课件：肺结核的治疗进展.ppt

肺结核的治疗进展,2019,-,1,结核病在近20年世界范围内有明显下降，但近十年来在艾滋病(AIDS)高发区如北美、非洲等地结核病发病率却逐年上升，在发展中国家结核病仍是一种常见病，据估计全世界每年约300400万新发现痰菌阳性（传染性）及300400万痰菌阴性（非传染性）的结核病人，每年死于结核病的约200300万人.,2019,-,2,一、抗结核药物的研究进展 抗结核药物是结核病化学治疗（简称化疗）的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。 最早出现的有效抗结核药物当数链霉素（SM）。它发现于20世纪40年代，当时单用SM治疗肺结核23个月后就可使临床症状和X线影像得以改善，并可暂获痰菌阴转。 对氨水杨酸（PAS）被应用于临床后发现，SM加PAS的治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性。发明异烟肼（INH）后，有人单用INH和联用INH+PAS或SM进行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势。,2019,-,3,一、抗结核药物的研究进展 于是在此基础上产生了著名的结核病“ 标准”化疗方案，即SM+INH+PAS，疗程18个月2年，并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇（EMB）或氨硫脲（TB1），俗称“ 老三化”3。,2019,-,4,一、利福霉素类 在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着RFP的发现，世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮，相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但杀菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。,2019,-,5,一、利福霉素类 1.利福布丁（rifabutin，RFB，RBU）： RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的（0.06 g/ml），而对RFP耐药菌株的MIC明显增高（0.2516.0 g/ml）。,2019,-,6,一、利福霉素类 2.苯并恶嗪利福霉素-1648（KRM-1648）： 该药属于3-羟-5-4-烷基哌嗪，为苯并恶嗪利福霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强1632倍。 最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明，KRM-1648、RBU和RFP这三种相类似的药物均对耐多药结核病（MDR-TB）无效10。,2019,-,7,一、利福霉素类 3. 利福喷丁(rifapentine， DL473， RPE， RPT)： RPT又名环戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先报道，我国紧跟其后于1977年就已着手研制，并在1984年应用于临床。,2019,-,8,二、氟喹诺酮类（FQ） 第三代氟喹诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分支杆菌活性，对非结核分支杆菌（鸟胞分支杆菌复合群除外）亦有作用，为临床治疗开拓了更为广阔的前景。由于结核分支杆菌对氟喹诺酮产生自发突变率很低，为1/106107，与其他抗结核药之间无交叉耐药性，目前这类药物已成为耐药结核病的主要选用对象。,2019,-,9,氟喹诺酮类药物的主要优点： 胃肠道易吸收，消除半衰期较长， 组织穿透性好，分布容积大， 毒副作用相对较小，适合于长程给药。 这类化合物抗菌机制独特： 通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻， 导致DNA降解及细菌死亡。 氟喹诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性， 浓度均超过结核分支杆菌的MIC。 感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高，在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高，显示了对肺结核的强大治疗作用。,2019,-,10,二、氟喹诺酮类（FQ） 1.氧氟沙星（ofloxacin， OFLX）： OFLX对结核分支杆菌的MIC约0.52 g/ml，最低杀菌浓度（MBC）为12 g/ml，在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。OFLX与其他抗结核药之间既无协同作用也无拮抗作用，可能为相加作用13。,2019,-,11,二、氟喹诺酮类（FQ） 2.环丙沙星（ciprofloxacin，CPLX， CIP）： CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有拮抗作用，所以临床应用的报道也还不多。,2019,-,12,二、氟喹诺酮类（FQ） 3.左氟沙星（levofloxacin，DR-3355， LVFX）： LVFX口服吸收迅速，服药后1 h血药浓度达3.27 g/ml，达峰时间（1.050.17） h。服用LVFX 4 h后痰中药物浓度平均4.44 g/ml，高于同期平均血液药物浓度1.89 g/ml，证明本品在体内吸收后渗透入支气管-肺屏障的浓度极高。,2019,-,13,二、氟喹诺酮类（FQ） 4. 莫西沙星（moxifloxacin， MXFX， Bay12-8039）： MXFX因附加的甲基侧链可增加抗菌活性，属第三代喹诺酮药物。对结核分支杆菌的MIC为0.25 mg/L，虽体外活性大致与SPFX和克林沙星（clinafloxacin）相当；体内如在鼠实验结核中，克林沙星无活性，而MXFX的杀菌力较SPFX更高16。MXFX对治疗结核具有一定的开发潜力。,2019,-,14,三、吡嗪酰胺 PZA是一种传统的抗结核药物，后来对它的杀菌作用又有了新的认识。根据Mitchison18的新推论，虽治疗开始时病灶内大多数细菌存在于细胞外，但当其中某些菌引起炎症反应使pH下降，部分细菌生长受抑制，此时PZA较INH更具杀菌作用。所以在短程化疗开始的2个月中加用PZA是必需的，可以达到很高、几乎无复发的治愈率。目前国外正在研制新的吡嗪酸类衍化物20。,2019,-,15,四、氨基糖苷类 1.阿米卡星（amikacin，AMK）： 卡那霉素由于它的毒性不适合于长期抗结核治疗，已逐渐被AMK所替代。如果患者年龄在60岁或以上时，需慎用，因为AMK对年老患者的肾脏和第八对听神经的毒性较大。,2019,-,16,四、氨基糖苷类 2、巴龙霉素（paromomycin）： 巴龙霉素是从链霉菌（streptomyces rimosus）的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，有研究认为它具有抗结核作用19。Bates20则将其作为一种新的抗结核药物，并用于MDR-TB。,2019,-,17,五、多肽类，结核放线菌素-N（tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM） 结核放线菌素-N的抗结核作用相当于卡那霉素的1/2，它的优点是对肾脏和听力损害比紫霉素和卡那霉素低。鉴于此药对耐SM或KM菌株有效，可用于复治方案。,2019,-,18,六、氨硫脲衍生物 较引人注目的是2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫脲，MIC为0.6 g/ml，优于TB1。国内单菊生等报告的15种氨硫脲衍生物有4种具体外抗结核分支杆菌作用，MIC范围在0.7812.5 g/ml之间，其中以乙烯基甲基甲酮缩TB1对小鼠实验性结核病的疗效为著。,2019,-,19,七、吩嗪类 这是一类用于麻风病的药物，近年来也开始试用于耐药结核病。 其中对氯法齐明（氯苯吩嗪， clofazimine， CFM， B663)的研究最多21。但CFM可引起严重威胁生命的腹痛和器官损害，应予以高度重视。,2019,-,20,八、内酰胺酶抗生素和内酰胺酶抑制剂 结核分支杆菌也产生内酰胺酶，但内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦在单用时并不能抑制结核分支杆菌的生长，而是通过抑制内酰胺，使内酰胺酶类抗生素免遭破坏24。当内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成青霉素联合使用时，能大大增强这类青霉素的抗结核分支杆菌作用。,2019,-,21,八、内酰胺酶抗生素和内酰胺酶抑制剂 由于内酰胺酶类抗生素很难穿透哺乳动物的细胞膜而进入细胞内，有可能限制这类药物抗结核治疗的效果27。目前，这类药物的抗结核研究还限于实验阶段。,2019,-,22,九、新大环内酯类 本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素（roxithromycin， RXM， RU-28965），与INH或RFP合用时有协同作用。其它还有甲红霉素（克拉霉素，clarithromycin， CAM， A-56268）和阿齐霉素（azithromycin， AZM， CP-62933）。,2019,-,23,十、硝基咪唑类 近年来的研究认为，5-硝基咪唑衍生物作为新的抗结核药物具有相当好的开发前景。此类药物中的CGI-17341最具代表性，体外抗结核分支杆菌活性优于SM，可与INH和RFP相比拟，对结核分支杆菌的敏感菌株的MIC为0.10.3 g/ml。但是，5-硝基咪唑衍生物的抗结核研究尚未应用于临床。,2019,-,24,十一、吩噻嗪类 吩噻嗪类中的氯丙嗪在早期的文献中报告能改善临床结核病，其浓度为0.233.6 g/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌，并增强SM、INH、PZA、RFP和RBU对抗细胞内结核分支杆菌的作用，该类药物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪（triluoperazine），也有与之相类似的效果。,2019,-,25,十二、复合制剂 抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式，一般是两药复合，也有三药复合的情况。部分复合制剂的药效仅仅是单药累加效应，目的是提高病人的依从性；另一部分则不仅提高了依从性，也起到了增进药物疗效的作用。,2019,-,26,十二、复合制剂 在众多复合剂中，力排肺疾（Dipasic）是最为成功的一个品种，它以特殊方法将INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示，力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍，亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。近年来，国内已开始自行生产这类制剂，如结核清、百生肼、力康结核片和力克肺疾等。,2019,-,27,老年性肺结核的治疗,2019,-,28,老年肺结核的特点是： 1、症状不典型； 2、合并症多； 3、痰结核菌阳性率高； 4、结核菌素试验阳性率低； 5、病变广泛、空洞型多见； 6、复治病例多，耐药菌多； 7、免疫功能低下； 8、对治疗的顺从性差； 9、对药物的耐受性差。,2019,-,29,老年肺结核的治疗 1、老年肺结核患者在病灶活动期，应卧床休息， 必须摄入足够的营养素。 病情好转后，逐步参加一些活动，增强体质、 增强抗病能力。 2、抗结核药物治疗： 区分初、复治，药敏试验选药，个体化治疗，剂 量要稍小，疗程要长（11.5年），全程监督， 注意副作用，保肝。 RFP300mg、INH200mg、PZA1.0、 EMB0.751.0、RFT0.45，2次/w,2019,-,30,治疗原则是 抓紧初治、兼顾复治、着重痰菌阳性患者的治疗，认 真做好全疗程的管理，不断提高治愈率。 用药仍遵循早期、适量、联用、规律和全程。,2019,-,31,复治：以往已接受过抗结核药物治疗者，再次治疗称为复治。 老年复治病例的结核菌中所含耐药性菌增多，必须选用细菌敏感的药物进行治疗。 结核菌的药物敏感试验可以帮助选择药物，但费时过长，一般数周才有结果。 临床上常根据病人过去详细用药情况，选出以往未用过或少用的，或曾规则联合使用过的药物，另定治疗方案，联合二种或以上药物进行治疗，以后根据药敏试验结果调整化疗方案。,2019,-,32,老年肺结核的治疗 老年人肺结核早期治疗往往可以取得满意的疗效，因而一定要抓紧时间早期治疗； 老年肺结核病灶常为纤维病灶及干酪灶，由于这些病灶的血液供应差，结核菌代谢处于低落状态，药物不易发挥作用，故抗结核药物应量足联用，疗程应足够长，以求彻底治愈； 对老年人来讲，链霉素易引起链霉素易引起耳聋、眩晕，故以利福平、异烟肼、乙胺丁醇或吡嗪酰胺“ 三联”为佳。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺可引起肝脏损害，乙胺丁醇可引起视力障碍，用药时应高度警惕。 ,2019,-,33,糖尿病合并肺结核的治疗,2019,-,34,据报道，近年我国肺结核的发病有升高趋势，糖尿病合并肺结核病例也同时上升。 原因： 糖尿病人存在：机体代谢紊乱、 营养不良、 免疫功能低下 及维生素A缺乏等， 导致机体易感结核菌， 其患肺结核的机率是正常人的10倍， 且发病大部分较重。,2019,-,35,因此在治疗糖尿病，病情恶化时，应想到合并结核。 抗痨治疗结核不满意时，应考虑有糖尿病的可能。 自应用胰岛素及抗痨治疗后，糖尿病合并肺结核的死亡率已由50%左右降至0.5%。 糖尿病合并肺结核的治疗宜两病同时治疗，不可偏废其一。,糖尿病代谢紊乱促进肺结核的发展,肺结核感染又加重糖尿病代谢紊乱,两者互为因果 相互影响,2019,-,36,一糖尿病的治疗 1饮食治疗： 相对于单纯糖尿病人，合并肺结核的糖尿病人，饮 食控制要放宽一些，宜采用高蛋白糖尿病饮食，全 天蛋白质的总摄入量可达到100克左右，脂肪也可 达到60克。 2降糖药物治疗： 轻症糖尿病人宜先口服降糖药物，采用双胍类为佳。 因为结核长期用异烟肼可影响糖代谢，使糖耐量降 低，当异烟肼与磺脲类降糖药合用时，可能产生不 可逆糖尿病，因此异烟肼忌与磺脲类降糖药合用。,2019,-,37,二肺结核的治疗 糖尿病合并肺结核的抗痨原则与单纯肺结核相同，要 坚持早期、联合、适量、规律和全程使用敏感药物的原则， 具体应采用国家防痨规划所制定的化疗方案： 1初治涂阳方案：2S（或E）HRZ/4HR（S：链霉素，E：乙胺丁醇，H：异烟肼，R：利福平，Z：吡嗪酰胺）；2S（或E）HRZ/4H3、R3；2S（或E）HRZ/4HR（全程隔日应用）；2HSP（或E）/10HP（或E）。 2初治涂阴方案：2SHRZ/2H2、R2；2HRZ/2HR（全程隔日服用）；1SH/11HP（或E）。,2019,-,38,二肺结核的治疗 3复治涂阳方案： 初治不规则的复治涂阳患者可采用初治涂阳方案中的方案并采取督导化疗，保证规律用药，当6个月疗程结束时，痰菌仍未转阴者，则继续延长治疗2个月。 慢性排菌者，应根据药敏试验，选择属于敏感的主要及备用抗痨药物合并治疗，疗程以8-10个月为宜。,2019,-,39,妊娠合并肺结核的治疗,2019,-,40,一、妊娠对结核病的影响 长期以来，关于妊娠对结核病病情及发生率影响看法不一。Robinson等首先提出，妊娠对结核病的自然过程可能有有益的影响，因为孕期子宫增大，膈肌升高，有利于开放性肺结核空洞的闭合。19世纪中期，有学者报告，孕妇的结核病病情随妊娠而加重，此后人们普遍认为，所有患结核病的孕妇均应行人工流产术以终止妊娠。,2019,-,4