课件：性激素类药物.ppt

性激素类药物,Chapter1 概述,甾体激素，包括肾上腺皮质激素和性激素，它是一类维持生命、保持正常生活、促进性器官发育、维持生育的重要生物活性物质。它们通过血液传递，以很小的剂量在靶细胞上与受体结合而起作用，具有极高的专属性。当体内甾体激素水平下降或缺乏时，机体就会产生严重的症候群，丧失生殖力，甚至危及生命。,2019,-,2,30年代 起步阶段，从动物腺体中提取分离，如睾丸素、雌二醇等，阐明结构，实验室合成成功 40年代，实用化阶段，采用薯芋皂素为原料，合成甾类药物，特别是氢化可的松的获得对类风湿关节炎的治疗意义重大 50至60年代，甾类避孕药物，人类控制生育 70年代，甾类药物全合成实现工业化,发展历程,2019,-,3,学习内容,结构、立体化学和分类 甾类药物的命名 作用机理,2019,-,4,结构、立体化学和分类,基本结构：环戊烷并多氢菲,2019,-,5,Both constituents b- oriented,a-substituent below plane of rings,b-substitute above plane of rings,5-a 甾烷系,A/B反式稠合（trans）,5-b 甾烷系,A/B顺式稠合 （cis）,A,B,5,2019,-,6,A,B,C,D,几乎所有的天然甾体都是5系列 A/B, B/C, C/D都是反式稠合,2019,-,7,甾类药物的基本母核,2019,-,8,甾类药物的命名,指出母核 -表示取代基处于环平面的上方，用实线连接；-表示取代基处于环平面下方，用虚线连接；若取代基的构型尚未确定，则用表示，用波纹线连接。 用“去甲基”或“降”表示比原母核失去一个甲基或环缩小一个碳原子；用“高”表示环扩大一个碳原子。 双键的位次除用阿拉伯数字表示外，亦可用“”来表示，如1,4表明1位和2位、4位和5位之间各有一个双键；5(10)则表示5位和10位之间含有一个双键。,2019,-,9,17-羟基-雄甾-4-烯-3-酮,命名示例,2019,-,10,孕甾-4-烯-3，20-二酮,2019,-,11,17-羟基-6-甲基孕酮-4，6-二烯-3，20-二酮醋酸酯,2019,-,12,19-去甲基-17-羟基-4-雄甾烯-3-酮-17-苯丙酸酯,2019,-,13,17，21-二羟基-4-孕酮烯-3，11，20-三酮-21-醋酸酯,2019,-,14,炔诺酮,17-羟基-19-去甲基-17-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮,2019,-,15,甾体药物的分类,性激素,肾上腺皮质激素,雌性激素,雄性激素,孕激素,雌甾烷,雄激素,蛋白同化激素,雄甾烷,糖皮质激素,盐皮质激素,孕甾烷,甾体激素,2019,-,16,雄性激素及蛋白同化激素 （Androgens and Anabolic Agents）,Chapter2,2019,-,17,历史发展,1931年春德国化学家Adolf Frederick Johann Butenandt（即Butenandt）从15000升尿液中分离出15mg雄性激素雄素酮。,2019,-,18,1934年，瑞士科学家卢齐契加（Leopold Ruzicka,1887-1976）根据布特南特的研究，人工合成了一种完全具有睾酮性质的类似化合物，从而证实了布特南特的正确。,2019,-,19,1935年，一个叫David的科学家和他的同事从雄牛的睾丸中分离出一种结晶纯的物质取名叫睾酮。同年Butenandt也用化学方法把雄甾酮转化成睾酮。,2019,-,20,the Nobel Prize,Adolf Butenandt（1903.3.24-1995.2.18.）,（Leopold Ruzicka,1887-1976）,1939年，Butenandt和Ruzicka两人共同荣获诺贝尔化学奖,2019,-,21,结构特点：雄甾烷母核（10，13位角甲基） 17-OH 4-烯-3-酮（ ）（UV吸收）,作用时间短，口服无效,睾酮,睾酮：最早获得的 天然雄性激素纯品,2019,-,22,雄性激素主要是在睾丸间质细胞在腺垂体分泌的LH刺激下分泌的，其中以睾酮的生物活性最强，主要在肝脏灭活。 早期，人们利用从动物腺体获得的睾丸素作为替补治疗药物。 雄性激素的主要用途是补充内源性激素不足以及功能性子宫出血和子宫肌瘤等。,2019,-,23,睾丸素的代谢途径,2019,-,24,睾丸素口服易吸收，但在肝脏迅速被灭活，所以口服实际无效,2019,-,25,睾酮的结构修饰,一、酯化,1、酯化后不易代谢，稳定性 提高 2、酯化后脂溶性增加，长效,二、 17-烃基的引入 提高17-羟基的稳定性，如甲基睾丸素可以口服,2019,-,26,17位羟基酯化，使脂溶性增加，吸收缓慢而延效,17位引入甲基，增加位阻，稳定性增加，可口服,雄性激素类药物,2019,-,27,蛋白同化激素,氯司替勃 苯丙酸诺龙 达那唑,2019,-,28,甲睾酮Methyltestosterone,17-甲基-17-羟基雄甾-4-烯-3-酮,不溶于水 与硫酸乙醇显黄色，并带黄绿色荧光 与硫酸铁铵显橙红色，变为樱红色,用于男性缺乏睾丸素所引起的各种疾病 17位引入甲基，增加位阻，其较难被代谢氧化，稳定性增加，可口服,2019,-,29,丙酸睾酮 Testosterone Propionate,理化：水（-） UV吸收（ ）,用途：睾酮的长效制剂，注射一次， 24天,2019,-,30,蛋白同化激素,蛋白同化作用，指可以促进蛋白质合成，减少分解代谢，使体重增加，肌肉发达，同时促进钙、磷的吸收，促进骨细胞间质形成，加速骨钙化。 蛋白同化作用在雄性激素研究中发现，睾酮不仅具有雄性激素作用，还有显著的蛋白同化作用。 临床上利用蛋白同化激素来纠正机体的失氮状态，治疗病后虚弱、早产儿、老年营养不良、消耗性疾病 通过结构改造试图将蛋白同化激素和雄激素作用完全分开的目的没有实现，用M/A分化指数表示（M表示同化作用或生肌作用，A表示雄性激素活性）。,2019,-,31,苯丙酸诺龙 Nandrolone Phenylpropionate,17-羟基雌甾-4-烯-3-酮3-苯丙酸酯,19位去甲基,为最早使用的同化激素，临床用于治疗伴有蛋白分解的消耗性疾病如严重烧伤、慢性腹泻、大手术等，还用于女性晚期乳腺癌姑息性治疗等。有男性化倾向及肝脏毒性副作用,2019,-,32,5-H，17-甲基睾丸素类,司坦唑醇（康力龙）M/A120,内酯龙 M/A13-14,羟甲烯龙（康复龙）M/A 10,2019,-,33,19-去甲基睾丸素类,诺乙雄龙,乙烯雌醇 M/A 15,2019,-,34,甾体化合物的雄性激素和同化激素相对活性,2019,-,35,雄激素拮抗剂,1、抗雄激素（与DHT竞争雄激素受体）,环丙孕酮,奥生多龙,2019,-,36,2、雄激素生物合成抑制剂（通过对酶的抑制，降低或阻断雄激素特别是DHT的来源）,2019,-,37,17-(N-叔丁基氨基甲酰）-4-氮杂-5-雄甾-1-烯-3-酮,非那利得（非那甾胺）,非那雄胺：雄激素生物合成抑制剂，治疗良性的前列腺增生,2019,-,38,雄性激素的构效关系,必须具有甾类骨架 5-雄甾烷有雄激素活性，5-雄甾烷则无活性。 3-酮和3-OH的引入能提高雄激素活性 17-OH对雄激素的活性至关重要，17-OH的酯化物有长效作用 17-烷基化合物具有口服活性。,2019,-,39,甾体雌激素类药物：雌二醇、雌酮及雌三醇 非甾体雌激素类药物 ：己烯雌酚,Chapter3 雌激素类药物,2019,-,40,雌性激素是雌性动物卵巢分泌的一类甾体激素，具有广泛的生物活性，促进雌性附性器官发育以及副性征的维持，对机体的代谢、内分泌、骨骼生长、皮肤等方面有明显的作用。 主要用于闭经、卵巢功能不全、更年期综合症等。,雌激素简介,2019,-,41,发展,雌性激素是甾类激素中最早发现的 30年代，已经从孕妇的尿液中分离得到雌二醇、雌酚酮和雌三醇，后来知道前两种是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为它们的代谢产物，三者的活性为100：10：3 已经明确雌性激素的代谢途径,2019,-,42,雌二醇的主要代谢途径,雌二醇,雌酚酮,2-羟基雌酚酮,雌三醇,2-甲氧基雌酚酮,2019,-,43,甾体雌激素,Estrone 雌酮,Estradiol 雌二醇,16a-estriol 雌三醇,雌甾烷母核（18-甲基） A环芳构化，C3位有酚羟基或与酸形成的酯 ，17-OH,结构特点,2019,-,44,雌二醇Estradiol,雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17-二醇,A环芳构化: UV吸收 3-酚羟基：弱酸性 ，与三氯化铁显色 与硫酸显色：绿色，伴有黄绿色荧光 不稳定，易代谢，口服无效,用途：治疗卵巢功能不全所引起的疾病,2019,-,45,雌二醇的结构改造,雌二醇活性最强的内源性雌激素，10-8-10-10mol/L的溶度即表现出活性。因此雌二醇的结构修饰不是为了提高活性而是为了使用方便，如口服、长效或其他专一用途 雌激素前药雌二醇的3或17位羟基的各种各样的酯化产物是常见的衍生物。成酯或成醚雌激素活性减弱，在体内代谢成为羟基后再起作用。,2019,-,46,1、酯化(成为前药，长效）,苯甲酸雌二醇,戊酸雌二醇,雌二醇二丙酸酯,2019,-,47,雌二醇的一些衍生物,R1 R2,C6H5CO - H - 3-苯甲酸雌二醇 C2H5CO- C2H5CO- 3,17-二丙酸雌二醇 CH3(CH2)3CO- H 3-戊酸雌二醇 C5H9CH2CH2CO- H 3-环戊丙酸雌二醇,2019,-,48,2、炔化和醚化（可以口服）,炔雌醇,炔雌醚,2019,-,49,炔雌醇Ethinylestradiol,3-羟基-19-去甲-17-孕甾-1，3，5（10）-三烯-20-炔-17-醇,A环芳构化 酚羟基 乙炔基：与硝酸银生成银盐沉淀 与硫酸显色,17位引入乙炔基，17羟基代谢受阻（口服活性是雌二醇的1020倍），炔雌醚为临床上应用的最强的雌激素 用途：与孕激素合用有抑制排卵作用，可以和炔诺酮，或甲地孕酮配伍制成口服避孕药,2019,-,50,雌性激素的人工合成代用品-乙烯雌酚,己烯雌酚（反式）,己烯雌酚（顺式）,雌二醇,雌二醇和己烯雌酚的立体相似性,2019,-,51,己烯雌酚（反式）结构式及其球棍模型,2019,-,52,己烯雌酚作用特点,本品分子中具有酚羟基，因此遇光易氧化变质。 本品加硫酸溶解后显橙黄色，加水稀释颜色即消失。本品用稀乙醇溶解后，加1%三氯化铁溶液一滴，生成绿色配合物缓缓变成黄色。 本品为人工合成雌激素代用品，可作为应急事后避孕药。 口服有效，多制成口服片剂应用，也可溶在植物油中制成油针剂。,2019,-,53,雌激素拮抗剂,用于治疗与雌激素相关的肿瘤疾病和控制生育功能。,氯米芬：能促进排卵， 临床用于治疗不孕症,雷洛昔芬对卵巢、乳腺雌激素受体均有拮抗作用，但对骨骼受体产生激动作用，用于骨质疏松的预防和治疗。,2019,-,54,甾核不是雌激素必需的结构。 甾类雌激素的基本结构特征是A-环芳构化、C3-OH， C10-位上无甲基。 C17位羟基-构型的活性比-构型强。 C17位引入甲基或乙炔基，效力增强，并可以口服。 C3或C17引入酯键，作用时间延长。,雌激素类药物构效关系,2019,-,55,Chapter4 孕激素,孕激素是由黄体所分泌，又称黄体激素，天然黄体激素只有一种即孕酮，它对子宫内膜的分泌转化、维持性周期、保持怀孕起重要作用。 临床上用于先兆流产、子宫内膜异位症。孕激素也是女用避孕药物的主要成分。,2019,-,56,孕酮类,20,21,孕甾-4-烯-3，20-二酮，又名孕酮,黄体酮Progesterone,结构：孕甾烷母核 4-烯3,20-二酮 甲基酮,2019,-,57,黄体酮理化性质,黄体酮与亚硝基铁氰化钠的反 应可以认为是黄体酮的专属反应,2019,-,58,2019,-,59,不溶于水 有旋光性 对光、碱敏感，应避光，密封保存 常用于先兆流产和习惯性流产，与雌激素类药物合用，能抑制排卵，可作为避孕药,2019,-,60,孕激素结构修饰以及构效关系,1、C17 -OH酯化（长效）,2、C 6 取代（代谢障碍化，可以口服）,3、19-去甲睾丸素类,2019,-,61,6位引入甲基，卤素，双键 17位引入乙酰氧基,醋酸甲地孕酮,醋酸氯地孕酮,醋酸甲羟孕酮,结构修饰,2019,-,62,醋酸甲羟孕酮,结构：黄体酮母核 17-乙酰氧基（防止20位羰基代谢） 6 -甲基（防止6位羟基化代谢）,用途：强效孕激素，无雌激素活性 口服及注射 长效避孕针：肌注150mg，持续3个月 也常用于月经不调、子宫功能性出血及子宫内膜异位症等。,2019,-,63,结构修饰的效应,2019,-,64,睾酮类-19-角甲基除去,炔孕酮,炔诺酮,异炔诺酮,2019,-,65,抗孕激素（抗早孕药）,抗孕激素：拮抗孕激素与受体的作用 抗早孕、乳腺癌治疗,米非司酮,20世纪80年代由法国罗氏公司开发,2019,-,66,避孕药物,甾体避孕药的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式 主要用于妇女 临床上长期使用，安全、有效