课件：卵巢功能减退性不孕.ppt

卵巢功能减退性不孕,复旦大学附属妇产科医院 朱铭伟 2010-12-08 深圳,Te Velde ER, Dorland M, Broekmans FJ. Age at menopause as a marker of Reproductive ageing. Maturitas 1998; 30:119-25,1: 绝经年龄 2: 出现不规则月经 3: 生育能力丧失 4: 生育能力开始降低,个体妇女年龄与生殖功能的关系,Bavaria, 1757-1849 North Algeria, 1969 Rural China, 1930 Bangladesh, 1971-1975,OConnor K et al. Declining fecundity and ovarian ageing in natural fertility populations. Maturitas 1998; 30:127-136,生育能力降低、丧失,Templeton A et al. Factors that affect outcome of in-vitro fertilization treatment. Lancet 1996; 348: 1402-1406,ART的效率与年龄的关系,Shwarz D and Maaux M (1982): Female fecundity as a function of age: results of artificial insemination in 2193 nulliparous women with azoospermic husbands. N Enlg J Med; 306: 404-406,IVF-ET成功率与年龄的关系,Risk of spontaneous abortion %,Maternal age at conception,Andersen NAM et al. Maternal age and fetal loss: population based register Linkage study. Br Med J; 24: 1708-12,自发性流产与年龄关系,Maternal age at conception,Risk of stillbirth,Andersen NAM et al. Maternal age and fetal loss: population based register Linkage study. Br Med J; 24: 1708-12,死胎风险与年龄关系,13 years,卵母细胞数量与年龄关系,后天因素,先天因素,卵泡闭锁速率取决于剩余卵泡池的大小 剩余卵泡池在达到临界值时卵泡闭锁速率显著加快. 卵泡质量同步降低 Faddy MJ, Gosden RG, Gougeon A, Richardson SJ, Nelson JF (1992): Accelerated disappearance of ovarian follicles in midlife; implications for forecasting Menopause. Hum Reprod 7, 1342-1346,折棍效应的意义,（step reductions of follicle numbers）,Faddy MJ. Follicle dynamics during ovarian ageing. Mol Cell Endocrinol 2000 163:43-48,免疫因素,感染因素,医源性因素,环境因素,卵泡池达到临界值后，卵泡的质、量同步下降速度显著快速增加,什么是 “卵巢储备功能”?,a,b,Faddy MJ, Gosden RG, Gougeon A, Richardson SJ, Nelson JF (1992): Accelerated disappearance of ovarian follicles in midlife; implications for forecasting Menopause. Hum Reprod 7, 1342-1346,25,000,1000,卵巢储备能力定义及评估,卵巢内存留卵泡的数量和质量,反映女性的生育能力 卵巢储备=卵细胞数量 (b)X细胞质量 (a),卵巢储备实验（FSH 水平） = 卵细胞数量 (b) 生育力 = 卵细胞质量 = 年龄 (a) Toner J (2003)， Fertil Steril 79, 401,And,卵巢产生卵子能力减弱，卵泡细胞质量下降，导致生育能力下降 卵巢储备能力提前或快速下降常常是卵巢早衰的过渡期或隐匿性卵巢早衰。,什么是 “卵巢储备功能下降”?,卵巢功能减退的临床特点,长期潜伏性 出现闭经或月经紊乱前，没有任何临床症状 相对高发生率 (约占育龄妇女的10%) 有规则月经周期时，需要主动筛选才能发现 需要在普通人群中进行卵巢功能的监测,“卵巢早衰”的流行病学,一般人群中患病率为1% 3% ，闭经者中占2% 10% 对生殖周期间隔固定的人群进行评估，约10%的无症状女性存在“卵巢早衰”的风险,Nikolaou D, Lavery, S et al.卵巢对高度刺激的极弱反应与 卵巢早率之间有无联系? Hum Reprod 2002; 17(4); 1106-11 EJ, den Tonkelaar I, te Velde ER et al. 体外受精时取得卵母细胞较少预示绝经早期的来临。Fertil Steril 2002; 77(5): 978-85 Lawson R, El-Toukhy T et al. 诱导排卵时的反应降低比基础FSH水平降低更能 预示绝经早期的来临:生命表分析. Hum Reprod 2003; 18(3): 527-33,定义（国内外仍未统一） 早在青春期之后或原发性闭经、40 岁之前 衰非生理性的月经停止, 伴有潮热、原发或继发不孕、全身和生殖器萎缩 , 和/或伴有FSH 升高和E 下降 我们对卵巢早衰的理解到何种程度? 目前认为卵巢早衰是一种多病因所致的卵巢功能提前衰竭 不再是不可逆的病理过程, 而是卵巢可以保留一定的残存功能 Alzubaidi Nahrain H , Chapin Heather L, Vander hoof Veien H, et al. Meeting the needs of young women with secondary amenorrhea and spontaneous premature ovarian failure。Obstet Gynecol, 2002,99 (5):720- 725.,什么是 “卵巢早衰(Premature ovarian failure, PO F) ”?,卵巢早衰与卵巢不敏感综合征的关系,卵巢早衰,卵巢抵抗综合征,无卵泡型 经典的卵巢早衰 占高促性腺激素性闭经的80% -90 % 合并有生殖器萎缩 预后、疗效差,有卵泡型 特发卵巢早衰或卵巢早衰早 期阶段 占高促性腺激素性闭经的 10 %-20 % 不存在明显的生殖器萎缩 预后、疗效优于POF,POF病因学研究,胚胎时期从卵黄囊迁入卵巢 内生殖细胞过少 卵泡膜颗粒细胞不能合成足够的卵母 细胞成熟分裂抑制因子, 而使仅有的 少数卵细胞在提前完成第一次成熟分 裂后过早退化,就会引起以遗传学因素 为主的卵巢早衰,原始卵泡储备过少,原因比较多样化,卵泡闭锁或耗竭过快,病因,和 / 或,大部分卵巢早衰患者病因仍不明而称为原发性卵巢早衰,POF病因学研究,-19-,X染色体数目畸变,遗传,X 染色体,FSH、LH受体、抑制素基因 其他常染色体,常染色体,X 染色体的畸变：关键区域的部分缺失、倒位及易位。X 染色体与12号染色体之间的平衡易位,X染色体基因突变 POF1位点、POF2、血管紧张素2型受体等,家族遗传,存在家族遗传因素女性发病率为4% -31%, 高于正常人群发病率的1%,-20-,淋巴细胞性卵巢炎,免疫 约20 %,卵巢,Addison 病和/或肾上腺自身免疫病。其中约60%患者体内存在抗自身类固醇生成细胞抗体,肾上腺,抗卵巢抗体及抗透明带抗体,抗内分泌器官自身抗体 抗胰岛细胞抗体，抗胆碱能受体抗体,促性腺激素受体抗体,甲状腺,抗甲状腺抗体(ATAB)阳性 , 伴有甲状腺疾病(Hashimoto 甲状腺炎和Grave 病),POF病因学研究,-21-,酶缺乏 或缺陷,高半乳糖血症,半乳糖血症 67%半乳糖血症患者可以发展为卵巢早衰，可用D( +) 半乳糖建立卵巢早衰动物模型。,17羟化酶等异常,雌激素合成障碍,POF病因学研究,-22-,水痘病毒,感染,病毒,严重的盆腔结核、淋菌性和化脓性盆腔炎,细菌,巨细胞病毒,流行性腮腺炎可合并病毒性卵巢炎,POF病因学研究,-23-,化疗：后果与化疗的剂量、品种（尤其是烷化剂），接受放化疗者的年龄密切相关,医源性,药物,卵巢手术 、子宫切除术、 子宫动脉栓塞术,妇科手术,中药：长期服用治疗SLE的药物如雷公藤类,放疗,损害程度与剂量及与接受放疗时年龄有关,POF病因学研究,-24-,环境,环境污染等,吸烟,POF病因学研究,如何在卵巢功能减退，但没有出现相应的症状时发现患者？ 仔细观察主动筛查,月经周期不规则 不明原因的不孕， 不明原因的RSA 胎儿和胎儿染色体畸形 卵巢对FSH刺激的反应相对降低 本人或家族的双卵双胎的高发生率 超声观察到窦状卵泡数量的减少（总卵泡数5个）,绝经较早的家族史 化疗史 放疗史 严重的盆腔感染 盆腔手术（涉及卵巢） 过度吸烟 严重的子宫内膜异位症, HIV 感染 自身免疫性疾病 基础期FSH和雌二醇升高,卵巢早衰的高风险因素,卵巢储备监测流程及分类,-27-,病史,体检,实验室检查,区分部位 了解卵巢及卵泡情况 了解残存卵巢功能,基础激素标志物,FSH, E2, inhibin, AMH,生物物理实验,Ovarian volume, AFC, Dopplers,动力学实验,GnRHa刺激实验, GRHa test, CC stimulation test,-28-,临床使用频率,最常用,最敏感,最易忽视,LH 峰提前出现以及随之而来的孕激素水平的轻度上升与卵巢储备功能下降有关,卵巢储备功能的检测（静态）,基础FSH水平,正常的标准10mIU/ml,FSH/LH 比值,FSH/LH3.6 提示卵巢储备功能下降,雌激素水平,基础E280pg/ml/，黄体期孕激素水平下降时提示卵巢储备功能降低,AMH水平,（Fertil Sertil.1996;65:588-593),0,8-2ng/ml提示卵巢储备功能降低,波动最大,-30-,卵巢储备功能的检测（动态）,判断为卵巢储备功能下降,FSH 及HMG刺激试验,-31-,超声形态检查,卵巢功能减退,窦卵泡数量与卵泡池关系,原始卵泡计数,通过盆腔超声扫描进行窦卵泡计数,Scheffer GS et al. 经阴道超声计数窦卵泡数量与具有自然生育能力妇女的年龄相关. Fertil Steril 1999; 72: 845-51,-33-,细胞因子,基础INH 水平,比基础FSH 更早 卵巢储备功能的直接指标,GnSAF,反应异常组性腺激素峰衰减因子峰出现推迟,卵泡液细胞因子,IGF-1及IGFBP-1在卵巢储备功能下降组显著的减低,基础INH水平：已在国外有被AMH取代的趋势（在国内：出师未捷身先死） 性腺激素峰衰减因子（GnSAF）：在正常组GnSAF 峰出现在给予GnRHa 之后的第7d，而反应异常组出现在给予hCG 日。 卵泡液中的细胞因子：IGF-1及IGFBP-1在卵巢储备功能下降组显著的减低。,卵巢储备功能减退的病因学检测 自身免疫,抗卵巢抗体（AoA）：卵巢早衰 患者AoA 阳性率可达18%-70% 抗透明带抗体（AzpA）：可直接使卵巢损伤、卵泡过度闭锁，不断产生Zp 抗原，使免疫系统持续保持自身免疫刺激，导致卵巢储备功能下降或衰竭 促性腺激素（Gn）受体抗体：仅见于不足8%的卵巢早衰 患者。 类固醇细胞抗体（SCA）：在肾上腺功能不全但卵巢功能正常患者中，约40% SCA阳性患者将在10-15年内发展为卵巢衰竭。因此，SCA 有可能预测卵巢衰竭的进展,推荐使用的临床卵巢功能筛选三联指标,抗苗勒氏激素 (AMH或MIS)水平（以2ng/ml为界） 基础FSH水平 窦卵泡的数量,有关POF生理学基础的认识,卵泡的衰老包括生殖细胞-卵子和体细胞-颗粒细胞的衰老（环境） 主要由于内环境老化, 导致卵子质量下降（并非卵母细胞老化） 颗粒细胞生理功能可反映卵巢的衰老程度 不再是不可逆的病理过程, 而是卵巢可以保留一定的残存功能 Alzubaidi Nahrain H , Chapin Heather L, Vander hoof Veien H, et al. Meeting the needs of young women with secondary amenorrhea and spontaneous premature ovarian failure。Obstet Gynecol, 2002,99 (5):720- 725.,FSH 在POF病理生理学中的作用,FSH升高可能加速卵泡的耗竭，对卵泡的夭折的命运无影响 循环中的持续高FSH浓度对卵泡自身的FSH受体有下调作用，残留卵泡处于功能抑制状态 HRT可使部分残留卵泡的功能抑制状态解除,制定卵巢早衰治疗策略的基础,停经3年内至少有1/3妇女卵巢内存在卵泡（约残存1000-2000个卵母细胞） 残存卵泡对升高的内源性促性腺激素不敏感； 约25 %患者可能在雌激素替代治疗1-5 年内使衰退卵巢内残留的部分卵泡功能恢复、自行恢复卵泡生长 约有58的患者在雌激素替代治疗期间或之后发生妊娠； 卵巢功能短暂或间断恢复具有不可预测性,卵巢功能减退性和卵巢早衰性不孕基本治疗原则,足够的雌激素替代（DHEA也有类似作用），降低体内过高的FSH 出现卵巢储备功能下降,即需要HRT治疗 病因明确者,消除病因同时启用卵巢保护措施 及时、有效、长期坚持进行HRT治疗,口服避孕药治疗卵巢功能减退机理,激素补充治疗基本治疗方案,雌孕激素序贯疗法 雌激素给药法分为两种类型:逐渐增量方案和恒定剂量方案 推荐用戊酸雌二醇(EV)2-4mg/天口服,黄体酮40-100mg/天肌注或口服地屈孕酮2030mg/d 在HRT治疗中，促排卵治疗前3周期加用生长激素（4IU,q3d）可以提高卵泡的质量。,雌激素替代的作用,可使FSH及LH值明显下降；有助于衰退卵巢内残留卵泡的FSH受体的功能复苏,恢复自然排卵。 预防子宫萎缩，使肌层变厚,血供增加,子宫内膜增生,为受精卵着床作准备。 窦前卵泡发育到成熟卵泡至少为85天，故至少HRT治疗34月后，且FSH下降至一定程度（12-20mIU/ml）,并持续至少5周才考虑促排卵治疗。,药物促排卵方案,一切促排卵治疗均需在雌激素替代治疗的基础上进行 GnRHa抑制内源性FSH 降至绝经前水平,同时加用外源性雌激素（雌二醇 2-4mg/d）促使卵泡生长同步化。 停药后反跳的内源性FSH刺激卵泡发育而排卵 或用雌激素和/或GnRHa治疗后肌注HMG诱导排卵。联合治疗12周后肌注HMG促排卵治疗（300-600IU/d）,至少10天以上。 可以按常规用HCG冲击排卵 克罗米芬可使内源性FSH 进一步升高,促进卵巢功能衰退,不适合用其促排卵治疗。,POF和卵巢功能减退治疗,卵巢早衰无生育要求： 倍美力 0.6251.25mg qd +孕激素序贯疗法 补佳乐 12mg qd +孕激素序贯疗法 卵巢早衰有生育要求(两种疗法) ： 避孕药疗法 用避孕药36个月，使FSH下降到10 Iu/ml 雌、孕激素周期序贯疗法 倍美力 0.6251.25mg qd 孕激素 补佳乐 24mg qd 孕激素,促排卵方案,一切促排卵治疗均需在雌激素替代治疗的基础上进行 GnRHa抑制内源性FSH 降至绝经前水平,同时加用外源性雌激素（雌二醇 2-4mg/d）促使卵泡生长同步化。 停药后反跳的内源性FSH刺激卵泡发育而排卵 或用雌激素和/或GnRHa治疗后肌注HMG诱导排卵。联合治疗12周后肌注HMG促排卵治疗（300-600IU/d）,至少10天以上。 可以按常规用HCG冲击排卵 克罗米芬可使内源性FSH 进一步升高,促进卵巢功能衰退,不适合用其促排卵治疗,恢复排卵功能的可能性,闭经短（闭经1 年以内的治疗后排卵恢复率为42.9% ,闭经1年以上的治疗后排卵恢复率为9.1%） 经雌激素替代治疗有卵泡发育的迹象 超声提示患者卵巢中有卵泡活动 出现卵巢早衰典型前补充雌激素治疗者, 提示患者恢复生育的可能性较大,免疫抑制剂的应用,积极治疗原发病。 对自身免疫抗体阳性者，予皮质激素治疗；抗心磷脂抗体阳性者, 可用阿司匹林 方法：在周期序贯疗法或口服避孕药3-6周期的基础上，强的松（100mg/d，二周）和大剂量HMG促排卵。 疗效优于不明原因的卵巢早衰者。若3个周期失败则以后妊娠的机会明显减少。 由于有明显的副作用， 目前并不提倡广泛应用免疫抑制剂治疗。,治疗卵泡老化的新星 DHEA的循证医学证据,提高卵子/胚胎数量与质量 提高自然妊娠率 提高IVF妊娠率 减少流产率 增加累计妊娠率,DHEA改善AMH指标,提高累计妊娠率,35岁,35-42岁,提高卵子及胚胎的获得数量,DHEA 降低流产率,使用DHEA后AMH水平对妊娠率的影响,DHEA治疗方案,25mg 3次/日 口服 可持续使用10-12月 检测肝肾功能,赠卵人工受精与胚胎移植,赠卵IVF-ET的临床妊娠率达54.2 % 卵巢冷冻移植(OTCP) 代价高,且难以找到捐赠者 许多有关伦理和法律等方面的争论,维持妊娠,一旦妊娠后必须使用雌孕激素维持妊娠 剂量和疗程个体化（戊酸雌二醇2-4 mg/ 天，天然孕酮 40-80 mg/ 天或地屈孕酮40mg/d） 孕7-9 周或超声见胎心搏动可开始减量 孕10-12 周停药,吸烟 盆腔感染, HIV 疾病治疗不依赖手术! 正确的人生观和健康的生活方式,潜在的可预防因素,总 结,POF促排卵及受孕问题仍是妇产科医生面临的一大难题 缺乏对卵巢的衰老机制精准的描述和确认其程度方法 卵巢储备实验主要预示绝经年龄和剩余生育年龄，预测现阶段生育能力（卵母细胞质量检测）方法缺乏 对存在高危因素而无症状年轻妇女进行定期卵巢功能监测 首选HRT药物治疗，可试用DHEA改善卵泡微环境 总体来说疗效较差，但仍有5%-10%的机会自然妊娠,80%的妊娠获得了健康的新生儿。 几种促排卵方法在治疗方案和疗效的优劣上均没有定论,卵巢功能减退性不孕治疗-病例分享,钱 37岁 婚后 12年不育 月经:2-3日/23-25日. 婚前流产3次，其中两次双孕囊.IVF6次失败，超排每次获卵5-3枚，最后一次FSH 300IU qd 24日，获卵2枚 精液常规、HSG无异常发现，BBT均50%周期无排卵 FSF:23;LH:2.3 AMH(澳洲);0.8ng/ml;E2:238 B-us（13d）: EN:35mm ROV 16149mm;LOV 18228mm 双卵巢见3-5mm小卵泡,Thank you,但这是最终的结局吗？我们是否必须放弃一切希望呢？我们的失败是否已成定数而无法挽救了呢？我对这些问题的回答是：不！ 法国 戴高乐,治疗过程,达英-353周期（加用坤泰胶囊） FSH:8.3，LH:1.2 E2:58 B-us：同前 促排卵后： HMG 150IU qd + GH 4U qd 18日 B-us：EN 12mm LOV 484238mm LF 151719mm2枚 多个较小 ROV 544828mm RF 191918mm1枚 多个略小 盆腔积液：15mm,结果,HMG 6000IU 当日性生活 BBT上升18日，尿HCG + 停经42日，B-us：见小胚囊 2枚 予达芙通10mg Bid 保胎至3月后转产科 孕中晚期出现子痫前期，治疗后近足月剖宫产，娩