抗血栓用药达比加群酯研发建议分析报告新版本.docx

达比加群酯研发建议分析报告 市场部抗血栓用药达比加群酯研发建议分析报告市场部2013年7月简要信息名称达比加群酯 胶囊适应症非瓣膜性心房颤动患者的卒中和全身性栓塞预防原研厂家德国 勃林格殷格翰中国上市时间2013年7月 （泰毕全，浙江海翔药业代理销售）中国销售额暂无销售额，预计达10亿元全球上市情况2010年在美国上市，目前已在全球80个国家销售全球销售额14.9亿美元（2012年） 增长率 81%中国有无仿制国内暂无仿制中国有无申报1家 南京华威医药科技 2013.5 申请临床批件专利情况化合物专利：CN1248251 专利到期日 2018年公司有无同类产品磺达肝葵（同为抗血栓领域），预计达比加群酯的国内市场份额为磺达肝葵的810倍。生产工艺全合成，海翔药业为达比加群酯全球原料供应商药物优势1，50年以来第一个被FDA批准的口服抗凝药2，美国心血管及肾脏疾病药物咨询委员会全票通过 3，对卒中预防效果明显优于华法林4，美国心房颤动指南推荐用药5，即将增加23个新适应症（静脉血栓栓塞、手术后预防血栓形成、急性冠状动脉综合症）6，新型口服抗凝血药物，重磅炸弹品种 目录一 达比加群酯概述1.1 血栓性疾病简介41.2 常用抗凝血药物51.3 达比加群酯基本信息61.4 医保招标及疗程费用81.5 达比加群酯临床优势9二 达比加群酯市场分析2.1 国内抗凝药物市场情况102.2 达比加群酯国际市场情况11三 达比加群酯仿制研发可行性分析3.1 达比加群酯临床报批情况123.2 达比加群酯专利情况123.3 达比加群酯SWOT分析13四 达比加群酯仿制建议总结一 达比加群酯概述1.1 血栓性疾病简介特点：老年多发性疾病、复发率高、致残率高、需长期用药血栓性疾病可分为动脉血栓症和静脉血栓症，动脉血栓症是引发心血管疾病发病与死亡的首要原因，心肌梗死是致死率最高的疾病，脑梗是致残率最高的疾病，静脉血栓引发的肺栓塞也是猝死原因之一。血栓的形成难以监测，复发率很高，致残率很高，对血栓性疾病来说，预防治疗非常重要。城市化进程导致的人们生活方式发生巨大改变，人口结构也处于迅速老龄化阶段中，导致动脉粥样硬化的高发，动脉血栓症的发生率大大提高。近年来，随着冠状动脉介入手术逐年快速增加，术后抗凝、抗血小板凝集和降血脂治疗都同步跟进。血栓性疾病死亡率非常高。全球每年死于心脑血管疾病的人数达1200 万人，接近世界总死亡人数的1/4。中国每年死于心脑血管疾病的人数达到 260 万人以上，存活的患者75% 致残，其中 40% 以上重残。血栓的形成难以监测，复发率很高，致残率很高，脑血栓5 年内平均复发率在40% 以上，对血栓性疾病来说，预防治疗也非常重要。 心房颤动（AF）是最常见的心律失常之一，在所有年龄人群中发病率达1%，在80岁以上人群中发病率达10%。它几乎见于所有的器质性心脏病，在非器质性心脏病也可发生。AF可引起严重的并发症，如心力衰竭和动脉栓塞（中风）等。对于达比加群酯和其他的口服抗凝药物来说，由房颤（AF）导致中风的预防用药才是最大的市场机会。针对影响血栓形成的因素，可以把西药抗血栓药分为抗凝血药，抗血小板药和溶血栓药物。三大类药物中，抗血小板药物占了 62.49% 的市场份额，是抗血栓药物领域的主导品种，抗凝血药物占29.05%，溶血栓药物仅占 8.00% 。血栓性疾病用药市场占有率最高的是华法林，但由于价格低廉，市场份额一直不高，达比加群酯是继华法林后第二个口服抗凝药，且克服了华法林生物利用度低，用药需监测等缺点，有望取代华法林成为市场占有率最高的一个产品。2011年美国心房颤动指南进行了更新，指南建议，达比加群可作为华法林的替代治疗。1.2 常用的抗凝血药物表1 抗血栓药物筛选在抗血栓药物筛选过程中，考察了国内外、已上市的三大类共26种药物的市场情况、作用机制（见表1），考虑到申报工作的进度，因此选择2018年专利到期，且申报难度较小，市场容量最大的达比加群酯作为推荐药物。1.3 达比加群酯基本信息结构式合成步骤12步，已有详细文献报道。全球上市情况达比加群酯(商品名为Pradaxa，中文名：泰毕全)由德国勃林格殷格翰公司开发，于2008年4月在德国和英国率先上市，2010年美国上市，2013年3月通过CFDA进口注册认证，目前由浙江海翔药业与勃林格殷格翰签订协议，浙江海翔药业负责其在中国区域的销售。这是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。目前已在全球80个国家上市销售。本品的上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。安全性美国FDA心血管及肾脏疾病药物咨询委员会以9：0投票通过，建议FDA批准达比加群酯。咨询委员会的决议说明达比加群酯的疗效及安全性已无异议。达比加群酯的疗效和安全性，已得到近50年来全球最大型心房颤动预后临床试验RE-LY研究的数据支持，这也是达比加群酯获得多国新药注册的重要依据。RE-LY研究是一项全球、随机、双盲、非劣效性期临床试验，共有44个国家900多个研究中心参与，入选了18113例患者。结果显示，与华法林标准治疗方案相比，达比加群酯150mg每日2次口服可显著降低卒中风险和全身性栓塞达35%以上，且显著降低缺血性卒中风险24，同时血管性死亡、颅内出血、致死性出血风险也显著降低。 适应症欧洲：髋关节和膝关节置换后的血栓预防美国：心房颤动引发的中风预防中国：非瓣膜性心房颤动患者的卒中和全身性栓塞预防正在临床的适应症：静脉血栓栓塞、急性冠状动脉综合症、急性深静脉血栓形成、肺栓塞、复发深静脉血栓形成药理作用为直接凝血酶抑制剂，为达比加群的前药，属于非肽类凝血酶抑制剂。口服后在体内释放出后者，与凝血酶的纤维蛋白特异位点结合，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。不良反应与其他各种抗凝药物类似，达比加群酯用于抗凝治疗过程中也不可避免会出现出血现象。尤其在高剂量应用时，出血发生率更高。Eriksson等率先报道的达比加群酯剂量递增安全性研究即BISTROI研究，314例受试者术后48小时开始口服达比加群酯一日2次，每次12.5、25、50、100、150、200和300mg或一日1次150、300mg，结果表明，各组均未见大出血事件，但最高剂量组(一日2次，每次300mg)在接受治疗初始几日内20例受试者中就有2例出现多部位出血。小出血事件的发生具有明显的剂量相关性。其他不良反应，达比加群酯与依诺肝素相比无显著差异。推荐剂量(150或220mg)下，达比加群酯严重不良反应发生率均为8%。国内上市情况商品名称泰毕全（海翔药业代理销售）通用名称达比加群酯胶囊英文名称Pradaxa (dabigatran)剂型及规格胶囊 110mg*10粒 198元适应症适用于有非瓣膜性心房颤动患者中减低中风和全身栓塞的风险批准文号进口药品注册证号 H20130164生产厂家德国 勃林格殷格翰原料药供应商浙江海翔药业1.4 医保招标及疗程费用达比加群酯由于在2013年3月刚通过CFDA进口注册认证，暂未列入医保，尚未开始招标。达比加群酯的使用情况为150 mg口服，每天2次，即每天的费用为40元左右，由于该药属于抗血栓长期用药，一般用于预防术后栓塞的疾病，因此根据手术量的增加，特别是冠状动脉介入手术的增加，术后抗凝需要同步跟进。因此一个患者一年的用药金额估计为1万元左右。2012年基本药物目录中，列有抗凝血及溶栓药，华法林因其服用需要监测，疗效低，在全球市场上正逐步被达比加群酯替代，达比加群酯在疗效、安全性，服用简便性等方面都超越华法林，唯一的不足是价格偏高。1.5 达比加群酯临床优势中国医学科学院阜外心血管病医院急重症中心 朱俊教授主持我国达比加群酯临床研究项目（RE-LY）的中国医学科学院阜外心血管病医院急重症中心朱俊教授称：“RE-LY研究显示达比加群酯150mg每日2次在预防卒中方面较华法林有显著优势，在所有新抗凝药中唯一证实能减少缺血性卒中。除了更为优越的疗效外，两个达比加群剂量都明显减少出血性卒中。达比加群酯治疗过程中无需常规血液学监测及剂量调整，不受食物影响，对于合并使用多种药物的心房颤动患者来说，显然是更为理想的口服抗凝药物。”北京大学人民医院心血管疾病研究所所长 胡大一教授中国顶级心血管病专家、北京大学人民医院心血管疾病研究所所长胡大一教授指出：“达比加群酯的问世是近50多年来心房颤动相关性卒中预防领域的重大飞跃，是首个获长期临床数据支持的新型口服抗凝药”首都医科大学附属北京安贞医院心内科主任 马长生教授知名心血管病专家、首都医科大学附属北京安贞医院心内科主任马长生教授指出，抗凝治疗的经典老药华法林本身有“短板”，如治疗窗窄，在降低卒中风险的同时可能导致出血风险，需频繁监测凝血功能并调整药物剂量，可能与多种食物、药物相互作用等，这都在一定程度上限制了心房颤动患者抗凝治疗的依从性。“过去50年，科学家一直致力于寻找替代华法林的新型口服抗凝药物，达比加群酯的成功研发及上市，为临床医生和心房颤动患者带来了抗凝治疗的信心。”综上所述，达比加群酯的临床优势包括 1，达比加群酯150mg每日2次在预防卒中方面较华法林有显著优势，2，明显减少出血性卒中，3，治疗过程中无需常规血液学监测及剂量调整，4，获长期临床数据支持，5，显著改善华法林的治疗缺陷。且临床优势均得到了国内权威专家的认同，因此，达比加群酯替代华法林是一种趋势和潮流。二 达比加群酯市场分析2.1 国内抗凝药物市场情况根据南方所样本医院统计，国内抗血栓形成药近5年一直保持增长态势，最高增速达到38%，最近2年有所回落，样本医院的销售额达到22亿元，据IMS统计，2012年国内抗血栓药物的销售额在80亿元左右。按照华法林50%的市场占有率，如果达比加群酯能替代50%的华法林用户，则达比加群酯的市场容量在20亿元左右。图1 20082012抗血栓药物竞争格局（样本医院）由于达比加群酯主要替代对象是华法林，因此华法林的市场情况同样重要，从2008年至2012年，华法林的销售一直保持一定幅度的增长，在2012年有所下滑，由于是在样本城市的样本医院，情况如下表表1 13城市样本医院华法林销售额及增长率2008年2009年2010年2011年2012年960万981万1094万1327万1309万02%12%21%1%2.2 国外市场销售情况由于达比加群酯国内刚上市，因此尚无国内销售数据，在国外市场上，在美国和拉丁美洲，增长率为47.9%和92.6%，在欧洲市场上，增长率已经达到了200%，全球的总体增长率为81%，仅仅用了3年时间，销售收入已经达到了近15亿美元，一方面说明了市场对于达比加群酯的认可，另一方面达比加群酯替代华法林的进度也是相当快的。市场估计达比加群酯有成为重磅炸弹的潜力，预计最高销售收入将达到90亿美元左右。表2 达比加群酯国外市场销售情况国内的销售由于将交给浙江海翔药业代理， 浙江海翔药业股份有限公司(简称：海翔药业，证券代码: 002099)位于浙江台州，是生产特色原料药、制剂以及精细化学品的上市公司，是全国医药工业企业创新能力百强企业之一、国家火炬计划重点高新技术企业。由于海翔药业没有制剂产品的生产和销售经验，因此可能在开拓市场上的速度不会很快，对华东来讲也是一个机会。三 达比加群酯仿制研发可行性分析3.1 达比加群酯临床报批情况经CDE数据库查询，达比加群酯目前只有一家南京华威医药科技开发有限公司在申报临床，申报号为 CXHL1300226，该公司于2013年5月份开始申报，南京华威医药科技开发有限公司是专业从事新药发现、研究、注册及临床CRO业务的企业，一般申请后会转让批件。其他暂无企业申报。图 达比加群酯注册申报情况3.2 达比加群酯专利情况经查询美国药品专利库，发现该药化合物专利将于2018年到期，考虑到距今只有5年时间，因此建议尽早立项，并对达比加群酯的专利进行进一步研究。3.3 达比加群酯SWOT分析Strength 1， 第一个上市的口服给药途径的抗凝血酶化合物2， 服用方便，无需接受监测3， 强效抗凝作用，无药物相互作用Weakness1， 与华法林相比，价格较高2， 不良反应率相对较高，需临床上多观察患者的肾功能及出血趋势Opportunity1，口服抗凝药物具有广阔的市场前景2， 美国指南已经推荐该药使用于一线临床3，国内专家认可度很高Threat1， 价格较高，市场难打开 2， 抗凝血新药的冲击3， 临床处方的安全性四 达比加群酯仿制建议总结血栓性疾病发病率高，近年发病率提升较快，加之人们生活方式的转变，以及PCI手术量的提高，带来抗血栓用药的增长。