课件：贾改珍-流行病 6病例对照研究.ppt

,2015年10月,滨州医学院流行病学教研室,Case-Control Study,第六章 病例对照研究,主讲：贾改珍 邮箱:,最早病例对照研究 1843年Guy向统计学会的报告-分析职业暴露与肺结核发生的关系 最早出现病例对照研究的概念 1844年Louis的著作 符合现在病例对照研究概念 1926年Lane Claypon 报告-生殖因素与乳腺癌关系的研究 1947年Schreck和Lenowitz 包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系 1947年Hartwell 输血与肝炎关系的研究 1950年Doll和Hill 吸烟与肺癌的研究,研究简史,经典案例,反应停与婴儿海豹肢畸形； 母亲妊娠期服用己烯雌酚与年轻女性阴道腺癌； 早产儿吸入高浓度氧与晶状体纤维组织增生症。,学习要点：,1. 概述。 2. 研究设计与实施 3. 资料分析（成组比较、配对） 4.偏倚及控制。 5.优缺点,第一节 概 述 一、定义： 病例对照研究是按照有无所研究的疾病或卫生事件将研究对象分为病例和对照，分别追溯其既往所研究因素的暴露情况，并进行比较，以推测疾病与暴露之间有无关联及关联强度大小的一种观察性研究。,图1 病例对照研究原理示意图,调查方向：收集回顾性资料,比较 人数 暴露 疾病,病例,对照,+,+,a,c,b,d,二、基本原理,二、特点：,（1）属于观察性研究。 （2）设立对照 （3）由果推因 （可广泛地探索病因） （4）论证强度 （不能确证暴露与疾病的因果关系）,三、用途,1.广泛探索影响因素 病因了解不确切时广泛性探索 2、深入检验某个或某几个病因假说 已对病因形成假说 深入验证。 3.研究健康状态等事件发生的影响因素 4.疾病预后因素的研究 5.临床疗效影响因素的研究,四、 类型,（一）非匹配病例对照研究（成组比较法） 要求对照组人数病例组人数外，无其 它限制和规定。,（二）匹配病例对照研究,匹配（matching）:或称配比，要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致。这些因素或特征又称为匹配变量或匹配因素。 匹配的目的： 1.提高研究效率 2.控制混杂因素的作用。 匹配因素必须选择那些明确（clearly）能引起混杂作用的因子。 年龄，性别，教育水平，社会地位是常见的混杂因素，常被用于匹配。,1.成组匹配(category matching) （频数匹配）（frequency matching）：是指对照组具有某因素或特征者所占的比例与病例组一致。 2.个体匹配（individual matching） 是指以个体为单位使病例和对照在某因素或特征方面相同或接近。 11匹配时称为配对，1R 比例匹配时称匹配或配比。 两者的区别主要是匹配的单位不同。,研究罕见病，病例少，多用个体匹配。 按照年龄匹配，多考虑用频数匹配； 按照特定混杂因素多用个体匹配。 注意以上只是惯常的思维，并不绝对。 具体情况具体分析,匹配的比例,个体匹配时，以R代表对照的个数，Pitman 研究效率2R/(R+1)。 一般来讲，比例R越大，统计效率越高。但比例数与效率的提高不成比例，两者的关系见下表。 对照和病例的比例以不超过4为宜。,对照/病例比例与效率关系,两种情况不能匹配,1.研究因素是疾病病因链中的中间变量 如：研究吸烟与心血管疾病，吸烟对血脂有影响，血脂与心血管疾病有病因联系，不能将血脂水平匹配 2.只与研究因素有关而与疾病无关的因素不能匹配 如：避孕药的使用与宗教信仰有关，如果宗教信仰与研究疾病无关，在研究使用避孕药与疾病的病例对照研究中不能按宗教信仰匹配。,匹配过头（over-matching） 如果将不起混杂作用的因素作为匹配变量进行匹配，将导致匹配过度，不仅会丢失某些重要信息，而且会增加选择对照的难度和工作量。,实例1 年轻女性阴道腺癌与母亲妊娠期服用己烯雌酚的关系 研究背景 研究步骤 研究结果,第二节 研究实例,乙烯雌酚,阴道腺癌,研究背景,美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst发现，19661969年收治7例阴道腺癌患者，均为15岁22岁女青年。通常阴道癌仅占女性生殖系统癌的2%，阴道腺癌仅占阴道癌的5%10%，非常罕见，而这7例全是腺癌；过去年龄均大于25岁，而这7例全在15岁22岁之间,Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索 7例病人加上另一个医院的例阴道腺癌患者作为病例组 每个病人配4个对照，共32个对照 调查员用标准调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查，经统计学处理后的主要结果见表1,研究步骤,表1 阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较,研究结果,研究结果,在比较的因素中，只有三个因素有显著差别 母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗 (P0.00001) 母亲以前流产史(P0.01) 此次怀孕阴道出血史(P0.05) 因有后两个因素存在才使用己烯雌酚治疗 做出结论：母亲在妊娠早期服用己烯雌酚使她们在子宫中的女儿以后发生阴道腺癌的危险性增加,实例2 吸烟与肺癌,Doll和Hill于1950年报道了他们应用病例对照研究的方法研究了吸烟与肺癌的关系。 709例肺癌病例（伦敦20所医院） 709例非肺癌对照病例（同一间医院，同性别、年龄差别不超过5岁）,第三节 设计与实施要点,一、确定研究目的与类型： 通过查阅文献和描述性研究，提出研究假设选题。 exposure disease 假设的来源：现况调查结果 临床观察、经验所见 基础研究 文献记录，有关资料,二、确定研究因素：,1、研究因素的确定 2、研究因素的规定 3、研究因素的收集,获取研究因素的方法：,询问：面询、函询、电话询问、计算机辅助询问、自填问卷。 查阅记录 包括出生、疾病死亡、健康体检记录、医疗史（病理、手术记录等）、职业史、发病或死亡登记资料等。 测量 包括测量各种指标，如机体、环境的测量，区域、个体采样监测、生物监测、血清学、组织学分析等 现场调查 根据研究需要赴现场观察、收集有关信息。,例： 吸烟史 你吸烟吗？否 是 （如答是，请回答问 题2） 你过去吸烟吗？ 是 否 （如答否, 请回答饮酒史） 2. 你多大年纪开始吸烟 岁， 共吸烟多 少年 年?戒烟时间 年 月 戒烟原因 3. 你一般平均每天吸多少支烟？（） 40支以上 20支以上 , 10支以上 10支以下 , 只是偶尔吸 .,病例与对照的来源与选择 进行病例对照研究时，病例组与对照组的正确选择是该研究成败的关键。,三、确定研究对象,病例的选择,1、病例确定 选择原则：应选择无偏样本。 入选标准：尽量使用通用标准，标准要客观、严格、统一。 病例内外部特征的限制 内部患病部位、病理类型。 外部年龄、性别、种族。 2、病例类型的选择 新发、现患、死亡。 新发病例所提供的信息较为准确,3、病例来源： 以医院为基础的 医院住院或门诊的病例，也可是已经出院或死亡的病人 以社区为基础的 总体人群中的全部病例或者随机样本人群中的全部病例 可利用疾病检测资料或居民健康档案选择合格病例,对照的选择,目的：为比较病例组的暴露情况和暴露量提供一个基准。 1、选择原则： 来自产生病例的总体人群，经相同诊断为不患所研究的疾病。 2、对照的形式： 匹配与非匹配两种方式 3、对照的来源 同一个或多个医疗机构中诊断的其他病例 社区人口或团体人群中的非该病病例或健康人 病例的邻居或同一住宅区内的健康人或非该病病人 病例的配偶、同胞、亲戚、同学或同事等。,四、估计样本含量,保证所得结果有统计学意义所需的最小样本数 1.影响样本含量的因素 研究因素在对照人群中的估计暴露率P0 。 研究因素与疾病关联强度的估计值，相对危险度RR或暴露的比值比（OR）。 检验显著性水平（） 把握度1-,过大：浪费人力、物力、时 间，工作做得不够仔细，可能引入更多的混杂偏倚。 过小：代表性不好，检验效能偏低。,2、估计方法,查表法 公式法：非匹配设计且病例数与对照数相等,近似公式：,暴露组患病率,对照组患病率,例：为研究某市肺癌与吸烟的关系，欲进行一次病例对照研究。估计人群中吸烟率20%，预期吸烟者发生肺癌的相对危险度约为2.0，设=0.05（双侧），=0.10，估计样本含量n。,代入公式得：,病例组与对照组，各需232人,病例组与对照组例数不等时的公式： 病例数:对照数=1:c,对照组例数为c*n,1:1匹配设计 总对子数,（五）资料收集 调查表设计是关键： 调查表的设计需要各专家参加讨论 调查员要经过严格的培训 应写好调查员手册 调查中要做好监督与审查 收集资料注意：调查过程应进行质量监控,描述性统计分析,推断性的统计分析,一般特征（年龄、 性别、职业等）,分布频率,病例组 暴露率,对照组 暴露率,有无显著性差异,暴露与疾病的联系强度,第四节 资料分析,一、描述性分析 （1）一般特征描述 （性别、年龄、职业） （2）均衡性检验 比较病例组和对照组某些基本特征是否相似或齐同， 目的是检验病例组与对照组的可比性。,二、推断性分析,依据资料类型不同有不同的推断性统计方法。 非匹配或成组匹配设计资料 资 料 个体匹配 分级资料按暴露剂量的不同分级,分层分析,推断性统计 （1）将资料整理成表格形式； （2）病例和对照组暴露比例差异的显著性检验； 即回答E和D是否有联系？ （3）估计暴露因素疾病之间的联系强度； （4）计算置信区间 （5）结果解释。 可能存在哪些偏倚？得出什么结论？,（一）非匹配或成组匹配设计资料的分析步骤：,列表： 暴露 病例组 对照组 合计 有 a b n1 无 c d n0 合计 m1 m0 T,暴露差异的显著性检验： 可用四格表的2检验或校正的2检验公式 查2界值表，得P0.05或0.01，以表示暴露与结局有无联系，但联系得强度如何，要计算OR,暴露与疾病的关联强度,又称：比值比、交叉乘积比 指病例组某因素的暴露比值与对照组该因素的暴露比值之比。 意义：暴露组发生疾病的危险性是非暴露 组的多少倍,OR(优势比) ：,OR特点,与RR一样，优势比反映暴露者患某种疾病的危险性较无暴露者高的程度 如果能满足2个条件时，OR RR 1、所研究疾病的发病率（死亡率）很低 2、病例对照研究中所选择的研究对象代表性好 疾病的发病率或死亡率不高时OR能用来估计RR,OR值和RR值的区别和联系 RR值为暴露组和非暴露组的发病率之比，而OR值为病例组和非病例组的暴露率之比 在不同患病率和发病率的情况下，OR和RR是有差别的，只有在疾病率小于5时，ac的乘积趋于小，OR值是RR值的极好近似值。,OR值95%可信区间：,OR值是一个点估计值。它不能全面反映总体OR值，故需用样本OR推测总体OR所在范围，即可信区间。其上、下限的数值称为可信限。 95%的可信度，即OR值有95%的可能在某数某数之间。按Miettinen法，OR可信区间估计公式为：,OR95%CI表示有95%的把握说明总体OR所在的范围，根据可信区间是否包括1可推断暴露因素与疾病间关联强度的可靠性。 如果OR95%CI不包括1，说明可能是危险或保护因素， 如果OR95%CI=1，说明该因素与疾病的联系没有统计学意义。,例6-3,1、列表,2、计算分析研究因素与疾病有无联系用 X2检验,3）分析联系的强度：联系的强度用OR值表示 OR=ad/cb=(68859)/(65021)=2.97 结果：表明有吸烟史者患肺癌的危险性是没有吸烟史者患肺癌危险性的2.97倍，提示吸烟与肺癌呈正相关关系，吸烟是肺癌的危险因素。 4）估计OR值的可信限： =1.824.84 95%的可信范围在1.824.84间。,（二）1:1配对资料的分析,列表：配对资料是由病例与对照结合成对子，分析结 果不应将对子拆开，列表时各栏数字为对子数 病 例 对 照 有暴露 无暴露 合 计 有暴露 a b a+b 无暴露 c d c+d 合 计 a+c b+d T,显著性检验：,四种情况：a为病例组和对照组均有暴露，d为病例组和对照组均无暴露，c为病例组有暴露而对照组无暴露，b为病例组无暴露而对照组有暴露。只有病例与对照的暴露不一致时的对子有意义。进入分析。 计算OR： 计算OR值的95%可信限：,例6-4 男性吸烟与肺癌1:1配对病例对照研究资料分析,OR的95%可信区间计算,结果：吸烟与肺癌有关，吸烟是肺癌的危险因素,一、选择偏倚（Selection Bias） 1、入院率偏倚 (Admission Rate Bias) 2、现患病例-新发病例偏倚 (Prevalence-incidence Bias) 3、检出征候偏倚 （detection signal bias）,第五节 偏倚及其控制,1、伯格森偏倚（Berksons bias） 又称入院率偏倚（admission rate bias） 是指利用医院就诊或住院病人作为研究对象时，由于入院率的不同而导致的偏倚。 原因：如不同医院的技术专长，患者所患疾病的严重程度，患者的经济状况，以及就诊方便与否等等，均可影响入院率。,2、现患病例-新发病例偏倚（Prevalence-incidence bias） 又称奈曼偏倚（Neyman bias）。 概念： 指因现患病例与新病例的构成不同、只研究典型病例而排除轻症或非典型病例以及现患病例暴露状态发生改变而导致的偏倚。,3、检出征候偏倚detection signal bias 指某因素与某疾病在病因学上虽无关联，但由于该因素的存在而引起该疾病症状或体征的出现，从而使患者及早就医，从而提高了早期病例的检出率，致使过高地估计了暴露程度，而产生系统误差。,举例：1975年Ziel等的病例对照研究发现服用雌激素与子宫内膜癌有关，是子宫内膜癌的危险因素 1978年Hutchinson和Rothman指出：该结论是虚假的，是由于存在检出症候偏倚导致的。 理由：绝经期妇女服用雌激素会造成子宫不规则出血而到医院就诊，使子宫内膜癌早期病例被发现的机会大大增加。 而未服用者没有出血症状不去就医而不能及时发现早期病例。 病例组中早期病例过多，相对于在暴露因素中选择病例，势必导致疾病与因素的虚假联系。,解决办法：选取早、中、晚期病例,二、信息偏倚 (Information Bias) 1、回忆偏倚 （Recall Bias） 2、调查偏倚 (reporting bias ),1、回忆偏倚（recall bias） 是指研究对象在回忆某些因素的暴露史时，由于在准确性和完整性上的差异所导致的系统误差。回忆偏倚在病例对照研究中最常见。,2、调查偏倚,reporting bias 报告偏倚是指有研究对象有意地夸大或缩小某些信息而导致的偏倚，因此亦称作说谎偏倚。,三、混杂偏倚 (Confounding Bias) 当研究某个因素与某疾病的关联时，由于某个既与疾病有制约关系，又与所研究的暴露因素有联系的外来因素的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系。这种现象叫混杂，其所带来的偏倚称为混杂偏倚，此外来因素称混杂因素。,偏 倚 控制措施 1.选择偏倚选入者与未选入者某些 尽量合理地选择病例与对照 特征上存在差异引起（入院率偏倚、 现患-新发病例偏倚、检出征候偏倚） 2.信息偏倚收集信息时由于测量及 提高测量的准确性和可靠性 获得数据的方法不正确而造成 ，采用盲法 （回忆偏倚、报告偏倚、） 3.混杂偏倚某个既与疾病有制约关系 设计阶段 （随机化、限制、匹配）、 又与研究因素有联系的外来因素影响，掩 分