课件：他汀防治心脑血管疾病新进展-瑞舒伐他汀.ppt

他汀防治心脑血管疾病新进展,我国血脂异常人群已达到1.6亿,我国18岁以上血脂异常人群1.6亿。 控制达标率仅为26.5%。冠心病血脂异常患者达标率只有16.6% 在35岁以上的人群中，有1.亿人同时患有高血压和高脂血症,2011 ESC/EAS血脂异常管理指南发表,European Heart Journal 2011;32:17691818,2011年6月28日，欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）首次携手发布了欧洲首个血脂异常管理指南。,2010年ESC报告： 欧洲数国经验：心脑血管病可防可控！,CHD死亡率（65岁男性, 1980-2006）,Data from ESC 2010,2010年ESC报告: 瑞典CHD死亡率下降，胆固醇管理贡献巨大,危险因素控制不佳 糖尿病 +5% 肥胖 +2% 危险因素控制 胆固醇 -40% 吸烟 -9% 血压 -7% 治疗 AMI -6% 二级预防 -9% 心衰 -7% 心绞痛 -4% 高血压 -4%,2002年与1986年预期相比, CHD死亡人数减少13,180人,2011 ESC/EAS指南： 危险人群的描述,European Heart Journal 2011;32:17691818,血脂干预靶点：新指南 vs. 既往指南,3. 中华心血管病杂志2007;35(5):390-413,1. European Heart Journal 2011;32:17691818,2. Can J Cardiol 2009;25(10):567579,4. Circulation 2004;110:227239,LDL-C：所有指南均将其作为首要干预靶点； HDL-C：新指南明确指出尽管HDL-C和CVD风险相关，但目前尚不支持将其作为干预靶点；,非HDL-C是指除HDL以外其他脂蛋白中含有胆固醇的总和，主要包括LDL-C和VLDL-C，其中LDL-C占70%以上。 计算公式：非HDL-C=TC-HDL-C,2011 ESC/EAS指南：治疗目标值更趋严格,ACS患者的治疗推荐,鉴于临床研究和荟萃分析均支持常规早期启动强化他汀治疗，故而推荐ACS入院后1-4天内即启动大剂量他汀治疗，LDL-C治疗目标值1.8mmol/L(70mg/dl)。,European Heart Journal 2011;32:17691818,PCI人群的治疗推荐,即使对已接受他汀治疗的患者，也应建立PCI术前常规给予负荷剂量他汀治疗的策略。,European Heart Journal 2011;32:17691818,European Heart Journal 2011;32:17691818,中重度CKD患者的治疗推荐 (GFR 15-89mL/min/1.73m2),European Heart Journal 2011;32:17691818,卒中患者(一级预防和二级预防)的治疗推荐,他汀在卒中一级预防中有确切获益，与其降胆固醇治疗的作用 外，还与其它因素有关 他汀治疗不仅能预防卒中再发，还能预防冠心病事件； 对粥样硬化血栓来源的缺血性卒中，他汀治疗获益最大,糖尿病患者的治疗推荐,European Heart Journal 2011;32:17691818,非HDL-C = TC- HDL-C 非HDL-C达标：LDL-C目标值+30 mg/dl或0.78mmol/L,主要亮点,取消“血脂合适水平”的描述，强调根据危险分层指导治疗策略； 干预靶点多样化，但LDL-C仍是首要目标，HDL-C不作为干预靶点； 极高危人群界定更加宽泛，LDL-C目标值更低；,血脂分层标准,分层 TC LDL-C HDL-C TG 合适范围 5.18 mmol/L 3.37 mmol/L 1.04 mmol/L 1.70 mmol/L (200 mg/dl) (130 mg/dl) (40 mg/dl) (150 mg/dl) 边缘升高 5.186.19 mmol/L 3.374.12 mmol/L 1.702.25 mmol/L (200239 mg/dl) (130159 mg/dl) (150199 mg/dl) 升高 6.22 mmol/L 4.14 mmol/L 1.55 mmol/L 2.26 mmol/L (240 mg/dl) (160 mg/dl) (60 mg/dl) (200 mg/dl) 降低 1.04 mmol/L (40 mg/dl) 换算：TC，HDL-C，LDL-C mg/dl0.0259mmol/L TG mg/dl0.0113mmol/L,中国成人血脂异常防治指南,急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病为极高危,中国成人血脂异常防治指南.人民卫生出版社 2007,5,血脂异常患者开始调脂治疗的TC和LDL-C值及目标值mmol/l(mg/dl),治疗性生活方式改变(TLC),减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入 选择能够降低LDL-C的食物 减轻体重 增加有规律的体力活动 采取针对其他心血管病危险因素的措施如戒烟、限盐以降低血压等。,首诊开始的TLC主要是减少摄入饱和脂肪和胆固醇,也鼓励开始轻、中度体力活动 TLC进行约68周后,应监测血脂水平,如已达标或有明显改善,应继续进行TLC 否则可进行强化降脂:对膳食治疗再强化;选用能降低LDL-C的植物固醇;选择全谷类食物、水果、蔬菜、各种豆类等食物增加膳食纤维摄入 如已达标,继续保持强化TLC 。否则加用药物治疗,新指南(2010)规定低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)分层诊断的切点是:LDL-C130 mg/dl为合适范围;LDL-C在130159 mg/dl之间为边缘升高;LDL-C160 mg/dl为升高,较97年建议有所提高。,甘油三酯(TG)仍沿用1997年建议的标准,即150 mg/dl以下为合适范围;150199 mg/dl之间为边缘升高;200 mg/dl为升高。,新指南与NCEP ATP指南相比,对极高危患者的定义更严格,仅急性冠脉综合征或缺血性心血管病合并糖尿病者纳入极高危范畴。,众多证据支持 LDL是冠心病的致病性危险因素,动物实验 人体动脉粥样硬化斑块的组织病理学研究 临床上冠心病及其他动脉粥样硬化性疾病患者的血脂检测 遗传性高脂血症易早发冠心病 流行病学研究 大规模临床降胆固醇治疗试验的结果,他汀类药物介绍,自1987年被首次批准应用于临床 。2000年，在我国广泛使用。 他汀类药物列为治疗血脂异常的一线药物,国内上市他汀类药物,洛伐他汀（Lovastatin）、辛伐他汀（Simvastatin）、普伐他汀（Pravastatin）、氟伐他汀（Fluvastatin）和阿托伐他汀（Atorvastatin）、瑞舒伐他汀（Rosuvastatin），匹他伐他汀（pitavastatin）中药血脂康胶囊含有多种天然他汀成份，其中主要是洛伐他汀,他汀类降脂药物防治心血管疾病 重要临床试验,减少主要冠脉事件 减少冠心病死亡率 减少PCI/CABG)需求 减少中风 减少总死亡率,结果一致表明： 他汀大幅度降脂，临床获益显著,STELLAR研究：,一项为期52周、平行对照、开放标示的、随机多中心研究 比较各种剂量的瑞舒伐他汀、阿托伐他汀及辛伐他汀的疗效和安全性 来自美国182个临床中心的2431名成年高胆固醇血症 (LDL-C160且250mg/dl,TG400 mg/dl) 患者参加研究.,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60.,STELLAR：瑞舒伐他汀10mg 强效降低46%的LDL-C,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60.,LDL-C 降低46%,治疗6周后，LDL-C自基线的变化（%）,* P0.002 与阿托伐他汀10mg、辛伐他汀 10, 20, 40mg、普伐他汀 10, 20, 40mg相比 P0.002 与阿托伐他汀 20, 40mg、辛伐他汀 20, 40, 80mg、普伐他汀 20, 40mg相比 P0.002 与阿托伐他汀40mg、辛伐他汀 40, 80mg、普伐他汀40mg相比,STELLAR研究： 瑞舒伐他汀10mg有效升高HDL-C达7.7%,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60.,* P0.002 与普伐他汀 10mg相比;； P0.002 与阿托伐他汀 20,40,80mg; 辛伐他汀 40mg; 普伐他汀 20,40mg相比。 P0.002 与阿托伐他汀20,40,80mg; 辛伐他汀40mg; 普伐他汀20,40mg相比。,VOYAGER研究,一项大型荟萃分析，共分析了37项研究期40周的高危患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究 目的：探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系,VOYAGER研究设计,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.,VOYAGER： 随着他汀剂量增加，LDL-C水平的变化,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,*p0.001 瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比 p0.001 瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比 p0.001 瑞舒伐他汀40mg与阿托伐他汀40mg、80mg及辛伐他汀40mg、80mg相比 #p0.05 阿托伐他汀20mg与瑞舒伐他汀5mg相比 #p0.05 阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀5mg、10mg相比,剂量(log 值),5 mg,10 mg,20 mg,40 mg,80 mg,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,辛伐他汀,阿托伐他汀,瑞舒伐他汀,LDL-C自基线的变化（%）,Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.,VOYAGER： 他汀剂量的增加对HDL-C的影响,剂量,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,Barter PJ, et al. J Lipid Res. 2010;51(6):1546-53.,VOYAGER：再次验证他汀“6原则”,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.,VOYAGER： 证明他汀“6原则”在高危患者中同样存在,Nicholls S et al. Atheroscler Suppl 2009; 10(2): 964 (abstract),注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,*p0.001 瑞舒伐他汀 10 mg 与 阿托伐他汀 10 mg 和 20 mg; 辛伐他汀 10 mg, 20 mg 和 40 mg相比; p0.001 瑞舒伐他汀 20 mg 与 阿托伐他汀 20 mg 和 40 mg; 辛伐他汀 20 mg 和 40 mg相比; p0.001 瑞舒伐他汀 40 mg 与 阿托伐他汀 40 mg 和 80 mg; 辛伐他汀 40 mg 和 80 mg相比; p0.05 与瑞舒伐他汀 5 mg相比; #p0.05 阿托伐他汀 80 mg 与 瑞舒伐他汀 5 mg 和 10 mg相比,Stellar 及Reality研究得出起始剂量他汀效应已决定其70%的最大效应。他汀起始剂量的降脂效力时达标的独立预测因子，他汀类药物剂量加倍一次，LDL-C值下降幅度只增加5-6%。他汀6原则就是：1、强调生活方式控制 2、强调联合用药 3、强调药物选择 4、起始剂量的降脂效力是达标的独立预测因子 5、效应与剂量没有线性关系 6、增加剂量增加副作用。,VOYAGER：比较瑞舒伐他汀(RSV)与阿托伐他汀(ATV)降低LDL-C的疗效,倾向于瑞舒伐他汀,倾向于阿托伐他汀,*p0.001 与阿托伐他汀相比；p0.05 与瑞舒伐他汀相比；p0.001 与瑞舒伐他汀相比,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.,VOYAGER：比较瑞舒伐他汀(RSV)与辛伐他汀(SIM)降低LDL-C的疗效,倾向于瑞舒伐他汀,倾向于辛伐他汀,*p0.001 与辛伐他汀相比,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.,VOYAGER研究,验证 他汀“6原则”,证明 瑞舒伐他汀 低剂高效,Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.,瑞舒伐他汀具有心血管保护的多效性 抗动脉粥样硬化,Kostapanos MS, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2008 Sep;13(3):157-74.,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,瑞舒伐他汀改善内皮功能独立于降脂效应,Panagiota Gounari, et al. International Journal of Cardiology.2010; 142 (1):8791.,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,FMD（Flow-mediated dilation):血流调控血管舒张功能,瑞舒伐他汀具有抗氧化的作用,瑞舒伐他汀治疗方案： 剂量1: 10mg/d12W40mg/d12W（n=58）； 剂量2: 40mg/d12W10mg/d12W（n=51）,Ulrike Resch, et al. Br J Clin Pharmacol 2006; 61: 262274,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,瑞舒伐他汀有效降低hs-CRP,瑞舒伐他汀20mg降低hsCRP水平达37%,Ridker P et al. N Engl J Med. 2008;359(21):2195-207.,瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症。 瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。 瑞舒伐他汀在中国目前未获得预防心血管事件的适应症。,瑞舒伐他汀有效稳定斑块,Underhill HR, et al. Am Heart J.2008;155:e1-e8.,瑞舒伐他汀治疗2年： 低剂量组(N=13)：5mg/d 高剂量组(N=20)：40/80mg/d,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,ASTEROID Study,Nissen SE, et al. JAMA. 2006;295(13):1556-65.,病变最严重的10mm节段中粥样硬化斑块总体积减少9.1% （P0.001） 整段目标冠状动脉内粥样硬化斑块体积百分比减少0.79% （ P0.001 ） 整段目标冠状动脉内粥样硬化斑块总体积减少6.8% （ P0.001 ）,ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg，,瑞舒伐他汀40mg未在中国注册 瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症,COSMOS研究：亚洲人群中 瑞舒伐他汀常规剂量2.5-20mg显著逆转斑块,瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量=16.9mg,Circ J 2009;73:2110- 7,瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。,COSMOS研究：斑块逆转的实例,女性，53岁 IVUS的变化,基 线,76周,Takayma T, et al. Circ J. 2009 Nov;73(11):2110-7.,瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症,他汀类IVUS研究中PAV的变化与所达到LDL-C水平的关系,ILLUSTRATE3 阿托伐他汀+安慰剂,REVERSAL1 阿托伐他汀 80mg,REVERSAL1 普伐他汀 40mg,ASTEROID2 瑞舒伐他汀 40mg,1 Nissen SE et al. JAMA 2004;291,1071-80 2 Nissen SE et al. JAMA 2006;295,1556-65 3 Nissen SE et al. NEJM 2007;356,1304-16 4 Nissen SE et al. TBC,进展,逆转,仅选取了在稳定性冠心病患者中的研究,SATURN4 阿托伐他汀 80mg,SATURN4 瑞舒伐他汀 40mg,瑞舒伐他汀40mg未在中国注册 瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症,现有证据表明,人体内动脉粥样硬化斑块可消退 斑块变化与血浆LDL-C浓度密切相关 他汀通过大幅度降低LDL-C可阻断或逆转斑块发展（终点斑块体积变化百分比）,他汀的安全性评估,大多数人对他汀的耐受性良好，副作用通常较轻且短暂，包括头痛、失眠、抑郁、以及消化不良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状。,他汀的安全性评估,有0.5%2.0%病例发生肝脏转氨酶升高,且呈剂量依赖性。 减少他汀类药物剂量常可使升高的转氨酶回落 胆汁郁积和活动性肝病被列为他汀类药物禁忌证。,他汀的安全性评估,他汀类药物可引起肌病,包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解。 高龄(尤其大于80岁)患者(女性多见) 瘦小、虚弱 多系统疾病(如慢性肾功能不全,尤其由糖尿病引起的慢性肾功能不全) 合用多种药物 围手术期 合用特殊药物或饮食,德国拜耳公司生产的拜斯停(西立伐他汀）已经于2001年8月停用。 我国报道因横纹肌溶解症死亡至少10例 他汀类药物相关肌病的死亡率是0.15/100万。横纹肌溶解的死亡率是10%,与他汀慎重同用的药物、食物,贝特类(尤其是吉非贝齐)、烟酸(罕见)、环孢霉素、吡咯抗真菌药、红霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂、奈法唑酮、维拉帕米、胺碘酮和大量西柚汁及酗酒(肌病的非独立易患因素),肌病的监测,当患者有肌肉触痛、压痛或疼痛， CK不升高或中度升高（310ULN），应进行随访、每周检测CK水平直至排除了药物作用或症状恶化至上述严重程度（应及时停药）。如果患者有肌肉不适和（或）无力，且连续检测CK有进行性升高，应慎重考虑减少他汀类药物剂量或暂时停药。然后决定是否或何时再开始他汀类药物治疗。 一旦患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，CK高于10ULN，应停止他汀治疗。,肌病的治疗,辅酶Q10治疗，100毫克/天。,周围神经损害,近期的研究还发现他汀类药物可引起周围神经的损害，大多数患者表现为疼痛、麻木和感觉异常 发生周围神经损害的几率比普通人高2.5倍 明确后立即停药，停药15-18个月后症状可缓解,瑞舒伐他汀相关的肌病发生率低于其他他汀,目的：比较瑞舒伐他汀治疗与其他上市他汀的获益与风险 设计：分析了瑞舒伐他汀上市后2003年7月至2004年6月的数据，与其他他汀在此之前4年（1999年7月至2003年6月）报告的不良事件数据,Zipes DP, et al. Med Gen Med. 2006;8(2):73.,在同等降脂幅度下，瑞舒伐他汀对肌肉的影响小,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.,目的：评估瑞舒伐他汀10-40mg/d治疗的获益-风险特性 设计：回顾性分析了12569例患者中应用瑞舒伐他汀治疗的安全性,* CK上升达10倍正常上限并有肌肉症状出现,发现CK 正常上限 10 倍 的患者比例* (%),瑞舒伐他汀的肝损伤发生率低于其他他汀,Garca Rodrguez LA, et al. Drug Saf. 2010 Oct 4. Epub ahead of print,*人年数是观察人数乘以随访时间(年)的积,对美国(2003.9.1-2004.2.29)、英国(2003.4.1-2005.12.31)、荷兰(2002.12.31-2005.1.1)和加拿大(2003.7.1-2005.3.31)四国的健康护理数据库进行分析,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,在同等降脂幅度下，瑞舒伐他汀对肝脏的影响小,Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.,目的：评估瑞舒伐他汀10-40mg/d治疗的获益-风险特性 设计：回顾性分析了12569例患者中应用瑞舒伐他汀治疗的安全性,*连续检测2次升高正常上限的3倍,他汀与肾脏损害,他汀不会导致与肌病无关的急性肾功衰竭或肾功不全 尚无证据显示他汀可以导致慢性肾脏疾病。相反，他汀甚至有可能延缓肾功能的减退。 他汀药物可能通过抑制受体介导的胞吞作用来阻碍近端肾小管对蛋白尿的重吸收作用，导致蛋白尿的发生。可能是他汀的一种类效应。多项研究，此种蛋白尿为一过性，延长服用者蛋白尿可消失。 他汀剂量在允许范围内，不会发生血尿。 一般来说，他汀可以安全地用于排除横纹肌溶解所致的肾病患者中。,药物间相互作用与CYP450 3A4,现有的药物60%以上通过CYP450酶代谢，其中CYP450 3A4为主要的同工酶 多种药物通过同一酶代谢时，易产生相互作用 美国血脂协会(NLA) 2006专家建议指出：他汀类药物与CYP 450 3A4抑制剂合用，发生肌病的风险升高6倍,不良