课件：药剂学课件--脂质体.ppt

脂质体制备技术,药剂教研室 吴琳华,内容提要,脂质体的概念 脂质体的组成、结构、理化性质与分类 脂质体的制备方法 脂质体的质量研究 特殊性能脂质体 脂质体的作用机理 脂质体的特点,第一节 概述,脂质体(liposomes) 将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型囊泡。,脂质体的研究进展,1965年，英国Banghan作为研究生物膜的模型提出的。 20世纪70年代初期，Gregoriadis首先提出用脂质体作为-半乳糖苷酶载体治疗糖原积累疾病。,脂质体的研究进展,第一个药用脂质体制剂(1988年,瑞士) 益康唑脂质体凝胶 第一个脂质体注射剂(1990年美国) 两性霉素B脂质体 第一个抗癌药物脂质体(1995年，美国) 阿柔比星脂质体,一、脂质体的组成,磷脂,亲水的头部,磷酸骨架,水溶性分子（胆碱、丝氨酸等）,疏水的尾部,胆固醇,脂质体,第二节 脂质体的组成、结构、理化性质与分类,两条脂肪酸链， （10-24个C原子，0-6个双键）,磷脂示意图,脂质体的组成,胆固醇的结构图,脂质体材料,中性磷脂,负电荷磷脂 （酸性磷脂）,正电荷脂质,胆固醇（Ch),大豆甾醇及其葡萄糖苷,磷脂酰胆碱（PC）,磷脂酰乙醇胺（PE）,鞘磷脂（SM）,磷脂酸（PA） 磷脂酰甘油（PG） 磷脂酰肌醇 (PI) 磷脂酰丝氨酸(PS),硬脂酰胺（SA） 胆固醇衍生物,大豆甾醇葡萄糖苷(SG） 大豆甾醇SS,脂质体的组成,1、中性磷脂 磷脂酰胆碱(phosphatidyl choline,PC，) 天然的PC a. 脂质体的主要组成部分 b. 从蛋黄、大豆、牛心脏和脊髓提取 c.是一种混合物，每一种PC具有不同长度、不同饱和度的脂肪链。 植物性PC的脂肪链具有高度不饱和性 动物性PC的脂肪链大部分是饱和的 合成的PC 二棕榈酰胆碱（DPPC)、二硬脂酰胆碱(DSPC) 二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPC),脂质体的组成（中性磷脂）,脂质体的组成（中性磷脂）,磷脂酰胆碱(PC),(a)全饱和磷脂 （紧密排列）,(b)非饱和磷脂 （不能紧密列）,磷脂脂肪链的饱和度对磷脂膜排列的影响,脂质体的组成（中性磷脂）, 磷脂酰乙醇胺 (phosphatid ethanolamine, PE) 特性; 头部基团小； 非饱和的PE容易形成非双层结构型 形成六角相（制备特殊脂质体）,六角相,磷脂酰乙醇胺（PE）,鞘磷脂（sphingomyelin,SM） 特性：酰胺键和羟基基团之间形成氢键相互作用，因此，比PC具有更高秩序的胶相。,脂质体的组成（中性磷脂）,SM,脂质体的组成,磷脂酸(phosphatidic acid,PA),磷脂酰肌醇(phosphatidyl inositol,PI),磷脂酰丝氨酸(phosphatidyl serine, PS),2、负电荷磷脂（酸性磷脂）,3、胆固醇(cholesterol, Ch)膜的另一类重要组成成分。 存在：动物细胞的质膜中含量较高，植物中含量较少。 性质：为中性脂质，亦属于双亲性分子，但亲油性大于亲水性。 在脂质体中的状态：作为两性分子，能嵌镶入膜，羟基团朝向亲水面，脂肪族的链朝向并平行于磷脂双层中心的烃链。胆固醇本身不形成脂质双层结构，但它能以高浓度方式掺入磷脂膜。 在脂质体中的作用：主要与磷脂相结合，阻止磷脂凝集成晶体结构。减弱膜中类脂与蛋白质复合体之间的连接，像“缓冲剂”一样起着调节膜结构“流动性”的作用。,脂质体的组成,脂质体的组成,胆固醇与磷脂的排列示意图,4、正电荷脂质 硬脂酰胺(sterylamine,SA)、胆固醇衍生物。 普遍应用于基因的传递系统 5、大豆甾醇及其葡萄糖苷 为纯天然品，较安全，价格便宜。 大豆甾醇葡萄糖苷(SG) 是从提炼豆油残渣中分离出来的甾醇葡萄糖苷的混合物。 能提高脂质体的肝靶向性。 大豆甾醇（soybean sterol,SS） 是SG去葡萄糖残基的水解产物。与Ch结构相似，能提高脂质体稳定性，其膜稳定作用大于Ch。,脂质体的组成,二、脂质体的结构 双分子结构：磷脂分子的亲水端呈 弯曲的弧形，形似“手杖”，与 胆固醇分子的亲水基团相结合，形 成“U”形结构。两个“U”形结构相对 排列，则形成双分子结构。,第二节 脂质体的组成、结构、理化性质与分类,卵磷脂与胆固醇在脂质体中的排列形式,脂质体的结构类似生物膜，在脂质体的水相和脂质双分子层组成的膜内可以包裹多种物质。,包裹物质,脂溶性药物 定位于双分子层脂质膜间,两性化合物 定位在水相与膜内部交界磷脂上,水溶性药物 包裹在水相,不能包裹物质,在水相和有机溶剂中都不溶的物质,在两种介质中溶解性都非常好的物质,脂质体的结构,单室脂质体,多室脂质体,三、脂质体的理化性质,第二节 脂质体的组成、结构、理化性质与分类,理化性质,相变温度,膜的通透性,膜的流动性,脂质体荷电性,1、相变温度(phase transition temperature, Tc),脂质体,升高温度,至一定温度,膜的物理性质改变 膜的横切面增加、双分子层厚度减少、膜流动性加,脂质双分子层中酰基侧链排列改变 有序排列变为无序排列,相变温度Tc,脂质体的理化性质（相变温度）,决定Tc的因素 （1）磷脂的种类。磷脂都具有特定的Tc值。 （2）极性基团的性质。 （3）酰基侧链的长度和不饱和度。 酰基侧链长 Tc高 链的饱和度高 Tc高,脂质体的理化性质（相变温度）,Tc以下时，为“胶晶态”（脂肪链全反式，排列紧密，刚性和厚度增加） Tc以上时，为 “液晶态” （脂肪链伸缩、弯曲、外扭） 磷脂发生相变时， “胶晶态” “液晶态” “液态”共存， 出现相分离，使膜的流动性增加，易导致内容物泄漏。,脂质体的理化性质（相变温度）,相变温度与脂质体膜稳定性,脂质体的理化性质（相变温度）,2、膜的通透性 (1)半通透性脂质体膜： 不同离子穿膜和分子扩散过膜速率不同。 (2)膜两侧的渗透压： 导致分子量较小的物质渗漏或磷脂膜破裂 (3)对于在水中和有机溶剂中溶解度都非常高的分子， 磷脂膜是一种非常弱的屏障。,脂质体的理化性质,3.膜的流动性 Tc时膜的流动性增加： 包裹在脂质体内的药物具有最大释放速率。 胆固醇可调节膜的流动性： a.高于Tc时，减少膜的流动性 b.低于Tc时，增加膜的流动性 4、荷电性 含酸性脂质的脂质体荷负电 含碱基的脂质体荷正电 不含离子的脂质体显电中性,脂质体的理化性质,脂质体分类,按结构类型分类,单室（层）脂质体,多室（层）脂质体（MLVs),多囊脂质体（MVLs),小单室（层）脂质体(SUVs）,大单室（层）脂质体(LUVs）,1、按结构类型分类 单室（层）脂质体，是由一层双分子膜形成的囊泡。 小单室（层）脂质体（SUVs） 最小粒径 20 nm 80nm - 纳米脂质体 包封容积低 体内循环时间长 大单室（层）脂质体(LUVs) 一般粒径100nm 1000nm 对水溶性药物的包封率高，包封容积大。 如果粒径较大(500nm)，膜不稳定。,脂质体的分类（按结构类型分类）,2多室（层）脂质体(MLVs), 双分子脂质膜与水交替形成的多层结构的囊泡。 一般由五层、或更多层的同心板组成。 较少层数(两到四层)的又称为寡层脂质体。 粒径一般为100nm5m。 包封容积相对较低。,脂质体的分类（按结构分类）,3多囊脂质体 (multivescular liposomes,MVLs) 由许多非同心囊泡构成，每个囊泡中包裹着被装载药物的水溶液。 粒径为550m 。 适用于包裹水溶性物质。 载药量比单层脂质体 和多层脂质体高得多 具有缓释作用。,脂质体的分类（按结构分类）,多囊脂质体的结构,脂质体的分类,按结构性能分类,特殊性能脂质体 （特殊的脂质材料制成）,普通脂质体(一般脂质材料制成 ),热敏感性脂质体 pH敏感脂质体 多糖被复的脂质体 免疫脂质体 长循环脂质体 光敏脂质体 磁性脂质体,脂质体的分类,按荷电性分类,正电荷脂质体,负电荷脂质体,中性脂质体,脂质体的分类,按给药途径分类,静脉给药脂质体 口服给药脂质体 肺部吸入给药脂质体 眼部用药脂质体 黏膜给药脂质体 外用脂质体和经皮给药脂质体 局部注射用脂质体（肌注、关节腔、脊髓腔、肿瘤内等） 免疫诊断用脂质体 基因工程和生物工程用脂质体,第三节 脂质体的制备方法,薄膜分散法,制备方法,逆相蒸发法,溶剂注入法,冷冻干燥法,pH梯度法,前体脂质体法,干膜超声法 薄膜-振荡分散法 薄膜-匀化法 薄膜-挤压法,乙醇注入法 乙醚注入法,一.薄膜分散法,膜材,有机溶剂（氯仿等） （脂溶性药物）,膜材溶液,减压旋转蒸发除去溶剂,器壁上形成薄膜,加入缓冲液（水溶性药物）,振摇,大多层脂质体,多层脂质体,各种机械方法分散,脂质体的制备方法,1干膜超声法 超声波仪（探针型和水浴型）超声处理 脂质体混悬液 葡聚糖凝胶柱层析（分离除去未包入的药物） 脂质体混悬液 2薄膜-振荡分散法 干膜 加入缓冲溶液 液体快速混合器振荡（252min） 脂质体 3薄膜-匀化法 将薄膜-振荡分散法制备的较大粒径脂质体 组织捣机或高压乳匀机匀化 较小粒径的脂质体。 此法较适合工业生产。,脂质体的制备方法（薄膜法）,脂质体的制备方法,膜材,W/O型乳剂,溶于有机溶剂（氯仿、乙醚）,加入待包封药物的水溶液*,胶态,短时超声,减压蒸发有机溶剂,脱落凝胶液,滴加缓冲液,继续减压蒸发,旋转,充氮气至气味消失,水性混悬液,超速离心 或凝胶色谱法,除去未包入的药物,大单层脂质体,工艺流程,二、逆相蒸发法,三、溶剂注入法 1、乙醇注入法 脂质乙醇液 细针头快速注入到缓冲液中 SUVs。 （残存的乙醇用透析法除去） 优点：简单快速,脂质浓度受限。缺点: 水相包封率极低，乙醇难除。 2、乙醚注入法 脂质乙醚液 细孔针头慢慢注入5560的缓冲液中 乙醚蒸发 单层脂质体(直径50200nm)。 优点：脂质浓度不受限，水相包封率高； 缺点：制备时间长。,脂质体的制备方法,四、冷冻干燥法 磷脂 高度分散在缓冲盐溶液中 超声波处理 冷冻干燥（干燥物） 分散到含药物的水性介质中 脂质体 冷冻温度、速度及时间等因素影响脂质体的包封率和稳定性。 加入冻结保护剂，能降低冻融过程对脂质体的损害。 甘露醇 、D-葡萄糖 此外还有：pH梯度法和前体脂质体法等。,脂质体的制备方法,一、脂质体的粒径和分布 脂质体的粒径大小和分布均匀程度，直接影响脂质体在机体组织的行为和处置。 粒径100nm，在血液循环时间长； 粒径200nm，在血液循环时间短（易被巨嗜细胞作为外来异物吞噬）。,第四节 脂质体的质量研究,检测方法,1、光学显微镜法 2、电子显微镜法 3、激光散射法（尘粒计数法） 4、电感应法（库尔特计数器） 5、光感应法（如粒度测定仪）,负染法 冰冻蚀刻法,1、光学显微镜法 将脂质体混悬液稀释（约5倍），取1滴放入载玻片上或滴入细胞计数板内，放上盖玻片，观察脂质体粒径大小和数目，然后按其大小分档计数，以视野见到的粒子总数，求出各档次百分数。 仅适用于大的脂质体。 2、电子显微镜法 用负染法和冰冻蚀刻法，用于分析小脂质体。 负染法：用溶液悬浮脂质体，样品滴在有支持膜的铜网上，滤纸吸去 多余的液体，再滴重金属染料，滤纸吸去多余液体，自然干燥30min， 用电镜观察脂质体的结构和粒径分布。,脂质体的质量研究（粒径和分布）,3、激光散射法（尘粒计数法） 将脂质体混悬液稀释后雾化，定量喷到计数仪散射腔， 自动计数仪记录各档次粒子的粒径、数目，计算分布概率或 绘制粒径分布图。 此外，还有电感应法（库尔特计数器）、光感应法（粒 度测定仪）等,脂质体的质量研究（粒径和分布）,二、脂质体的包封率（重量包封率） 1、包封率：是指包入脂质体内的药物量与投料量的重量百分比。 方法：测定脂质体中的药量，经色谱柱或离心分离测定介质中未包入的药量，计算。,脂质体的质量研究（包封率）,包封率,脂质体中包封的药量,脂质体中包封与未包封的总药量,=,100%,2、影响脂质体包封率的因素 脂质体的结构类型 脂质体的结构类型不同，其包封率也不同。 顺序：LUVs(大单）MLV（多层）SUVs（小单） 脂质体制备方法 处方拟订后，制备方法就可决定结构类型。故制备方法也与包封率有关，顺序为： 乙醚注入法逆相蒸发法干膜法乙醇注入法超声法 冷冻干燥法的冷冻过程使包封率下降。,脂质体的质量研究（包封率）,类脂膜的组成与电性 膜的组成 与脂质体的结构密切相关，因此，对包封率有影响。 如 PC中加入Ch可提高包封率； 脂质材料与脂质体表面的电性对离子型药物的包封率影响很大 如：如水相离子型药物的电性与脂质体表面的电性相反时， 可能由于静电结合的原因，包封率高。,脂质体的质量研究（影响包封率的因素）, 药物的性质和浓度 膜材固定、制备方法固定的脂质体，其包封率则由 被包封的药物的性质决定。 溶解性：脂溶性的药物包封率高； 电性：药物的电性与脂质体膜的电性相反时，药物包封率高； 分子量：分子量大的比分子量小的药物包封率高； 一般情况下，药物浓度增加，包封率下降。,脂质体的质量研究（影响包封率的因素）,三、脂质体的包封容积 包封容积为每摩尔脂质形成脂质体后所包裹溶液的体积。 测定方法：用脂质体包封水溶性的荧光标记物，直接测定水 相的体积。 四、脂质体的药脂包封比率 指一定重量的脂质所包封药物重量百分比。,脂质体的质量研究,药脂包封比率,=,100%,脂质体中包封的药量,处方中类脂的总量,五、脂质体的渗漏率 渗漏率表示脂质体在贮存期间包封率的变化情况，是 脂质体不稳定性的重要指标。 （在膜材中加入一定量的胆固醇，能够加固脂质双层膜， 减少膜的流动性，可降低渗漏率。）,脂质体的质量研究,渗漏率,=,贮存后渗漏到介质中的药量,贮存前包封的药量,100%,六、磷脂的氧化程度 采用氧化指数为指标。 氧化指数=A233nm /A215nm 氧化指数0.2 避免脂质氧化的措施： 用纯化的脂质和新鲜蒸馏的有机溶剂。 制备过程中避免高温。在无氧条件下制备。 用氮气使水溶液脱氧。脂质体在惰性气体中保存。 加入抗氧化剂，减少膜氧化脂质水平。 尽量使用饱和脂质。 去除残余有机溶剂。,脂质体的质量研究,-榄香烯脂质体的质量研究,-榄香烯脂质体透射电镜照片,-榄香烯脂质体 粒度分布图,-榄香烯脂质体电位,(92.960.15)%,三批样品平均包封率,(158.536.6) nm,（-67.33.9）mV,形态,粒径,表面电位,包封率,稳定性 考察,冰箱（4）4周后渗漏约5%,第五节 特殊性能脂质体,热敏感性脂质体（温度敏感脂质体）,pH敏感脂质体（酸敏感脂质体）,多糖被复的脂质体（糖基脂质体）,免疫脂质体,长循环脂质体（长效脂质）,光敏脂质体,磁性脂质体,特殊性能脂质体,一、热敏感性脂质体（温度敏感脂质体）。 设计原理：当温度提高到某特定温度（相变温度Tc） 时，脂质体膜由“胶晶态”转变到“液晶态” ，磷脂的 酰基链的紊乱度和活动度增加，膜的流动性增加，脂质 体所包封的药物释放率增大，低于Tc时，药物的释放相 对缓慢。 选用不同长度碳链的脂质，如二棕榈酰磷脂酰胆碱 (DPPC)和二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)，按一定比例混合, 通过适当方法制成相变温度稍高于体温的脂质体。应用 时，通过适当的技术使靶部位温度与热敏感脂质体的相 变温度相同，导致脂质体迅速释放内含药物。,特殊性能脂质体,热敏感脂质体释放药物示意图,特殊性能脂质体,二、pH敏感脂质体（酸敏感脂质体）。 组成：不饱和的磷脂酰乙醇胺（PE）和脂肪酸。 特性：pH7.4时稳定，在低pH时不稳定，pH6.5的酸性 条件下，与相应的膜发生融合，释放包裹的药物到胞浆。 原理：脂质体中含有不饱和的PE，在生理环境下可形成 六角相，需加入某些脂肪酸制成稳定的脂质体。当pH6.5 时，脂肪酸的羟基质子化，脂质形成六角相，引起膜的融合。,特殊性能脂质体,pH敏感脂质体示意图,病理组织的pH比正常组织低（如感染部位、原发肿瘤和转移肿瘤组织），炎症反应后60h的pH降低至6.5。细胞内吞空泡的pH范围为5.06.5。 脂质体主要通过内吞被细胞摄取，脂质体达到的细胞内位点是溶酶体，在溶酶体，脂质体逐渐被破坏，多数情况下药物不能直接到达细胞浆. 而pH-敏感脂质体在内吞体酸性环境下不稳定，脂质体膜即与内吞体膜融合，将内容物释放至胞浆。,特殊性能脂质体（pH敏感脂质体）,三、多糖被复的脂质体（掺入糖基脂质体）。 在脂质体双分子层中掺入多糖或糖脂的脂质体。 特点： 1、糖基不同可改变脂质体的组织分布： 如半乳糖为肝实质细胞所摄取； 甘露糖为NK细胞所摄取； 胆固醇氨基甘露糖衍生物具有高度的向肺性。 2、能抑制给药后在血流中某些崩解过程，使脂质体稳定。,特殊性能脂质体,四、长循环脂质体（长效脂质）。 1.含有神经节苷脂GM1的脂质体（隐蔽脂质体） 在脂质体膜上掺入神经节苷脂GM1，引入了唾液酸残基。 特点： 增强了膜的稳定性; 降低了血浆成分诱发的脂质体溶解的敏感度; 降低了脂质体内容物的泄漏率; 减少了网状内皮细胞对脂质体的摄取; 延长了脂质体的体内循环时间。 缺点：GM1的价格昂贵，而且难以大量提取或合成。,特殊性能脂质体,2 、PEG衍生物脂质体 脂质体被PEG衍生物（PEG-DSPE二硬脂酸磷脂酰乙醇 胺,PEG-PE）修饰。 极性的PEG基：增强了脂质体膜的亲水性， 减少了血浆蛋白与脂质体膜的相互作用， 阻止了脂质体的凝聚和融合， 避免了网状内皮系统细胞对脂质体的摄取， 也延长了脂质体的体内循环时间。,特殊性能脂质体（长循环脂质体）,PEG修饰脂质体结构示意图,特殊性能脂质体（长循环脂质体）,五、光敏脂质体 将光敏感物质的药物包裹在脂质体内进行光学治疗。 当一定的波长照射时，脂质体膜与囊泡物质间或脂质体之间 发生融合作用而释放药物。 六、免疫脂质体。 掺入抗体形成被抗体修饰的具有免疫活性的脂质体。 将抗体结合于脂质体表面，可以提高人体的免疫机能，加快 免疫应答，增强脂质体结合于靶细胞和释药的能力。,特殊性能脂质体,七、磁性脂质体 将药物和磁铁性物质包入脂质体。 应用于体内后，利用体外磁场的效应，引导药物在体内定向 移动和定位集中，在磁场区释放药物，从而起到靶区局部浓集作 用或靶区截流作用。 磁性药物制剂可因响应外磁场作用而定位于预期的位置，犹 如“磁性导弹”，把网状内皮系统的干扰降到最低程度。 脂质体虽然对肿瘤细胞具有靶向性，但注射给药后，常富 集于网状内皮系统，不可避免的被网状内皮系统的巨噬细胞所 清除，磁性脂质体可克服。,特殊性能脂质体,超微磁粉的制备方法： FeCl3和 FeCl2分别溶于水中，过滤后 混合，加入适量分散剂（如葡聚糖，防止磁化过 程黏结），经超声、搅拌等过程，制成磁流体 （Fe3O4黑色胶体），干燥后为超微磁粉。,特殊性能脂质体（磁性脂质体）,第六节 脂质体的作用机理及影响因素,一. 脂质体的作用机理,作用机理,吸附 脂质交换 内吞/吞噬 融合 扩散 磷酸酯酶消化,1吸附（adsorption） 吸附是脂质体作用的开始。 脂质体通过静电疏水的作用，非特异性吸附到细胞表面； 通过脂质体特异性配体与细胞表面结合，而特异吸附到细胞表面; 吸附在细胞表面的脂质体仅在蛋白溶解酶作用下才能与 细胞脱离。吸附使细胞周围药物浓度增高，药物可慢慢地 渗到细胞内。,脂质体的作用机理,2脂质交换（lipid exchange） 脂质体的脂质成分与细胞膜的脂质成分进行交换，而 不释放水相内容物进入细胞。 脂质交换过程为脂质体首先吸附在细胞上，然后在 细胞表面特异交换蛋白介导下，特异性交换脂质的极性 头部集团或非特异性地交换酰基链。 3融合（fusion） 融合是指脂质体的膜插入细胞膜的脂质层中而释放出水相 内容物到细胞内。,脂质体的作用机理,4、内吞/吞噬（endocytosis / phagocytosis） 脂质体作用的主要机制。 具有吞噬活动的细胞摄取脂质体进入吞噬体 质膜内陷形成的亚细胞空泡 吞噬体与溶酶体融合 形成次级溶酶体(发生细胞消化) 溶酶体溶解脂质体 释放药物。,脂质体的作用机理,5、扩散 皮肤用脂质体凝胶剂，类脂膜成了控制释药膜，内含药物通 过扩散方式释放进入体内。 口服脂质体，大多数在胃肠道破坏，但也可通过脂质体与胃 肠道黏膜吸附、扩散或融合释放内容物。 6磷酸酯酶消化 脂质体的磷脂膜可被磷酸酯酶消化。肿瘤组织中磷酸脂酶水平 明显高于正常组织，所以脂质体在肿瘤组织中更容易释放药物。,脂质体的作用机理,二.影响脂质体作用的因素 1、脂质体的大小 脂质体的大小不同，在体内的分布不同。以静脉给药为例： 50nm，可透过肝内皮，RES的巨噬细胞内吞，转到肝枯否氏细胞融酶体中； 1m，趋向于肺内停留； 2-7m ，被毛细血管网摄取后，积聚于肺、脾和肝； 7-12m，多被肺机械性摄取； 15m，经肠系膜、肝门静脉或肾动脉给入，分别被肠、肝或肾摄取。 脂质体的大小不同，在循环系统内停留的时间不同。粒径愈小，体内停留时间愈长。脂质体小，分布广，代谢率低。,脂质体的作用机理(影响因素）,2、脂质体的表面电荷 脂质体的表面电荷和荷电量影响脂质体与细胞膜的吸附作用。 靶细胞与脂质体带相反电荷时，会显示静电亲和力。 用正电荷脂质可降低药物对心、肾、和骨髓的毒性。 3.脂质体的组成 膜成分可直接影响脂质体所有作用机制和脂质体在体内的行为。,脂质体的作用机理(影响因素）,4.药物的包封方式 药物是嵌入双分子层亲油部分还是包入水层，会影响其分布 和释放。体外试验证明，药物包入水层中，比嵌入脂相亲油基中 释放速率快。 5.给药途径 静脉给药：受血浆蛋白、酶和血清等多种因素影响。 口服：受饮食、胆盐、酶和pH的影响； 静脉给药：以小粒径作用时间长； 眼、鼻和皮肤给药：以大粒径的脂质体作用时间长； 气雾化脂质体:吸入时不论大小，均多滞留于肺。,脂质体的作用机理(影响因素）,一、细胞亲和性和组织相容性 二、缓释性 三、降低药物毒性 四、提高药物稳定性 五、靶向性,第七节 脂质体的特点,（一）靶向性的概念 利用载体药物释放系统改变药物的动力学，仅使药物 作用于病变部位的靶细胞，而避免对正常细胞的作用。 1.药物靶向性传递的三种方法： 药物本身具有靶向能力。 将活性药物以药理惰性的形式（即“前药” ）给予，在靶部位经化学或酶活化后发挥治疗作用。例如多巴胺的前药L-多巴，脂溶性高，可透过血脑屏障，在纹状体脱羧酶的作用下转变成多巴胺，发挥疗效。 利用生物惰性大分子载体系统将药物靶向于特定部位。,脂质体的靶向性,2、靶向性分级： 级：器官组织靶向性，将药物靶向到特定的组织器官 的毛细血管床； 级：细胞靶向性，将药物选择性输送到特定的细胞（如肿瘤细胞、血管内皮细胞、心肌细胞等）； 级：细胞内靶向性，将药物导入细胞内亚细胞位点，（如溶酶体、线粒体或核等）。,脂质体的靶向性,（二）脂质体作为靶向药物载体的特点 1、细胞毒性很低，无免疫原性，无致热原性，能正常代谢和消除；（脂质体的主要成分是磷脂和胆固醇，它们是哺乳动物细胞膜的天然成分）。 2、脂质体的大小、成分、表面电荷等有很大的选择空间； 3、脂质体能包囊亲水性和亲脂性的很多药物，包括酶、激 素、维生素、抗生素和细胞因子等； 4、制备简单；,脂质体的靶向性,5、不同于固体的聚合物载体系统（如微粒、纳米粒），脂质体双层脂膜是动态的结构，允许表面结合的靶向分子有更大的自由度，因此靶向分子能以最优构型与 靶部受体结合； 6、脂质体为所包囊药物的靶向性提供了新的可能性，包括细胞外释放、细胞膜融合和内吞，药物的靶向范围将更广泛； 7、在载药脂质体表面结合不同的配基如抗体、糖脂等可将药物递送到特定靶组织和靶细胞。,脂质体的靶向性,（三）脂质体的靶向类型 1、被动靶向： 应用非修饰脂质体聚集在某些组织的趋势。 静脉注射未修饰的脂质体，由网状内皮系统的细胞摄取， 集中于肝、脾、肺、淋巴结和骨髓； 肌肉和皮下注射的脂质体近80贮存在注射部位， 部分脂质体可以被巨噬细胞吞饮，到达邻近的淋巴组织。,脂质体的靶向性,2、主动靶向性： 修饰脂质体如连接配体或单克隆抗体到脂质体表面。 脂质体本身无特异靶向性，必须在脂质双层上装上归巢装置 才能具有组织特异性。常用的归巢装置有抗体、激素、糖残基和 受体配体等。 靶部位的选择非常重要。靶部位必须是循环容易到达的部位， 靶部位结合点必须足够多，才能使药物浓度达到治疗水平。 细胞膜上的抗原、受体、细胞黏附分子等常作为靶结合位点， 而相应的抗体、配体等作为靶向分子用于修饰载体。,脂质体的靶向性,3、物理化学靶向 掺入某些特殊脂质使脂质体对pH或温度变化等敏感，以 使脂质体携带的药物作用于靶向位点。 如pH-敏感脂质体，热敏感脂质体，光敏感脂质体，磁 性脂质体等。,脂质体的靶向性,（四）脂质体靶向治疗的限制 脂质体到达特定细胞需要完成的步骤： 脂质体必须到达靶细胞被靶