课件：药物化学第七版第九章.ppt

2. 抗结核药物 Tuberculostatics,概 述 发展,2019,-,1,2019,-,2,结构类型,合成抗结核药: 异烟肼、对氨基水杨酸钠、盐酸乙胺丁醇 抗结核抗生素: 硫酸链霉素、利福霉素、利福定、利福平、利福喷丁,2019,-,3,一. 合成抗结核药,异烟肼(Isoniazid):,4-吡啶甲酰肼（ 4-pyridinecarboxylic acid hydrazide),rimifon,2019,-,4,发现,代谢拮抗学说,-NH-CH=S,1944,1946,1952,2019,-,5,理化性质,1. 性状: Isoniazid为无色结晶或白色结晶性粉末,无臭,味微甜后苦. 易溶于水, 在醇中微溶. 2. 稳定性: 肼基具强还原易被氧化. 遇光变质.,2019,-,6,4. 络合反应: Isoniazid可与铜离子铁离子锌离子等金属离子络合变色. 配制注射剂时,应避免与金属器皿接触.,2019,-,7,5. 鉴别反应: 在弱酸性条件下, 与弱氧化剂如溴碘溴酸钾等反应,生成异烟酸,放出氮气. 与硝酸银作用,被氧化成异烟酸,析出金属银.,2019,-,8,体内代谢,Isoniazid口服吸收迅速 . 但宜空腹服用. 食物和各种耐酸药物,特别是含铝的耐酸药物(氢氧化铝凝胶),可干扰或延迟吸收. N-乙酰化 (由乙酰化酶控制) 根据乙酰化速度差异,调节病人药量.,2019,-,9,代谢途径,2019,-,10,作用机制,Isoniazid可干扰细菌细胞壁的合成,使结核杆菌失去耐酸性. 临床用途 Isoniazid具有强抑制(非复制的)和杀灭(复制的)结核杆菌作用. 抗结核首选药之一. 联合用药, 降低耐药性.,2019,-,11,2019,-,12,2019,-,13,合成:,2019,-,14,对氨基水杨酸钠 (Sodium Aminosalicylate),4-氨基-2-羟基苯甲酸钠,2019,-,15,作用特点,Sodium Aminosalicylate能与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶,细菌蛋白质的合成受阻,抑制结核杆菌的生长. 体内N-乙酰化. 主要用于耐药性、复发性结核的治疗及某些抗结核药不能耐受时使用. 联合用药, 降低耐药性.,2019,-,16,盐酸乙胺丁醇 (Ethambutol Hydrochloride):,2个手性碳, 3个异构体,2019,-,17,作用特点,活性: 右旋体 内消旋体 左旋体 药用 ( R, R ) 右旋体. 盐酸乙胺丁醇临床上主要用于对异烟肼、链霉素耐药的结核杆菌引起的各种肺结核及肺外结核. 可单用, 多与异烟肼、链霉素合用.,2019,-,18,链霉素（streptomycin）,卡那霉素（kanamycin）,利福霉素（rifamycins）,卷曲霉素（capreomycin）,紫霉素（viomycin）,环丝氨酸（cycloserin）,二. 抗结核抗生素,2019,-,19,硫酸链霉素 (Streptomycin Sulfate): 临床用于治疗各种结核病. 常与Isoniazid和 Sodium Aminosalicylate合用,以克服其耐药性等缺点.,2019,-,20,1.利福霉素的基本结构,利福霉素B的结构剖析,2019,-,21,2.利福霉素的结构改造,2019,-,22,利福平(Rifampicin):,大环内酰胺, 1,4-萘二酚 8位: N-甲基哌嗪亚氨基甲基,2019,-,23,2019,-,24,作用特点,抑制分枝杆菌依赖 DNA的RNA聚合酶,对结核杆菌产生抑制作用. 体内酯( 21位 )水解, 药效. 尿、粪、唾液、痰液、汗液排泄,带红色.,2019,-,25,利福定 (Rifandine):,N-异丁基哌嗪作用增强,2019,-,26,利福喷汀(Rifapentine):,N-环戊基哌嗪作用增强,2019,-,27,3. 磺胺类药物及抗菌增效剂 Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists,一. 磺胺类抗菌药: 发现及发展,2019,-,28,磺胺类药物的作用机制,Wood-Fields学说: 抑制二氢叶酸合成酶 与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸(PABA)产生竞争性拮抗, 取代PABA的位置, 生产无功能的化合物, 妨碍了细菌的DNA合成, 影响细菌的生长繁殖,2019,-,29,四氢叶酸合成过程与磺胺药物作用机制,2019,-,30,代谢拮抗,设计与生物体内基本代谢物的结构具有某种程度相似的化合物,使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的利用,或掺入生物大分子的合成中形成伪生物大分子,导致致死合成,从而影响细胞的生长. Wood-Fields学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径,这也是磺胺药在药物化学理论研究方面的巨大贡献. 抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理. 代谢拮抗的概念已广泛应用于抗菌、抗疟和抗癌药物的设计中. 抗代谢抗肿瘤药: 5-FU 、MTX,2019,-,31,构效关系,2019,-,32,磺胺嘧啶(Sulfadiazine): SD,N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺,2019,-,33,临床用途,Sulfadiazine在脑脊液中的浓度高. 预防和治疗流行性脑膜炎. 静脉注射. 用SD-Na盐. 属于中效磺胺.,2019,-,34,磺胺(sulfanilamide):,对氨基苯磺酰胺,2019,-,35,磺胺醋酰(Sulfacetamide):,2019,-,36,磺胺嘧啶银 (Sulfadiazinum Argenticum):,具有抗菌作用和收敛作用, 可抑制绿脓杆菌感染. 用于烧伤和烫伤创面的抗感染.,2019,-,37,磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazol):,SMZ与甲氧苄啶(TMP)合用:复方制剂: 复方新诺明.作用, 应用范围.临床用于泌尿道、呼吸道感染、伤寒、布氏杆菌病等,2019,-,38,二. 抗菌增效剂:,5-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基-2,4-嘧啶二胺,甲氧苄啶(Trimethoprim):,2019,-,39,增效的机制,2019,-,40,体内代谢,口服可完全吸收 分布于全身组织和体液 在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的浓度，多高于血药浓度 本品1020%的药量在肝中代谢，大部分以原药由尿中排泄 可通过胎盘，并分泌于乳汁,2019,-,41,临床用途,与磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶合用增效 治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎和败血症 对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林 与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症的防治 复方新诺明 磺胺甲噁唑（SMZ）与甲氧苄啶(TMP)合用的复方制剂,2019,-,42,合成:,2019,-,43,2019,-,44,4. 抗真菌药物Antifungal Drugs,抗真菌抗生素类 多烯类 非多烯类 唑类抗真菌药物 其他类抗真菌药物,2019,-,45,抗真菌抗生素类,多烯类 制霉菌素 两性霉素 主要用于深部真菌感染 非多烯类 灰黄霉素 主要用于浅表真菌感染,2019,-,46,1. 分子内都含有亲脂大环内酯环，此环含有四、五、六或七个共轭双键的发色团，且连有一个氨基糖。 2.多烯类药物结构特点是含碳数目为1214及3537的大环内酯类，有独特的亲水和亲脂区域。亲水区包含几个醇，一个羧酸，通常还有一个糖。亲脂区包括由47个共轭双键构成的部分药效团。共轭双键的数目与其在体外的抗真菌活力直接相关，而与它对哺乳动物细胞的毒性成反相关。 3.多烯类抗生素在水和一般有机溶剂中的溶解度较小，只是在二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶等极性溶剂中溶解度较大。因结构中含有共轭多烯基团，此类药物性质不稳定，可被光、热、氧等迅速破坏。 4.临床使用的静脉注射用amphotericin，一直为去氧胆酸和磷酸缓冲液组成的胶体制剂，因此，该药有许多副作用，最严重的为低血钾和末梢管状酸中毒，使用脂质复合制剂后，其肾毒性已经降低许多，具有很好的耐受性,抗真菌抗生素结构特点,2019,-,47,抗生素与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。除支原体外，细胞上缺少甾醇的细菌不能被多烯类抗生素所作用。游离甾醇和细胞膜上甾醇竞争多烯类抗生素，而使多烯类抗生素作用减少。 哺乳动物细胞膜上的甾醇主要为胆甾烷醇，多烯类抗生素可以使其对含有麦角甾醇囊的亲和力大于对含有胆固醇囊亲和力的10倍。,抗真菌抗生素作用机制,2019,-,48,两性霉素B (Amphotericin B):,2019,-,49,两性霉素B:,七个共轭双键,内酯,羧基,氨基,2019,-,50,制霉菌素(Nystatin A1):,2019,-,51,制霉菌素:,六个双键,内酯,羧基,氨基,2019,-,52,灰黄霉素 (Griseofulvin):,多烯类 对皮肤真菌有效，但有一定的毒性，一般外用,2019,-,53,唑类抗真菌药物:,唑类结构特点构效: 1. 分子中至少含一个唑环 ( 咪唑或三氮唑) 2. 唑环的1-位 N 原子 通过中心碳原子与芳烃基相连. 3. 芳烃基一般为一卤或二卤取代苯环.,2019,-,54,氟康唑 (Fluconazole):, -(2,4-二氟苯基)- -(1H-1,2,4-三唑- 1-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基乙醇,2019,-,55,合成:,2019,-,56,理化性质 作用机制 对真菌细胞色素P450有高选择性，使真菌细胞失去正常的甾醇，而使14a-甲基甾醇在真菌细胞内蓄积 临床用途 新型隐球菌、白色念珠菌、黄曲菌等有作用,2019,-,57,克霉唑 (Clotrimazole):,外用; 口服吸收无规律.,2019,-,58,硝酸益康唑 (Econazole nitrate):,2019,-,59,咪康唑 (Miconazole):,深部感染和浅部感染, 广谱.,2019,-,60,酮康唑 (Ketoconazole):,2019,-,61,其他类: 萘替芬 Naftifine,具有较高的抗真菌的活性 局部使用治疗皮肤癣菌病的效果优于克霉唑与益康唑,烯丙胺1981进临床,2019,-,62,5. 抗病毒药物 Antiviral Agents,抗病毒治疗 抗病毒药物 干扰素(interferon,IFN) 基因治疗(genetherapy) 疫苗 微生态制剂 中医药,2019,-,63,病毒是能感染所有生物细胞的微小有机体，病毒能利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖，病毒一旦进入宿主细胞立即开始循环式感染或停留在宿主细胞内。 病毒没有自己的代谢系统，必须依靠宿主细胞进行复制，某些病毒又极易变异。理想的抗病毒药物应能有效地干扰病毒的复制，又不影响正常细胞代谢，但遗憾的是至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的。许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体亦产生毒性,2019,-,64,盐酸金刚烷胺 (AmantadineHydrochloride):,一、抑制病毒复制初始时期的药物,结构特点 对称的三环状胺,临床用途 抑制病毒颗粒穿入宿主 细胞,也可以抑制病毒早期 复制和阻断病毒的脱壳,用 于预防和治疗所有A型流 感毒株,1.三环胺类,2019,-,65,流感病毒的神经氨酸酶（neuraminidase，NA）又称唾液酸酶，是存在于流感病毒A和B表面的糖蛋白，是病毒复制过程的关键酶。神经氨酸酶可促进新生的流感病毒从宿主细胞的唾液酸残基释放，并加速流感病毒传染其他的宿主细胞。流感病毒神经氨酸酶抑制剂通过抑制NA，能有效地阻断流感病毒的复制过程，对流感的预防和治疗发挥重要的作用。,虽然DANA与神经氨酸酶的结合能力比唾液酸对神经氨酸酶高约1000倍，但对流感病毒神经氨酸酶的特异性很差，在流感病毒动物模型中的研究效果也不理想。,2019,-,66,2019,-,67,根据流感病毒神经氨酸酶与唾液酸结合的X-衍射晶体结构，并利用分子模型计算和计算机辅助设计，得到了第一个上市的药物扎那米韦（zanamivir）。zanamivir可以特异性地抑制A、B型流感病毒神经氨酸酶，阻止子代病毒从感染细胞表面释放，防止病毒呼吸扩散，从而抑制流感病毒的复制。但是zanamivir由于分子本身的极性很大，口服给药的生物利用度低，只能以静脉注射、滴鼻或吸入给药。在zanamivir的基础上设计并合成了全碳六元环结构的衍生物奥司他韦（oseltamivir）。,2019,-,68,扎那米韦 奥司他韦 DANA zanamivir oseltamivir,2019,-,69,化学名：（3R，4R，5S）-4-（乙酰氨基）-5-氨基-3-（1-乙基丙氧基）-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐 （3R，4R，5S）-4-（acetylamino）-5-amino-3-（1-ethylpropoxy）-1-cyclohexene-1-carboxylic acid ethyl ester phosphate,2019,-,70,（a）唾液酸与NA的相互作用 （b）GS4071与NA的相互作用 唾液酸和GS4071与NA的相互作用,2019,-,71,根据NA在水解神经氨酸-糖蛋白复合物时，形成稳定的趋于平坦的含正电荷的氧离子六元环过渡态的假说，考虑到含有氧正离子的六元环和环己烯环是电子等排体，zanamivir结构中二氢吡喃羧酸的化学和酶稳定性要比环己烯基羧酸差，在此基础上设计了一类全碳六元环己烯羧酸的衍生物。在研究过程中发现，zanamivir的C4位连有一个胍基，有较强的亲水性，口服生物利用度较差，只能鼻腔或吸入性给药。因此在进行新结构类型化合物研究时，需要充分考虑亲脂性和水溶性之间的平衡，用极性较小的氨基代替高极性的胍基；在唾液酸和zanamivir的C6位里有一个甘油基，这一基团也是一个极性基团，通过分析唾液酸和NA相互作用的模型时发现，这一甘油基中C7位的羟基和酶之间没有直接作用，而C8的碳原子与酶可以发生疏水性作用，因此用烷氧基来代替甘油基，一方面可以增加侧链和酶之间的疏水作用，另一方面由于烷氧基的诱导效应可以降低环己烯双键的电荷密度，使之与氧离子六元环过渡态更接近。在此基础上设计并合成得到新的NA抑制剂GS4071。唾液酸和GS4071与NA的相互作用。,2019,-,72,GS4071有较强的抑制NA的活性，但和zanamivir一样口服生物利用度较低，将GS4071的羧基用乙醇酯化得到oseltamivir，口服生物利用度可达80%。oseltamivir口服后很容易经肠胃道吸收，进入体内后在肝脏经酯酶的代谢迅速转化为活性的代谢产物GS4071，产生抑制流感病毒的活性。oseltamivir是GS4071的前药。,奥司他韦的代谢,2019,-,73,利巴韦林 (Ribavirin): 1- -D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺 病毒唑 三氮唑核甘,二、干扰病毒核酸复制的药物,2019,-,74,理化性质 1.白色,无臭,无味, 易溶于水. 2.两种晶型 用途 广谱抗病毒. 体内磷酸化后抑制病毒的聚合酶和mRNA. 抑制HIV患者出现艾滋病前期症状.,2019,-,75,合成,2019,-,76,构效关系,将1,2,4-三氮唑变成1,2,3-三氮唑 或进行取代 活性降低或消失,进行取代或修饰活性降低或消失,换成脒基 硫代氨甲酰基 活性保持毒性下降,成磷酸酯有一定的活性,2019,-,77,齐多夫定 (Zidovudine):,1964年首次合成抗逆转录酶 1984年上市用于艾滋病.,2019,-,78,拉米夫定 (Lamivudine):,2019,-,79,化学名：9-（2-羟乙氧基甲基）鸟嘌呤 2-amino-1，9-dihydro-9-（2-hydroxyethoxy） methyl-6H-purin-6-one,第一个上市的开环核苷类药物. 广谱, 抗疱疹病毒首选药. 干扰病毒DNA合成.,2019,-,80,aciclovir作用于酶-模板复合物，在病毒和宿主之间具有很高的选择性，是一个很好的抗病毒前药靶向作用的例子。aciclovir只在感染的细胞中被病毒的胸苷激酶磷酸化成单磷酸或二磷酸核苷（在未感染的细胞中不被细胞胸苷激酶磷酸化），而后在细胞酶系中转化为三磷酸形式，才能发挥其干扰病毒DNA合成的作用。因此三磷酸aciclovir更多地存在于病毒感染的细胞内。由于它的部位专一活化，aciclovir对疱疹病毒有很高的治疗活性，对腺病毒无活性，对未感染的宿主细胞仅有很低的活性。除部位专一活化外，靶向作用的另一个重要因素是生物转化得到的三磷酸核苷有高极性，导致药物驻留在作用部位。,2019,-,81,2019,-,82,代谢,合成,2019,-,83,膦甲酸钠 (Foscarnet Sodium):,结构最简单的抗病毒药物。 抑制病毒的DNA聚合酶和逆转录酶。 用于治疗巨细胞病毒CMV感染，尤其是AIDS患者的CMV感染。,2019,-,84,三、抗艾滋病药物（anti-AIDS agents）,获得性免疫缺陷综合征又称艾滋病（AIDS），是一种被称为人类免疫缺陷病毒（HIV）感染所引起的。当HIV进入宿主细胞后，逆转录酶就会利用病毒的RNA合成DNA，所合成的DNA模板通过整合酶的作用装配到宿主基因中去。HIV病毒基因通过gag、pol、env基因得以编码。其编码遵循宿主细胞转录机制并被病毒基因所控制。聚蛋白在前基因组55位gag基因和160位pol基因的作用下合成。这种gag和pol的产物在一种被病毒自身编码片段（P17、P24、P7和P6）的蛋白酶作用下就产生了易感染的病毒微粒。,2019,-,85,1逆转录酶抑制剂（inhibitors of reverse transcriptase）,逆转录酶是艾滋病病毒复制过程中的一个重要酶，在正常情况下，人类细胞中无此酶存在，而在动物的研究过程中发现对该酶具有抑制作用的抑制剂，从而使研究以逆转录酶为作用靶的抗艾滋病药物成为可能。,（1）核苷类：核苷类逆转录酶抑制剂,合成HIV的DNA逆转录酶底物脱氧核苷酸的类似物，在体内转化成活性的三磷酸核苷衍生物，与天然的三磷酸脱氧核苷竞争性与HIV逆转录酶（RT）结合，抑制RT的作用，阻碍前病毒的合成 。,2019,-,86,1964年齐多夫定（zidovudine）作为一个抗癌药物首次被合成，后来被证明具有抗鼠逆转录酶活性。1972年被用于抑制单纯疱疹病毒复制的研究。1984年发现其对人免疫缺陷病毒（human immuno-deficiency virus，HIV）有抑制作用。1987年被批准作为第一个抗艾滋病病毒药物上市。 zidovudine为脱氧胸苷（dT）C3-位的羟基被叠氮基取代的类似物，它由一对苏型和赤型异构体组成,由于苏型异构体不能进行磷酸化，因而没有活性。,2019,-,87,核苷类逆转录酶抑制剂结构与活性关系,2019,-,88,拉米夫定（lamivudine，3TC）是zalcitabine糖环上3位的CH2被电子等排体S取代得到的硫代胞苷化合物。有-D-（+）及-L-（）两种异构体，都具有较强的抗HIV-1的作用。但其-L-（）的异构体对胞苷-脱氧胞苷脱氨酶的脱氨基作用有拮抗作用。其作用机制和zidovudine相似，在,细胞内生成三磷酸酯而发挥活性。lamivudine对逆转录酶的亲和力大于人DNA聚合酶的亲和力，因而具有选择性作用。本品抗病毒作用强而持久，且能提高机体免疫功能。本品还具有抗乙型肝炎病毒（HBV）的作用，口服吸收良好，生物利用度可达72%95%。临床上可单用或与AZT合用治疗病情恶化的晚期HIV感染患者。lamivudine的骨髓抑制及周围神经毒性比其他几个核苷衍生物都小，这可能与其对线粒体DNA聚合酶抑制作用很小有关。但lamivudine的-D-（+）异构体骨髓毒性高出-L-（）异构体10倍。,2019,-,89,在lamivudine结构的胞嘧啶5位引入氟原子得到一个新的衍生物恩曲他滨（emtricitabine，FTC），对HIV和HBV均有较强的抑制作用，和其他抗艾滋病药一起使用具有很好的协同作用。,司他夫定（stavudine，d4T）为脱氧胸苷的脱水产物，引入2，3-双键。本品对酸稳定，经口服吸收良好。其作用机制和zidovudine、zalcitabine相似，进入细胞后，在5位逐步磷酸化，生成三磷酸酯，从而达到,抑制逆转录酶活性，使DNA键断裂的作用。本品对HIV-1和HIV-2有同等抑制作用，对zidovudine产生耐药性的HIV病毒株，本品对它有抑制作用，但骨髓毒性比zidovudine低10倍以上。本品适用于对zidovudine、zalcitabine等不能耐受或治疗无效的艾滋病及其相关综合征。,2019,-,90,扎西他滨（zalcitabine，ddC）作用机制zidovudine相同，在细胞内转化为有活性的三磷酸代谢物，从而竞争性抑制逆转录酶活性，并可能中止病毒DNA的延长。本品和zidovudine联用时，有加合和协同的抗病毒作用。通常本品与zidovudine替换使用或联合使用，可有效抑制病毒的复制和疾病的发展。其主要副作用是周围神经病变。,去羟肌苷（didanosine，ddI）是嘌呤核苷类衍生物，进入体内后需转变成三磷酸酯的形式而发挥作用。去羟肌苷除本身的作用外，在体内部分去羟肌苷三磷酸酯可转化为去羟肌苷。在临床上主要用于治疗那些不能耐受AZT或对AZT治疗无效的晚期HIV感染的患者。,2019,-,91,阿巴卡韦（abacavir）是碳环核苷类药物，常用其硫酸盐，临床上和其他药物一起合用用于治疗AIDS。abacavir口服吸收好（75%），能穿过中枢神经系统（CNS），未发现有药物药物的相互作用。本品的主要副作用有头痛、恶心、呕吐和皮疹。,2019,-,92,化学名：3-叠氮-3-脱氧胸腺嘧啶 3-azido-3-deoxythymidine,2019,-,93,zidovudine在细胞内需要转化为活性三磷酸齐多夫定（AZTTP）才能发挥作用。三磷酸齐多夫定是HIV-1逆转录酶底物的竞争性抑制剂。由于其结构3-位为叠氮基，当它们结合到病毒DNA链的3末端时，不能再进行5-3磷酸二酯键的结合，终止了病毒DNA链的延长。三磷酸齐多夫定对HIV-1逆转录酶的亲和力比细胞DNA聚合酶强100倍，故其抗病毒作用有高度选择性。,口服吸收迅速，有首过效应，生物利用度为52% 75%，蛋白结合率为34% 38%。口服t1/2为1h，静滴t1/2为1.1h。在肝脏内代谢，转化为非活性物质5-叠氮胸苷葡萄糖醛酸（GAZT）。78%经尿液排出（其中14%以原药形式）。,齐多夫定的性质,2019,-,94,齐多夫定的合成,在肝脏中与葡萄糖醛酸结合解毒，肝功不良者易引起毒性反应。对乙酰氨基酚、阿司匹林、苯二氮类、丙磺舒、保泰松、吗啡等能抑制本品与葡萄糖醛酸的结合。trimethoprim、西咪替丁能减少AZT的消除，美沙酮会增加其血清浓度，aciclovir增加其神经系统毒性。,2019,-,95,（2）非核苷类：非核苷类逆转录酶抑制剂,与zidovudine等核苷类RT抑制剂不同。它们不需要磷酸化活化，直接与病毒RT催化活性部位的P66疏水区结合，使酶蛋白构象改变而失活，从而抑制HIV-1的复制。非核苷类逆转录酶抑制剂不抑制细胞DNA聚合酶，因而毒性小。但同时容易产生耐药性，故临床上非核苷类逆转录酶抑制剂通常不单独使用，而是和核苷类药物一起使用，可产生增效作用。,依法韦仑 efavirenz是野生型和耐药变异型HIV-1的有效抑制剂，和茚地那韦合用可显著增加CD4+细胞的数量和减少HIV-RNA的量。在临床上依法韦仑每天只需服用一次，可作为茚地那韦的替代药物，与zidovudine和lamivudine合用进行AIDS病鸡尾酒疗法，可降低鸡尾酒疗法的副作用，减少患者服药的数量。且价格便宜，对成年和儿童患者都可以使用。,2019,-,96,依法韦仑 奈韦拉平 地拉韦啶 efavirenz nevirapine delavirdine,地拉韦啶（delavirdine）为抑制HIV-1逆转录酶的非核苷类似物，直接与逆转录酶结合，抑制RNA和DNA依赖性的DNA多聚酶的活性，不会与引物或脱氧核苷三磷酸酯等模板竞争结合。HIV-2逆转录酶和人体本身细胞的DNA多聚酶、不被本品所抑制。,2019,-,97,奈韦拉平 nevirapine是专一性的HIV-1逆转录酶抑制剂。与核苷类抑制剂不同，本品进入细胞后，不需通过磷酸化来激活。nevirapine可与逆转录酶的非底物结合部位结合，从而抑制逆转录酶的活性。nevirapine仅可抑制HIV病毒的逆转录酶活性，对其他的逆转录酶无作用。 nevirapine和核苷类抑制剂合用时有相加作用，对AZT抗药的HIV病毒株也有效。但是nevirapine在使用中最大的问题是快速诱导抗药性。体外试验表明，nevirapine一旦和病毒接触后，很快就诱导抗药性，抗药病毒株对nevirapine的敏感性降低了400倍。临床试验也证实nevirapine在用药12周内即失去抗病毒作用。本品只能与核苷类抑制剂联合使用治疗成年晚期HIV感染患者。,2019,-,98,2HIV蛋白酶抑制剂（HIV protease inhibitors）,2019,-,99,沙奎那韦 茚地那韦 saquinavir indinavir,利托那韦 洛匹那韦 ritonavir lopinavir,2019,-,100,第六节 抗寄生虫药 antiparasitic drugs,2019,-,101,一、驱肠虫药（anthelmintic drugs）,2019,-,102,化学名；5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸甲酯 5-（propylthio）-1H- benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester）。,2019,-,103,albendazole在肝脏经氧化代谢生成氧阿苯达唑（阿苯达唑的亚砜形式），仍具较强的抗虫活性，氧阿苯达唑经进一步氧化形成阿苯达唑砜而失去活性。,阿苯达唑 氧阿苯达唑 阿苯达唑砜,2019,-,104,二、抗血吸虫病药（antischistosomals）,化学名：2-（环己甲酰基）-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪并2，1-a异喹啉-4-酮 2-（cyclohexylcarbonyl）-1，2，3，6，7，11b-hexahydro-4H-pyrazinoisoquinolin-4-one,2019,-,105,吡喹酮的代谢,吡喹酮的合成,2019,-,106,三、抗疟药（antimalarial drugs）,喹啉类 青蒿素类 嘧啶类,2019,-,107,（一）喹啉类抗疟药物,4-喹啉甲醇类 4-氨基喹啉类 8-氨基喹啉类,（1）4-喹啉甲醇类： 此类药物的代表药物为奎宁（quinine）。quinine是从茜草科植物金鸡纳树皮中提取分离出的一种生物碱，早在17世纪就知道金鸡纳树皮可以治疗发热和疟疾，1820年从金鸡纳树皮中提取得到了quinine。它对红细胞内期的疟原虫有较强的杀灭作用，可控制疟疾的症状。quinine在体内的代谢主要发生在喹啉环的2位，其代谢物抗疟作用很小。,将此位置封闭可得到能杀死裂殖体的高效抗疟药物甲氟喹（mefloquine），该药有两个手性中心，但四个光学异构体活性均相同，因此临床上使用混悬体。主要用于对氯喹显耐药性和对多种药物显耐药性的疟疾的预防和治疗。4-喹啉甲醇类抗疟药还有将其他稠环代替喹啉环而得到的本芴醇（benflumetol）和卤泛群（halofantrine），两者都可用于对氯喹呈耐药性的疟原虫感染。,2019,-,108,甲氟喹 本芴醇 卤泛群 mefloquine benflumetol halofantrine,2019,-,109,化学名：（8S，9R）-6-甲氧基-金鸡纳-9-醇基硫酸盐二水合物 （8S，9R）-6-methoxycinchonan-9-ol,2019,-,110,1.奎宁的化学,在金鸡纳生物碱间立体化学的差别可导致药效不同。奎尼丁对氯喹敏感的耐药恶性疟原虫物种的活性比quinine大23倍，在体内也有相同的结果，只是奎尼丁比quinine有更大的心脏副作用和降血压作用 。,2019,-,111,2.奎宁的代谢化学,3.奎宁的结构修饰,2019,-,112,quinine和奎尼丁都是低治疗指数和可引起毒性的药物。这种毒性反应称为金鸡纳反应，其主要表现为恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视力减弱，甚至发生暂时性耳聋。低血糖为使用金鸡纳生物碱的另一个重要症状，其原因为金鸡纳生物碱能刺激胰腺释放胰岛素。,4.奎宁的毒性,（2）4-氨基喹啉类,奎宁的构效关系研究认为，具有胺基侧链的异喹啉化合物是抗疟药的基本药效基团。异喹啉4位侧链是二乙基戊二胺，得到氯喹,2019,-,113,将chloroquine的脂肪双氨基侧键改成取代氨酚侧链，得到咯萘啶（malaridine），它能有效杀灭裂殖体，抗疟疗效显著，而且对chloroquine有耐药性疟原虫感染有效。chloroquine的另一个衍生物为哌喹（piperaquine），其抗疟作用与chloroquine类似，由于口服吸收后贮存于肝，以后缓慢释放进入血液，故作用持久。临床上用于疟疾疟状的抑制性预防,咯萘啶 malaridine,哌喹 piperaquin,2019,-,114,化学名：N，N-二乙基-N4-（7-氯-4-喹啉基）-1，4-戊二胺二磷酸盐 N4-（7- chloro-4-quinolinyl）-N，N-diethyl-1，4-pentanediamine diphosphate,2019,-,115,氯喹的作用机制 能进入疟原虫体后，其分子插入DNA双螺旋链之间，形成稳定的复合物，从而影响DNA复制、RNA的转录和蛋白质的合成。chloroquine及其衍生物在其4位和7位分有氨和氯原子，氨基侧链两个氮原子间均为四个碳，此碳链长度恰与疟原虫体DNA双螺旋浅沟之间的距离相适应，使两端N+与DNA两个链上的PO3-4形成离子结合，而7位上Cl则与双螺旋中鸟嘌呤上的带正电的氨基产生静电吸引。结果药物分子则牢固插入DNA双螺旋之间，如这两个基团结构发生改变，则抗疟作用减弱或消失。再者，chloroquine为弱碱性药物，大量进入疟原虫体内，必然使其细胞液的pH增大，形成对蛋白质分解酶不利的环境，使疟原虫分解和利用血红蛋白的能力降低，导致必需氨基酸缺乏，也可干扰疟原虫的繁殖。,2019,-,116,氯喹的合成,氯喹的代谢,主要代谢物为去乙基氯喹，对于敏感的恶性疟，去乙基氯喹与氯喹等效，而对于耐药的恶性疟原虫，这种代谢物活性则明显减少,2019,-,117,（二）青蒿素类抗疟药物,青蒿素 双氢青蒿素 蒿甲醚 artemisinin dihydroartemisinin artemether,青蒿素（artemisinin）为我国科学家在1971年首次从菊科植物黄花蒿（Aremisia annua Linn.）中分离提取的新型结构的过氧化物倍半萜内酯,2019,-,118,青蒿素对疟原虫红细胞内型裂殖体有高度的杀灭作用，对抗chloroquine株恶性疟原虫引起的感染同样具高效、迅速的抗疟作用，是目前用于临床的各种抗疟药中起效最快的一种，但具有口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短等缺点。因此，以其为先导化合物相继合成或半合成了大量的衍生物。其中将C-10羰基还原得到的双氢青蒿素（dihydroartemisinin），