个结节 3cm,升高,正常,1个 HCC,门脉压力/ 胆红素,Llovet JM, Burroughs A, et al. Hepatocellular carcinoma. Lancet. 2003 Dec 6;362(9399):1907-17.,D期 PS2, ChildPugh C级,HCC,中期 (B) 多结节， PST 0,AC期 PS 02, ChildPugh AB级,BCLC分期和治疗策略(2010),多吉美,门脉侵犯、淋巴结或肝外转移，ECOG PS 0-2分， Child-Pugh A-B级，推荐多吉美治疗 晚期HCC的一线用药,多吉美,APASL HCC治疗指南 -2010,adapted from Omata M, et al. APASL Consensus Guidelines for HCC, APASL Annual Meeting, Hong-Kong, 2009,肝外转移 主要门静脉癌栓,可切除,切除 / RFA ( 3 cm HCC),单一肿瘤 5 cm 3 肿瘤 3 cm 无静脉侵袭,Child A Child B Child C Child A / B Child C,肝移植,TACE,支持治疗,局部消融,HCC,局限于肝内 无门静脉转移,肿瘤 5 cm 3 个肿瘤 肝脏/ 门静脉分支侵袭,Yes,No,Child A / B Child C,多吉美,肝外转移，主要门静脉癌栓，Child-Pugh A-B级， 推荐多吉美治疗,日本肝脏病学会共识 HCC治疗策略11,血管侵犯，Child-Pugh A-B级，首选多吉美治疗 肝外转移， Child-Pugh A-B级，推荐多吉美治疗,NCCN 肿瘤临床诊治指南(HCC), 201012,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Hepatobiliary Cancer. V2.2009;,无法手术治疗，肿瘤局限于局部，也无法接受肝移植， Child-Pugh A-B级，首选多吉美治疗,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Hepatobiliary Cancer. V2.2009;,NCCN 肿瘤临床诊治指南（HCC), 201012,因为体力状况或合并症而无法手术治疗，肿瘤局限于局部， Child-Pugh A-B级，首选多吉美治疗,肝外转移Child-Pugh A-B级，首选多吉美治疗,中国肝癌规范化诊治共识13,推荐 多吉美作为晚期HCC的标准治疗,原发性肝癌规范化诊治的专家共识（）-中国医学论坛报,选择适合多吉美治疗的患者,Child-Pugh A-B级 ECOG PS 0-2分 无法手术HCC或存在远处转移,问题二,索拉非尼治疗时机的选择 初始治疗时机的选择？,治疗时机1： 肝功能情况良好,CPA级和CPB级患者的药物暴露程度相似 CPA级和CPB级患者的常见毒性反应发生率相似 CPA级和CPB级患者均可通过索拉非尼治疗获益,研究证实肝功能评分Child-Pugh A和B的晚期HCC患者均适合接受索拉非尼治疗：,Abou-Alfa GK, Amadori D, et al. J Clin Oncol 2008;26(May 20 Suppl.):217s (Abstract 4518); Abou-Alfa GK, Schwartz L, et al. J Clin Oncol 2006;24:4293300; Junji Furuse, Hiroshi Ishii, et al. Cancer Sci 2008;99:15965; Thomas Yau, Pierre Chan, et al. Cancer 2009;114:42836; Pinter M, Sieghart W, et al. The Oncologist 2009;14:7076.,CPA患者索拉非尼临床获益最佳：CPA CPB CBC,Abou-Alfa GK, et al. J Clin Oncol 2008;26(May 20 Suppl.):217s (Abstract 4518); Pinter M, et al. The Oncologist 2009;14:7076,CPA患者生存获益优于CPB者 CPC患者的生存获益有限，一般不推荐使用,P=0.0001,近期回顾性研究（Print M，The Oncologist 2009),治疗时机 1： 肝功能情况良好,DAmico G, Garcia-Tsao G, et al. Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: a systematic review of 118 studies . J Natl Cancer Inst. 2008 May 21;100(10):698-711. Llovet JM, Di Bisceglie AM, et al. Design and endpoints of clinical trials in hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst 2008;100:698-711.,肝功能失代偿者自然死亡率高19,20 可能影响对药物疗效的