课件：痛风的诊治.ppt

的诊治进展,痛风的诊治进展,提 纲,高尿酸血症与痛风的定义 临床表现 辅助检查 痛风诊断 治疗方案及原则,高尿酸血症的定义,高尿酸血症（Hyperuricimia,HUA)：是指在正常饮食情况下，非同日两次检测，不分性别、年龄 ，血尿酸水平超过7mg/dl。 这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中，引起痛风组织学改变。,o,c,c,c,c,o,o,c,HN,H N,H N,H N,1,2,3,4,5,6,7,8,9,2、6、8三氧嘌呤,痛风的定义,痛风:是一种单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病 ，与嘌呤代谢紊乱及/或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。痛风特指急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病，可并发肾脏病变，重者可出现关节破坏、肾功能受损。常伴发高脂血症、高血压病、糖尿病、动脉硬化、冠心病等疾病。 痛风的属性:属于代谢性风湿病范畴。,5-磷酸核糖+ATP,PRPS 磷酸核糖焦磷酸合成酶 HGPRT 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 XOR 黄嘌呤氧化还原酶 APRT 腺嘌呤磷酸核糖转移酶,嘌呤代谢和尿酸产生,尿酸的排泄,内源性尿酸,外源性尿酸,80%,20%,每天产生750mg,尿酸池(1200mg),肾脏排泄 2/3,肠内分解 1/3,进入尿酸池,60%参与代谢,每天排泄500-1000mg,肾脏排泄尿酸,血尿酸水平升高的原因,肾脏排出减少 尿酸合成增加 混合,成年人的 高尿酸血症,排出减少占90,无高尿酸血症无痛风,高尿酸血症是痛风最重要的生化基础 尿酸盐结晶沉积是高尿酸血症的结果 痛风发生率与血尿酸水平显著正相关。,血尿酸水平与痛风发病率,血尿酸越低，痛风复发率越低,血尿酸300mol/L的患者痛风复发率低于10%， 血尿酸540mol/L的患者复发率将近80%，是300mol/L患者的8倍。,1.Arthritis Rheum 2004;51:3215. 2. 2012 American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout. Arthritis Care 64(10): 1431-1446,高尿酸血症痛风,5%18.8%高尿酸血症发展为痛风，大多数的高尿酸血症患者可以终生不出现症状，但是血尿酸水平越高、持续时间越长，发生痛风和尿路结石的机会就越多。 1%痛风患者血尿酸始终不高 1/3急性发作时血尿酸不高。 高尿酸血症生化类型 痛风临床疾病,流行病学,1. 随着生活水平的不断提高，高尿酸血症（HUA）的患病率呈逐年上升趋势，且呈年轻化趋势。 2. HUA是代谢性疾病（糖尿病、代谢综合征、高脂血症等）、慢性肾病、心血管疾病、脑卒中的独立危险因素，与痛风密不可分。 3. HUA与摄入过多含嘌呤高的海产品、动物内脏、肉类以及大量饮用啤酒等因素有关。男性患者主要为饮酒诱发，其次高嘌呤饮食及剧烈运动，女性主要诱因高嘌呤饮食，其次突然受冷和剧烈运动。,痛 风,痛风的危害,关节畸形,中风,骨折,心肌梗塞,尿毒症,痛风病程分期, 急性发作期 间歇发作期 慢性痛风石病变期,痛风性关节炎,急性关节炎是痛风最常见的首发症状。 尿酸钠沉积在关节滑膜、软骨、骨、周围软组织。,痛风性关节炎发病机制,尿酸盐微结晶可趋化白细胞，吞噬后释放炎性因子（如IL-1等）和水解酶导致细胞坏死释放出更多的炎性因子引起关节软骨溶解和软组织损伤急性发作。,痛风急性发作诱因,饮酒 过度疲劳 创伤 受凉 药物 高嘌呤饮食 手术（术后35天） 放疗,痛风性关节炎受累关节,跖趾关节 膝 足背 腕 踝 指 足跟 肘,痛风性关节炎临床特点,急性痛风发作通常出现在夜间或清晨，常在几小时内达到顶峰，受累关节红肿热痛、功能障碍，缓解后局部皮肤脱屑。 第一跖趾关节多见，单关节非对称性。 可自行缓解 反复发作，间歇期正常。反复发作逐渐影响多个关节，大关节受累时可有关节积液。,痛风发作间歇期,痛风发作间歇期：仅表现为血尿酸浓度增高，无明显临床症状。此期如能有效控制血尿酸浓度，可减少和预防急性痛风发作。 间歇期长短差异很大，随着病情的进展间歇期逐渐缩短。如间歇期不能降低血尿酸浓度至5-6mg/dl，痛风发作会愈加频繁，且持续时间更长，症状更重。,慢性痛风石病变期,痛风石形成：最常见关节内及其附近，如软骨、粘液囊及皮下组织处。典型部位是耳轮，也常见拇跖、指腕、膝肘等处。 痛风石多在起病10年后出现，是病程进入慢性的标志,痛风性肾病,痛风性肾病： 慢性高尿酸血症肾病：夜尿增多、低比重尿、血尿、蛋白尿。最终由氮质血症发展为尿毒症。 急性尿酸性肾病：短期内出现血尿酸浓度迅速增高，大量尿酸结晶沉积于肾小管、集合管、肾盂、输尿管，造成广泛严重的尿路阻塞，表现为少尿、无尿、急性肾功能衰竭，尿中可见大量尿酸结晶和红细胞。 尿酸性肾结石：20以上并发尿酸性尿路结石，患者可有肾绞痛、血尿及尿路感染症状。,实验室检查,血尿酸、血脂、血糖 尿尿酸、尿PH值 关节液鉴别晶体、炎性 组织学检查尿酸盐结晶 X线骨质破坏,血尿酸,成年男性血尿酸值约为3.5-7.0mg/dl（1mg/dl=59.45mol/L），女性约为2.5-6.0mg/dl 急性发作时也可正常。,尿尿酸,低嘌呤饮食5天后，24小时尿尿酸排泄量600mg为尿酸生成过多型（约占10%）；600mg提示尿酸排泄减少型（约占90%），但不能除外同时存在两方面缺陷的情况。 在正常饮食情况下，24小时尿尿酸排泄量以800mg进行区分,关节液,细胞数常50 000/ul,中性粒细胞75 细菌培养阴性 结晶偏振光显微镜下被白细胞吞 噬或游离、针状、负性双折光,急性期,痛风诊断金标准 关节镜下的痛风石晶体 尿酸盐晶体检查虽是金标准，但由于该检查不仅是有创检查，还需要由有经验的医生操作，且需考虑穿刺部位（小关节或特殊部位）及穿刺本身阳性率的问题，所以临床应用一直受到局限。,X线,早期正常 软组织肿胀 关节软骨边缘破坏 骨质凿蚀样缺损,影像学,CT 双能量CT,B超 关节B超 肾脏B超,超声检查,对临床表现不典型的痛风疑似患者给予超声检查受累关节及周围肌腱与软组织辅助诊断。,超声在痛风患者中能敏感发现尿酸盐沉积现象，可作为影像筛查手段，尤其有“双轨征”可有效辅助诊断痛风。,超声,尿酸盐结晶在超声下表现为高强回声，它沉积并广泛覆盖于软骨表面，使得低回声的软骨表面回声增强，与深部的骨性关节面强回声线形成双轨征，双轨征与高尿酸血症和病程长短相关。,痛风患者有症状的关节双轨征检出率高，尤其第一跖趾关节，掌指关节、膝关节。但是合并骨性关节炎或有关节积液的患者由于声波难于穿透，难于显现。大量研究表明，双轨征诊断痛风的特异性高，达97.3-100%。,双能量CT,双能CT,对血尿酸正常痛风疑似患者可考虑给予双能CT进行辅助诊断。,双能CT可特异性的识别尿酸盐结晶，可作为影像学筛查手段。，可有效辅助诊断痛风，但须注意假阳性。因价格原因，建议仅在必要时检查。,DECT（双能CT）和关节US（超声）在监测降尿酸过程中痛风石大小的变化，具有很好的前景。 Raman spectroscopy（拉曼光谱分析）技术是一种新型应用于检测分子的方法，其在痛风晶体检测的临床应用价值有待证实。,急性痛风关节炎分类标准 -1977年ACR,关节液中有特异性尿酸盐结晶，或 用化学方法或偏振光显微镜证实痛风石中含尿酸盐结晶，或 具备以下12项（临床、实验室、X线表现）中6项 急性关节炎发作1次 炎症反应在1天内达高峰 单关节炎发作 可见关节发红 第一跖趾关节疼痛或肿胀 单侧第一跖趾关节受累,单侧跗骨关节受累 可疑痛风石 高尿酸血症 不对称关节内肿胀（X线证实） 无骨侵蚀的骨皮质下囊肿（X线证实） 关节炎发作时关节液微生物培养阴性,2015 年 ACR/EULAR 颁布的痛风新标准,2015 年 ACR/EULAR 颁布的痛风新标准包含 3 个项目，8 个条目，共计 23 分，但只需大于等于 8 分即可诊断痛风。,成共识，确定痛风的主要特点，最终形成新的痛风分类标准。本文将对新的分类标准进行摘译，见表1。,1.该标准适用于至少发作过一次外周关节肿胀、疼痛或压痛的痛风疑似患者。,2.对已在发作关节液、滑囊、痛风石中找到尿酸盐结晶者，直接诊断痛风。,2015 年 ACR/EULAR 痛风新标准诊断效能较高，敏感性 92%，特异性 89%，同时适用于急性期和慢性期痛风的评估。另外，该新标准包括一个适用标准（即使用该标准的前提条件）、一个确诊标准（即金标准）和一个分类标准，很贴近临床诊疗。,治疗目的,1. 迅速有效地控制痛风急性发作 2. 预防急性关节炎复发，预防痛风石的沉积，保护肾功能、预防心血管疾病及脑血管疾病的发病。 3. 纠正高尿酸血症，阻止新的MSU晶体沉积 促使已沉积的晶体溶解，逆转和治愈痛风 4. 治疗其他伴发的相关疾病。,一般治疗,低嘌呤饮食、多饮水、碱化尿液 急性期休息、避免外伤，受凉，劳累，剧烈运动 避免使用影响尿酸排泄的药物(小剂量阿司匹林袢利尿剂和噻嗪类利尿剂、环孢素-A、麦考酚酯、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等,均可抑制尿酸在肾小管的排泄从而升高血尿酸)。 小剂量阿司匹林（325mg/d）尽管升高尿酸，但作为心血管疾病的防治手段不建议停用。 积极治疗与尿酸升高相关的代谢性及心血管危险因素 ，控制肥胖、MS、2型糖尿病、高血压、高脂血症、CHD或卒中、慢性肾病等。,饮 食,避免高嘌呤饮食：动物内脏（尤其是脑、肝、肾），海产品（尤其是海鱼、贝壳等软体动物）和浓肉汤含嘌呤较高；鱼虾、肉类、豆类也含有一定量的嘌呤；各种谷类、蔬菜、水果、牛奶、鸡蛋等含嘌呤最少，而且蔬菜水果等属于碱性食物，应多进食 严格戒饮各种酒类，尤其是啤酒 ，禁烟。减少饮用富含果糖的饮料。 每日饮水应在2000ml以上，以保持尿量。 多食樱桃：樱桃中含有丰富的花青素，可以促进血液循环，有助尿酸的排泄，能缓解因痛风关节炎引起的不适。,碱化尿液的 必要性, 大量饮水，保持尿量2000ml 碱性药物，使尿pH维持于6.5左右,急性痛风性关节炎的治疗,按照痛风自然病程，分期进行药物治疗 没有任何一种药物同时具有抗炎症和降尿酸的作用。 急性发作期及早进行抗炎止痛治疗（应在24小时内）。药物选择： 非甾体抗炎药（NSAIDs) 秋水仙碱(colchicine) 糖皮质激素（glucocorticoids),急性痛风性关节炎的治疗首选-NSAIDs,各种NSAIDs均可有效缓解急性痛风症状，现已成为一线用药。 应用时间：1）症状完全缓解后再维持24小时然后逐渐减量。2）治疗持续1-2周。 选择性的环氧化酶-2抑制剂，针对性的抑制cox-2,减少胃肠道副作用，可用于有消化道高危因素患者。,急性痛风性关节炎的治疗-秋水仙碱,是有效治疗急性发作的传统药物，建议用于对NSAIDs有禁忌的患者。 传统用法首次剂量1mg，以后每12小时0.5mg，24小时总量不超过6mg。毒副作用明显，50%80%的患者在出现疗效前即已出现胃肠道副反应，容易导致患者因不良反应停药，应摒弃旧用法。 推荐低剂量秋水仙碱（1.5-1.8mg/d)。建议发作12小时内首剂1.2mg，1小时后再用0.6mg，以后0.5mg bid-tid，疗效与高剂量组相似，耐受性同安慰剂。或0.5mg tid12小时后症状减轻，48小时疗效与NSAIDs相似，起效慢于NSAIDs。,急性痛风性关节炎的治疗-秋水仙碱,尽早使用：对症状出现在48 h内的痛风急性发作效果较好，2/3患者数小时见效。一旦发作已持续数天则疗效不佳。 肾功能不全者应减量使用。 在美国很少将秋水仙碱作为控制急性关节炎的首选药, 而更多地使用NSAIDs 。,急性痛风性关节炎的治疗-糖皮质激素,治疗急性痛风发作有明显的疗效，短期单用糖皮质激素，疗效与安全性与NSAIDs类似。 适用于不能耐受NSAIDs、秋水仙碱或肾功能不全者。 单关节或少关节的急性发作，可行关节腔抽液和注射长效糖皮质激素 推荐口服泼尼松30mg/d，连续3天。,急性痛风性关节炎治疗的注意事项,及早、足量使用，症状缓解后减停 急性发作时，不开始给予降尿酸药 已服用降尿酸药者出现急性发作不需停药 降尿酸药物不仅没有抗炎止痛作用，而且还会使血尿酸下降过快，促使关节内痛风石表面溶解，形成不溶性结晶而加重炎症反应。,关于联合用药,NSAIDs、秋水仙碱、糖皮质激素是治疗痛风 急性关节炎发作的“三剑客”，胃肠道反应 是其共同的短板，旧的指南有提到联合用药 的问题，新指南未推荐联合用药。,发作间歇期及慢性期的降尿酸治疗,在开始降尿酸治疗的初期，可预防性使用小剂量秋水仙碱0.5mg,一日12次或NSAIDs减少急性关节炎复发。小剂量秋水仙碱安全性高，耐受性好。 二线药物：上述药物无效时可采用小剂量糖皮质激素泼尼松=10mg/d。,发作间歇期及慢性期的降尿酸治疗,在开始降尿酸治疗的初期，可预防性使用小剂量秋水仙碱0.5mg,一日12次或NSAIDs减少急性关节炎复发。小剂量秋水仙碱安全性高，耐受性好。 二线药物：上述药物无效时可采用小剂量糖皮质激素泼尼松=10mg/d。,预防用药时间,对于有痛风活动征象者用药6个月 1）体检发现痛风石 2）近期有急性痛风发作 3）慢性痛风性关节炎和/或血尿酸未达标 无痛风石，血尿酸达标后3个月 有痛风石，血尿酸达标后6个月,降尿酸药物应用指征,急性痛风性关节炎频繁发作（2次/年） 痛风石，慢性痛风性关节炎、痛风石形成、帮助溶解痛风石。 降尿酸治疗的目标：预防痛风性关节炎急性复发、,治疗目标是使血尿酸6mg/dl,降尿酸药物使用注意事项,急性发作平熄至少2周 小剂量开始，逐渐加量 长期甚至终身使用 降尿酸是痛风治疗的根本保障，达标治疗是痛风治疗的理念。 监测不良反应 目标水平：维持长期稳定，血尿酸 6.0mg/dl 使痛风石吸收，血尿酸 5.0mg/dl,降尿酸药物,抑制尿酸生成的药物黄嘌呤氧化酶抑制剂,嘌呤类： 别嘌醇、奥昔嘌醇,非嘌呤类：非布索坦,促进尿酸排泄的药物,促尿酸肾脏排泄药： 苯溴马隆、丙磺舒、苯磺唑酮,促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂,促进尿酸分解的药物尿酸氧化酶,降尿酸药物,降尿酸药物,痛风早中期以促排泻药为主,早中期患者 1）肾功能正常或仅轻度异常 2）多无肉眼可见的痛风石及肾结石 3）多数患者为排泄不良型 标准剂量的苯溴马龙（100mg/d)比标准剂量的别嘌醇（300mg/d)的疗效更好，低剂量起始，注意多饮水，碱化尿液。,痛风中晚期以应用抑制尿酸合成药物为主,中晚期患者 肾功能多异常 多有肉眼可见的痛风石形成及肾结石 代表药别嘌醇可改善合并心脑血管病晚期痛风患者的血管内皮细胞功能。 心脑血管病（含心衰、糖尿病、高血压、高脂血症）及吸烟者应用别嘌醇300mg/d一月后冠脉及外周血管内皮细胞功能改善。,别嘌醇从小剂量开始，同时参考肾功能,从低剂量开始服用（100 mg/d)， 逐渐增加剂量，直到达到目标值(血尿酸6mg/dl)，最大量800mg/d。剂量需要根据肾功能情况进行调整，肌酐清除率越低，使用的剂量应越小, Ccr60ml/min推荐50-100mg/d， Ccr15ml/min禁用）。,别嘌醇的副作用及预防,别嘌醇发生致死性过敏性皮肤反应发生率为0.7/1000，病死率为20%,潜伏期较长，皮疹发生与剂量相关，老年患者因伴有不同程度的肾功能损害，易造成药物蓄积。 相关风险因素主要有 （1）HLA-B5801阳性（亚洲人群）； （2）肾功能衰竭者使用剂量高； （3）开始使用剂量偏大（无从小剂量开始的缓慢加量过程）。,新型降尿酸药,奥昔嘌醇（oxypurinol） 非布索坦（febuxostat）（降尿酸治疗的新贵，轻中度肾功能不全时无需调整剂量，安全性有效性优于别嘌醇，价格贵）。 尿酸酶（uricase）,促尿酸排泄药,苯溴马隆有肝毒性，美国禁止上市（ACR,丙磺舒），在中国，苯溴马隆广泛应用，罕见严重肝毒性，我国指南推荐苯溴马隆，Ccr60ml/min无需减量50-100mg/d ,Ccr20-60ml/min减量， Ccr20ml/min禁用,合并慢性肾脏疾病患者,评估肾功能后选择对肾功能影响小的降尿酸药物，治疗中注意密切监测。 别嘌醇用于肾功能不全患者时起始剂量降低，逐渐