日达仙在外科手术中抗感染应用

危重时刻 大显身手,日达仙,ZADAXIN,问 题,胸腺肽类产品临床应用已经多年，您对它有何感受？,1965年Goldstein等首先从动物胸腺中分离出有生物活性的多肽，命名为胸腺肽 国产小牛胸腺肽制剂在中国临床应用近20年，适应症范围广泛。 1997年胸腺肽有效成分T1人工化学合成品日达仙进入中国市场,胸腺肽的历史,问 题,日达仙是什么？,人胸腺肽类激素的种类及功能 名称及组分 氨基酸数 主 要 功 能 胸腺生成素,(thymopoietin, TP) TP I 49* 促进前T细胞合成抗 TP II 49 原诱生T细胞对丝裂 TP III 49 原反应增强（或不增强） TP V 5* 免疫活性 胸腺素(thymosin) 28 诱生T细胞，增强免疫功能 43 增高DNA合成酶、末端转移酶及Ts细胞活力 相对分子质量2500 胸腺姆灵 9 诱生T细胞，增强T (thymulin)细胞功能，降低末端转 移酶活性 胸腺体液因子 31 促进胸腺细胞成熟为T细胞 (thymic humural factor) 胸腺血清因子 9 促进前T细胞产生绵羊红细胞受体（E玫瑰花结受体） (facteur thymique serique),15,20,25,28,Ala,Asp,Ala,Ala,Val,Asp,Thr,Ser,Ser,Glu,Thr,Thr,Lys,Asp,Leu,Lys,Lys,Glu,Val,Val,Glu,Glu,Ala,Glu,Asn,Ile,Lys,Glu,-OH,Ac-,ZADAXIN ( 日达仙 ) 注射液,非一般的胸腺肽 正常人血清浓度为400-1000pg/ml 化学合成的28个氨基酸组成的多肽 纯度 99.8%,日达仙中所有氨基酸均为 左旋 形式,所有原料氨基酸皆为左旋, 但为碓保合成过程中无消旋作用 的发生, Ta1 原材料各氨基酸保证其光学纯度 99.5%,日达仙 在模拟淋巴球表膜的环境下 磁共振（MRI)证实有二维空间的立体结构：可被视为与淋巴细胞膜相互作用的首要条件；当相互作用后，才引发产生一连串的生物学效应。,a) 在氨基酸5-8间有样折叠结构,b) 在氨基酸17-24间形成的样螺旋结构,问 题,日达仙用于感染有效吗？,痊瘉=症狀，體徵，實驗室檢查，病原學檢查均為陰性。顯效=症狀，體徵，實驗室檢查有一項未完全恢复，但病原學檢查必需陰性。進步：有好反應。無效：用藥72小時后病情無明顯進步或反應加重。 复旦大學醫學院華山醫院外科虞先浚、徐近、傅德良、倪泉興。免疫調節劑在外科感染及大手術中的作用機制探討。中華肝膽外科雜誌，2004年3月10卷3期170-173。,日達仙 在外科感染及重大手術中的應用,日达仙增加败血症休克大鼠存活率,*Goldstein et al.Method of treating spectic shock Using thymosin 1.US patent number 5,585,352(1996),自感染日起計算中位生存時間（MST，日數），數字顯示每組18只動物的死亡數。微菌生長測定分別在第1天（對照）及最後一次孢子感染後第4天。微菌含量以每器官內含葡萄糖氨mg數示之。 Romani et al. Thymosin a1 activates dendritic cells for antifungal Th 1 resistance through Toll-like receptor signaling. Blood, 1 June 2004 volume 103, No.11, P4232-4239.,日达仙保护小鼠免受曲霉属微菌侵袭,日达仙增强宿主对抗病毒、细菌和微菌感染的能力,问 题,日达仙协同控制感染的机理是什么？,日达仙增加生成IL-12细胞的数目 诱导Th1型细胞免疫的应答,B 细胞,IL-12,日达仙增加巨噬细胞及中性粒细胞吞噬及杀菌能力,取自无感染的小鼠支气管肺泡巨噬细胞和外周中性细胞,预先用 T1培养,后暴露于孢子,测定吞噬能力和杀孢子能力,*Thymosin and Dendritic cells in Aspergilosis.Blood,1 June 2004,volume 103,No. 11, 4237,小鼠肺DC細胞預先用Ta1 (100mg/ml) 培育60分鐘，然後分別暴露於曲霉屬微菌的孢子或菌絲在37培育60分鐘，測定DC細胞的吞噬能力，以內在百分率（% of internalization）來表示。 p0.05,日达仙增強DC细胞的吞噬能力,日达仙激活TLR2及TLR9/MyD88讯号通道对抗微菌,对曲霉属微菌日达仙表达TLR2、TLR9作出反应,日达仙调节细胞因子趋于正常水平,N18 T1 1.6mg 隔天或 BIW1月,2000 1800 1600 1400 1200 1000 800,30 20 10,0,0.125,0.026,8.9,11.2,8.8,23.8,18.7,21.7,813,2004,1208,治疗前后有显著差异，所有指标P0.01,g/ml,重症肝炎（黄自存等）,日達仙組30例重度感染病人，內毒素及細胞因子變化。* 與手術前比較P0.05,日达仙在外科感染及重大手术中的应用,复旦大學醫學院華山醫院外科虞先浚、徐近、傅德良、倪泉興。免疫調節劑在外科感染及大手術中的作用機制探討。 中華肝膽外科雜誌，2004年3月10卷3期170-173。,日达仙降低致死剂量LPS造模小鼠 炎症介质与促凝因子的血清浓度,Alan Goldstein, Thymosin a1 reducesblood level of IL-1,PAF and metabolites in mice treated with lethal doses of endotoxin,日达仙增加败血症休克大鼠存活率,*Goldstein et al.Method of treating spectic shock Using thymosin 1.US patent number 5,585,352(1996),问 题,脓毒血症有必要用日达仙吗？,不同的疾病状态，不同的免疫反应,假設三種膿毒血症病人的免疫反應 R. Hotchkiss, I.E Karl. The Pathophysiology and Treatment of Sepsis. The New England Journal of Medicine (2003). 348;2.138-150.,脓毒症时间愈长,T细胞和B细胞的缺失愈加明显,大部分患者死于长期的低免疫状态期 -新英格兰医学杂志 The New England Journal of Medicine (2003). 348;2.138-150.,脓毒症免疫学特征,在脓毒症导致特异性免疫抑制的同时,非特异性免疫系统却可能呈现高度活跃的状态,脓毒症研究课题的焦点,阻止特异性免疫缺陷的出现，或是将之逆转,致炎和抗炎因子在脓毒症反应中的作用,很多脓毒综合症患者出现由抗炎因子和细胞因子拮抗物（P55、P75等）共同介导的代偿性抗炎因子反应，并进一步出现免疫抑制。 内毒素血症或G- 细菌感染患者，TNF- 和IL-1的浓度在1-3小时内达到高峰，在4-8小时内消失。而IL-1a、P55、P75的浓度在24小时内持续升高。,脓毒症治疗策略,对那些处于高炎症免疫状况的病人，及早应用抗炎治疗策略可望拯救病者性命 当病者是低免疫状态，使用增强免疫功能的策略可能是有效的。,日达仙对脓毒症的免疫调理作用,激活低下的特异性免疫： 促进淋巴细胞分化成熟和单核细胞抗原呈递，阻止特异性免疫细胞凋亡。 拮抗亢进的非特异性免疫反应： 降低内毒素及促炎介质的血清水平, 增加抗炎介质的水平。,问 题,创伤、手术后有必要用日达仙吗？,创伤、手术后免疫抑制增加感染的可能性,创伤后较短时间内大多数的死亡与不可逆性神 经损伤或失血有关。而50%以上的创伤患者在创伤 后的几天到几周内死于感染和多器官衰竭。 过强的炎症反应以及在创伤或较大的外科手术 之后细胞免疫力的急剧下降, 是后期脓毒血症易感 性提高的主要原因。,创伤和出血后的巨噬细胞功能,研究表明，血压过低后迅速出现的出血性休克能明显抑制细胞介导的免疫功能。枯否细胞在出血后24小时内使前炎症细胞因子（IL-1、IL-6、TNF-等）增多，也能在出血性休克和复苏后2小时使TNF-增多。 严重失血后1小时，脾脏、腹膜和肺巨噬细胞的抗原递呈能力明显抑制，主要与MHC-II抗原的下降有关。,出血性休克、创伤 和烧伤时的淋巴细胞功能,在应激情况下淋巴细胞释放的IFN- 首先被抑制。同时大量的免疫性前列腺素E2（PGE2）释放，从而抑制IL-2的合成。 出血后脾脏的B细胞产生抗体能力明显下降。IL-2的降低是引起B细胞抗体能力的下调的主要原因。,循环系统的炎性递质,严重失血和脓毒血症后，血浆中TNF-、 IL-1和IL-6水平升高。 TNF-在创伤和出血后30分钟开始升高，在2小时达到高峰，24小时后降到基础水平。 血浆的IL-6 水平在出血后2小时才出现明显升高，并持续24小时。,T1在活体外的免疫调节功能, 细胞因子及受体方面, T细胞的增生及分化方面,白介素2（IL2）的浓度 干扰素（IFN ）的浓 度 高亲和力IL2受体的表达 干扰素（IFN ）的浓 度,CD3， CD4及CD8细胞的增生 由地塞米松诱发的胸腺细胞凋亡 激活NK细胞活性 CFU的前体细胞数目,问 题,使用日达仙安全吗？,日达仙安全度,日达仙主成分正常流通于人体血循环，大剂量高纯度制剂注射入人体是极安全的。自年上市到今接近年，数以万计各样患者使用过，注射部位疼痛及皮疹的发生率小于.5%，而且没有其他严重副反应。,问 题,日达仙怎么用？,根据2000年4月千禧年全国肝炎会议及2001年4月全国日达仙肿瘤会议汇编的临床经验: 在常规抗生素治疗下,加用日达仙1.6mg 每天1次,为期 5-7 天或更长, 严重者可加量到 1.6mg,每6小时1次, 2-3天,可望将炎症控制及发热减退,问 题,日达仙贵吗？,日达仙在