课件：甲状腺相关激素检测的临床意义.ppt

甲状腺相关激素的临床意义,检验科 宋小兴,激素的化学本质与分类,1.激素的概念 概念：由内分泌腺或内分泌细胞合成和分泌的信息分子，经血液循环至全身，对特定的靶器官、靶细胞产生特定的生物学效应。 2.激素的分类 2.1 是否多肽 多肽类激素 非多肽类激素 2.2 按化学本质不同分类 肽类激素 （Ins,TSH,GH） 氨基酸衍生物（T3，T4） 类固醇类（性激素等如E2） 脂肪酸衍生物 (前列腺素),激素的调节,下丘脑垂体内分泌腺 调节轴示意图,甲状腺,甲状腺激素的分泌调节,甲状腺激素的生理作用,甲状腺激素增加耗氧和产热； 甲状腺激素是维持神经系统的发育及正常功能所必需； 甲状腺激素可促进脂肪合成与降解加速； 甲状腺激素对水、盐代谢有影响，有利尿作用； 甲状腺激素可以影响维生素的代谢； 甲状腺激素引起交感神经的兴奋增强，使心排出量增加，心率加快。,目前开展的甲状腺功能检查项目,促甲状腺激素（TSH） 甲状腺素（T4） 三碘甲状腺原氨酸（T3） 游离甲状腺素（FT4） 游离三碘甲状腺原氨酸（FT3） 抗甲状腺球蛋白抗体（TG-Ab） 抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）,促甲状腺激素（TSH）,促甲状腺激素（TSH）是由、两亚单位非共价结合而成的糖蛋白，亚单位与LH、FSH的亚单位相似；而亚单位与上述垂体糖蛋白的相应部分完全不同，有自已独特的生化及免疫特性；TSH主要由腺垂体合成分泌，主要针对FT3、FT4的负反馈起反应；下丘脑三肽、促甲状腺激素释放激素（TRH）都可直接刺激TSH的产生。 TSH主要通过与甲状腺细胞膜受体作用发挥以下三种功能，一是促进甲状腺细胞产生与肥大；二是促进碘代谢；三是促进甲状腺合成T3、T4。 参考范围：0.35-5.50 uIU/ml,促甲状腺激素（TSH）,TSH在甲状腺功能评价中的作用,由于过去以放免为代表的第一代TSH检测，其最低检测限接近正常值下限，因此它在诊断原发性甲亢等造成TSH下降的疾病时，其临床应用价值受到很大限制。而化学发光等新技术的应用，其灵敏度提高了几个数量级，最低检测限远远低于正常值下限，从而导致了TSH测定的临床意义发生了根本性的变化。以下分几个方面加以介绍。,TSH在甲状腺功能评价中的作用,一、TSH与FT4的关系 血清TSH水平可调控甲状腺功能的所有方面，即碘的获取、甲状腺球蛋白的生物合成和碘化作用，以及控制甲状腺激素，主要是T4的分泌，同时血清TSH水平主要取决于下丘脑TRH的刺激作用，以及血液甲状腺激素水平的反馈抑制作用，并由二者之间的平衡所控制。外周血FT4对垂体TSH的分泌有显著的负反馈抑制；因此TSH/FT4的关系是对数/直线的关系，即FT4少量的变化导致血清中TSH的大量变化。另外发现每个人的TSH/FT4水平都有自己的原始起点，是由遗传决定的。,TSH在甲状腺功能评价中的作用,二、亚临床甲状腺功能异常 由于甲状腺功能衰退或亢进是逐步发展的，通常需要经过一个很长的周期，而且早期甲状腺功能正常、衰退或亢进之间缺乏明显的区别。 其中亚临床甲状腺功能衰退时，血清TSH增加，而FT4可能正常，通常具有家庭性甲状腺功能障碍史，女性，年龄大于60，或者存在非甲状腺自身免疫疾病的患者，往往表现为亚临床甲状腺功能衰退，并有上述TSH分泌特点。 而亚临床甲状腺功能亢进可能是一个过渡阶段，例如：早期的产后甲状腺炎，或者突眼性甲状腺肿的放射性碘治疗后，以及对原发性的甲状腺功能衰退病人给予过量甲状腺素的医源性结果。此时，血清TSH可能不正常，而FT4可能正常。,TSH在甲状腺功能评价中的作用,三、甲状腺功能衰退的甲状腺素治疗监测 临床上，对于许多接受长期甲状腺素治疗的甲状腺衰退病人，其治疗往往是过度的，从而导致医源性临床或亚临床的甲状腺功能亢进。为鉴别出这些病人，并降低他们的甲状腺素剂量，从而避免长期的甲状腺素过量对骨骼及心脏产生的潜在危害，此时应测定TSH水平，并以TSH分泌的程度调整甲状腺剂量，最终以TSH正常为治疗终点。 但在处理急性甲状腺功能衰退时，血清TSH可会出现误导。因为相对于甲状腺功能的剧烈变化，垂体分泌TSH的变化是缓慢的，在甲状腺素治疗开始48周内，血清TSH水平不能精确地反应甲状腺状态，变化越剧烈，这个过渡期也越长。 垂体性甲状腺功能衰退的病人，其血清TSH水平不能作用作甲状腺素治疗的观测指标。在这些病人中，可以用血清FT4水平作为观测手段，正常范围上限的血清FT4可以作为相应治疗的终点。,TSH在甲状腺功能评价中的作用,四、甲状腺癌的T4抑制治疗的监测 近年来，血TSH测定也被用于甲状腺癌病人长期甲状腺素抑制疗法的监控指标。原理是：TSH是甲状腺细胞的一个主要生长因子。临床追踪研究表明，高剂量的甲状腺素可减少肿瘤的复发并改进生存状况。但是，现在我们不知道怎么样的TSH抑制水平对抑制肿瘤的复发是必须的；也不知道对不同的肿瘤需要什么样的TSH水平。因此，临床判断抑制治疗的基本逻辑是：在病人的肿瘤复发危险，以及慢性高剂量甲状腺素对心脏及骨骼等组织潜在有害作用之间寻求平衡。 一般来讲，对肿瘤复发危险性低的病人，可检出0.020.1mIU/L的TSH是比较合理的；相反，对肿瘤复发危险性高的病人，由于甲状腺所导致的副作用已居于次要地位，甲状腺素的剂量可适当增加。,TSH在甲状腺功能评价中的作用,五、TSH与FT4变化不一致的原因 甲状腺功能状态稳定的病人，其血清TSH及FT4水平表现出典型的对数/直线关系。具体表现如下：甲状腺功能衰退的病人，当FT4降低时，血清TSH可呈现高水平；相反，甲状腺功能亢进病人，当血清FT4高时，血清TSH水平降低。而当血清TSH和FT4与所期望的关系不一致时就会在诊断上出现问题。以下分几个几种情况分别阐述。,TSH与FT4变化不一致的原因,1.血甲状腺激素与促甲状腺激素的“非平衡期” 正常状态下，下丘脑垂体甲状腺功能正常时，TSH可作为反映甲状腺活动的“标志”。但在病理状态下，TSH不能完全反映甲状腺功能，甲状腺激素和TSH的反馈需要一个过渡时间来重新适应、重新调节。在这段时期，血FT3、FT4和TSH浓度出现矛盾现象，FT3、FT4已正常，但TSH仍升高或降低的现象，称为甲状腺激素与促甲状腺激素的“非平衡期”（period of nonequilibrium）,TSH与FT4变化不一致的原因,2.亚临床甲状腺疾病（异常TSH和正常FT4） TSH/FT4的相互关系表明，在FT4过剩和缺乏的最轻微阶段，当FT4水平移出人群正常范围之前TSH将变为异常。这是因为垂体在调节TSH分泌，以达到该个体特定的TSH/FT4平衡点，这种情况下，FT4虽然在人群正常范围内，但其实已经偏离了该个体的正常值。因此，亚临床甲状腺功能衰退或亢进是产生TSH/FT4不一致的最普通的原因之一。,TSH与FT4变化不一致的原因,3.结合蛋白不正常（正常TSH以及异常FT4，通常是FT4升高） 当结合蛋白出现非常剧烈的变化时，FT4的结果将变得更不精确。例如，具有甲状腺激素自身抗体的病人，遗传性家族性白蛋白异常，以及严重的非甲状腺疾病导致血浆蛋白异常的病例等。因此，对具有明显临床症状的甲状腺疾病患者，TSH正常和FT4不正常可能提示结合蛋白异常。,TSH与FT4变化不一致的原因,4.甲状腺功能的急性改变 前述TSH与FT4之间的对数/直线相互关系，只有在甲状腺功能稳定时才成立。当甲状腺状态急性改变后，垂体TSH分泌缓慢地重建在一新水平上。而在开始治疗甲状腺功能衰退及亢进后存在一个过渡期，此时血清TSH水平与FT4水平变化不一致。甲状腺功能亢进的病人，经过治疗可以很快使血清FT4及FT3水平正常，但是TSH一般在13月内维持亚正常状态。与此相似，原发性甲状腺衰退病人开始甲状腺素治疗之后，尽管血清FT4已经恢复正常，但TSH水平可以持续升高68周。,TSH与FT4变化不一致的原因,5.垂体或下丘脑疾病 中枢性甲状腺功能衰退或亢进的标志之一，就是血清TSH与甲状腺素的变化不吻合，即TSH与甲状腺素水平变化呈现同升同降的现象。 因此，一般来讲，中枢性甲状腺功能衰退表现为FT4降低以及降低或接近正常的TSH。如果中枢性甲状腺功能衰退来自垂体或下丘脑TRH的缺乏，TRH兴奋实验对其诊断具有较大意义。 而中枢性甲状腺功能亢进表现为FT4升高以及升高或接近正常的TSH。,TSH与FT4变化不一致的原因,6.异嗜性抗体（TSH异常升高） 异嗜性抗体存在于某些病人的血清里，它可特异性地与其它种属，特别是啮齿类动物的免疫球蛋白结合。由于所有的免疫测定方法均采用鼠或兔源性抗体，因此它可造成固相免疫反应的非特异结合大大增强，从而导致测定结果异常偏高。,游离甲状腺激素测定的临床应用,人体血液中甲状腺激素T3、T4绝大部分与血浆蛋白即甲状腺结合蛋白（THBP）结合，仅约0.3的T3和0.03的T4呈游离状态（FT3、FT4）存在于血液之中，已经确认，只有游离甲状腺激素才能在体内发挥甲状腺激素特有的生理功能，所以测定血液中FT3、FT4能更准确、灵敏地反应甲毒药腺功能状态，并可避免TT3、TT4测定中因血液中THBP的浓度或结合活性变化而造成的干扰。下面就游离甲状腺激素测定的临床应用影响因素作简单的介绍。,生理或病理状态下游离甲状腺激素水平的变化,一、年龄 研究发现：在318岁时，血清FT4水平与成人相似；而FT3在成人正常值的上限。其中，1318岁少年组FT4均值较高，而012岁儿童组FT3均值较低。对这些现象目前尚无法解释，但了解这些变化对评价那些怀疑有甲状腺疾病的儿童无疑是非常重要的。 甲功正常的老年卧床病人TT4、FT4和TSH水平保持不变，但TT3显著下降，且FT4显著高于同年龄的正常人。同时，老年TT3随年龄增加而下降。这些结果表明：对老年人，特别是表现为非甲状腺疾病者，对甲功实验结果的解释要格外小心。,甲状腺素T4,甲状腺素（T4）是由甲状腺合成、分泌的激素，在调节机体代谢中起着重要作用，被分泌到血液循环中的T4能对垂体的促甲状腺激素（TSH）的调节起反应；下丘脑、甲状腺、垂体所组成负反馈机制对T4的分泌起着调节作用。 在血循环中，T4约60%与甲状腺结合球蛋白（thyroxine-binding globulin，TBG）结合，30%与甲状腺激素转运蛋白（Transthyretin，TBPA）结合，其余约10%与白蛋白结合，仅0.03%-0.04%为游离状态 游离的T4有活性，而结合的T4无活性，主要起备用作用。,甲状腺素T4,参考范围：58.1-140.6 nmol/L （CENTAUR） 临床意义： T4升高：见于甲状腺功能亢进的病人，但轻型甲亢、早期甲亢、亚临床甲亢的变化未如T3明显； 凡引起TBG升高的因素均可使T4升高，如妊娠、应用雌激素、葡萄胎、淋巴瘤、血卟啉病等；药物如胺碘酮、含碘造影剂、受体阻断剂、奋乃近、海洛因等 T4降低： 见于甲状腺功能减退的病人，轻型甲减、亚临床甲减的变化较T3明显； 缺碘性甲状腺肿可见T4降低或在正常低限，而T3正常； 肾病综合征、肝功能衰竭、遗传性TBG缺陷症、肢端肥大症、重症全身性疾病状态等；以及应用糖皮质激素、雄激素、生长激素、苯妥英钠等药物,三碘甲状腺原氨酸T3,血清中的三碘甲状腺原氨酸（T3），仅20%由甲状腺直接分泌而来，80%以上在外周组织通过T4脱碘而来。血液循环中的T3能对垂体的促甲状腺激素（TSH）的调节起反应，下丘脑、垂体、甲状腺所组成负反馈机制对T3的分泌起着调节作用。 在血循环中，约99.5%的T3与TBG结合，但T3与TBG的亲和力明显低于T4；T3不与TBPA结合 未结合的T3有活性；而结合的T3无活性，主要起备用作用。,甲状腺素T4,参考范围：0.92-2.79 nmol/L 临床意义： T3升高：见于甲状腺功能亢进的病人，轻型甲亢、早期甲亢、亚临床甲亢的变化较T4明显，适合轻型甲亢、早期甲亢和亚临床甲亢以及甲亢治疗后复发的诊断；T3型甲亢仅有T3和FT3升高； 与T4一样，T3亦受TBG变化影响，但受影响程度不及T4。 T3降低： 仅于较重甲状腺功能减退的病人，T3和T4均下降，轻型甲减T3不一定下降； 重症全身性疾病状态或慢性病变可导致T3下降，多见于慢性肾功能不全、慢性心功能不全、糖尿病、心梗等疾病的患者。,游离甲状腺素（FT4）游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）,FT3和FT4分别为T3和T4在血清中未与蛋白结合的部分，其不受血清中TBG的影响，直接反映甲状腺功能的状态，其敏感性和特异性均高于T3和T4 参考范围： FT3：2.8-6.3 pmol/L FT4：11.5-22.7 pmol/L,游离甲状腺素（FT4）游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）,临床意义： 血清FT3和FT4升高：甲亢；低T3综合征，由于5脱碘酶受抑制，T4外周脱碘作用障碍使FT4升高；甲状腺素不敏感综合征， FT3和FT4升高，而无甲亢表现；某些药物，胺碘酮、肝素等可使FT4升高；FT3适合于甲亢和左旋甲状腺素治疗中药物是否过量的判断。 血清FT3和FT4降低： 甲减病人两者皆下降，但轻型甲减、甲减初期多以FT4下降为主；低T3综合征仅有FT3下降； 某些药物，如苯妥英钠、多巴胺、糖皮质激素也可使FT3和FT4降低。,T3、T4一致性和非一致性变化,T3、T4均升高：高TBG血症、甲亢、甲状腺激素不敏感综合征。 T4升高，T3正常或下降：家族性白蛋白异常性高T4血症；胰高血糖素瘤；药物普萘洛尔、胺碘酮、胆囊造影剂；全身性疾病、精神性疾病；苯丙胺成瘾；T4型甲亢、甲亢伴T4转换T3障碍。 T4正常，T3升高：T3型甲亢；甲减用T3或者其他甲状腺激素制剂替代治疗后 T4正常，T3下降：患有全身性疾病时；5单脱碘酶活性下降；血皮质醇升高的各种情况；营养不良综合征。 T4下降、T3升高：医源性甲亢；甲状腺功能正常病人服用甲状腺激素制剂。 T4下降，T3正常：轻至中度甲减；碘缺乏；苯妥英钠、卡马西平。 T3和T4均下降：中至重度甲减；重症全身性疾病；低TBG血症；大剂量使用水杨酸制剂,抗甲状腺球蛋白抗体（aTG）和抗甲状腺过氧化物酶抗体（aTPO） aTG和aTPO是自身免疫性甲状腺炎的重要诊断指标， aTG和aTPO属于IgG类，但亚型各异。 参考范围： aTG 0-60 U/ml （CENTAUR） aTPO 0-60 U/ml （CENTAUR）,aTG和aTPO升高见于以下疾病： 自身免疫性甲状腺炎（AIT），包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎（CLT）、弥漫性毒性甲状腺肿（GD）、产后甲状腺炎、无痛性甲状腺炎和桥本甲状腺炎等 部分散发性甲状腺肿患者，可出现aTG和aTPO升高 甲状腺癌患者aTG和aTPO升高提示预后较好 其他非特异性甲状腺损伤，也可出现一过性aTG和aTPO升高 I型糖尿病患者先天Addisions疾病患者也可aTG和aTPO升高 健康人群aTG和aTPO阳性率约为5%27%，女性的阳性率高于男性,其他指标,甲状腺结合球蛋白（TBG） 参考范围： 240.5-721.5 nmol/L TBG升高见于： 妊娠、新生儿期、高雌激素血症、他莫昔芬、口服避孕药、急性间歇性血卟啉病、传染