北大基础医学病理生理学ppt课件细胞信号转导障碍与疾病

细胞信号转导障碍与疾病 (Dysfunction of Cellular signal transduction in disease),北京大学医学部病理生理室 吴立玲,Clinical example,A 37-year-old woman worked as a nursing assistant in the hospital.,In recent years she was noticed that her low jaw protruded（突出） and her teeth separated.,These changes were most apparent when compared with her high school picture.,Her hat, glove, and shoe size also had increased.,Her fingers were so enlarged that it was hard for her to fasten the little snaps and tie the ties on the shirts.,Clinical example,Clinical example,Physical examination revealed a large woman with coarse（粗糙） facial features, a prominent jaw, and large, broad hands and feet.,Clinical example,Question What had happened on the patient? What kind of examination should she take for diagnosis?,Cellular signal transduction,细胞信号转导,信息分子通过作用于受 体及其信号转导分子而影响 细胞生物学功能的过程。,Transmembrane signal transduction,跨膜信号转导,胞外信息分子与膜受体结 合，将信息传递至胞浆或核内， 调节靶细胞功能的过程。,核受体介导的信号转导,信息分子与核受体结 合启动靶基因转录的过程。,Nuclear receptor-mediated signal transduction,位于胞浆或核内的受体， 激活后作为转录因子，在核内 调节靶基因的转录。,(The primary pathways of cellular signal transduction),第一节 细胞信号转导的主要通路,(G pretein-mediated signal transduction),一、G蛋白介导的信号转导,G蛋白 (G protein),可与鸟嘌呤核苷酸可 逆性结合的蛋白质家族。,分类 (Classification),G蛋白偶联受体的特征 (G protein coupling receptors, GPCRs),7次跨膜受体,(Adenylyl cyclase signal transduction pathway),(一) 腺苷酸环化酶信号转导通路,Adenylyl cyclase signal transduction pathway,(二) 磷脂酶C信号转导途径,(Phospholipase C signal transduction pathway),靶蛋白 磷酸化,Phospholipase C signal transduction pathway,(Tyrosine protein kinase-mediated signal transduction pathway),二、酪氨酸蛋白激酶 介导的信号转导途径,(Receptor tyrosine protein kinase pathway),(一) 受体酪氨酸蛋白激酶通路,单次跨膜受体 （胞外区、疏水跨膜区和胞内区） 胞内区含多个可被磷酸化的酪氨酸残基 配体以生长因子为代表,生长因子受体TPK激活Ras Raf MEK ERK 丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activited protein kinase，MAPK),Tyrosine protein kinase-mediated signal transduction pathway,生长因子,(Non-receptor tyrosine protein kinase pathway),(二)非受体酪氨酸蛋白 激酶信号转导通路,单次跨膜受体家族,受体不含内源性TPK结构域,GH,Growth hormone receptor signaling through the JAK/STAT pathway,(Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway),三、核受体介导的信号转导通路,类固醇激素受体家族 甲状腺素受体家族,结构 DNA结合域(DNA-binding domain) 配基结构域(ligand-binding domain),分类,Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway,(Dysfunction of cellular signal transduction in diseases),第二节 细胞信号转导障碍与疾病,一、受体异常与疾病,（Receptor-based diseases）,受体病(receptor disease) ： 因受体的数量、结构或调节功能 变化，使受体不能正常介导配体在靶 细胞中应有的效应所引起的疾病。,功能丧失性改变,(loss-of-function alterations),受体下调 (down regulation)： 受体数量减少,受体减敏(desensitization）： 靶细胞对配体刺激的反应性减弱,功能增强性改变,(gain-of-function alterations),受体上调 (up regulation)： 受体数量增加,受体增敏(hypersensitivity)： 在缺乏配体时自发激活 或对正常配体反应性增强,(Genetic disorders of receptor),(一) 遗传性受体病,因编码受体的基因突变， 使受体数量或功能异常而引起 的遗传性疾病。,1家族性高胆固醇血症 （familial hypercholesterolaemia, FH),1939年，Muller首次报告了一个有遗传性缺陷的家系 血清胆固醇水平升高 跟腱黄色瘤 年轻时发生缺血性心脏病,因编码LDL (low- density lipoprotein, LDL)受体的基因 突变，使细胞表面LDL受体 减少或缺失，引起脂质代谢 紊乱和动脉粥样硬化。,Concept,编码基因 19号染色体短臂(p13.1-13.3) 含18个外显子和17个内含子 蛋白质 含839个氨基酸残基 21个氨基酸残基组成的信号肽,(1) LDL受体的代谢 (metabolism of LDL receptor),受体合成装配与LDL结合内陷再循环 (内质网) (高尔基体) (膜) (胞浆),ReceptorReceptorClusteringInternalizationRecycling Synthesis Processing (ER) (Golgi) (membrane) (cytoplasma),(2) LDL受体突变的类型及分子机制 (classes of functional LDL-receptor defects),基因突变有150多种 基因缺失与插入 错义与无义突变,内质网受体合成减少 (impairment of receptor synthesis),受体装配及转运障碍 (impairment of the receptor movement),受体与配体结合力降低(reduced capacity of receptor to bind lipoprotein),受体内吞缺陷(impairment of receptor clustering and internalization),受体再循环障碍(impairment of receptor recycling),(3)表现(manifestations),常染色体显性遗传(autosomal dominant inheritance)纯合子(homozygotes)发病率为1/100万 杂合子(heterozygotes)发病率为1/500 LDL受体减少 血浆LDL水平升高 血清胆固醇19.626.0 mmol/L 6.214.3 mmol/L 早发动脉粥样硬化,FH患者的血清呈乳白色,男性， 6岁时因自幼皮肤黄色瘤就诊。患儿出生时臀部即有一绿豆粒大小之疹状黄色瘤，此后，黄色瘤渐扩展为条纹状及片状，且颈后、肘部和膑骨等肌腱附着处及眼内眦部先后出现斑块状、条纹状黄色瘤。5岁后双手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出现大小不等的结节状黄色瘤。,Clinical example,患儿双手关节处腱性黄色瘤,患儿臀部和股部疹性黄色瘤,体检： 心脏听诊主动脉瓣区可闻级收缩期杂音 实验室检查： 血清总胆固醇(TC) 21.3 mmol/L (2.825.95 mmol/L) 甘油三酯(TG) 1.2 mmol/L (0.561.7 mmol/L) 高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C) 0.8 mmol/L (1.032.07 mmol/L) 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 19.6 mmol/L (2.73.2 mmol/L),Clinical example,心电图示左室肥厚及心肌缺血 心脏多普勒检查显示主动脉壁增 厚、异常光斑、主动脉狭窄 7岁时每于剧烈运动即心绞痛发作 8岁时奔跑后突发前室间隔心肌梗死 10岁于冠脉搭桥术后猝死。,Clinical example,患儿为FH纯合子 在患儿一代及父母和祖父母3代中共检查了22人 ，血脂测定结果有11人血浆胆固醇达到FH杂合子标准，其中1人(64岁)有高血压和冠心病史,家系调查,2家族性肾性尿崩症,(familial nephrogenic diabetes insipidus),中枢性尿崩症： ADH分泌减少,肾性尿崩症： 肾小管对ADH反应性降低,因遗传性ADH 受体 (V2型)及受体后信号转导 异常引起的多尿。,Familial nephrogenic diabetes insipidus,ADH又称加压素(vasopressin) V1受体血管平滑肌 产生加压作用 V2受体肾集合管 尿液浓缩,(1) ADH 的信号转导 (signal transduction of ADH),ADHV2受体激活GsAC活性 cAMP PKA激活 水通道蛋白移向胞膜水重吸收,编码V2受体的基因突变使合成的ADH受体异常,(2)发病机制 (mechanism),编码基因:染色体Xq28 蛋白质: 371个氨基酸残基,(3)表现 (manifestations),性连锁隐性遗传 (sex-link-recessive inheritance) 男性儿童发病 多尿，烦渴，多饮 血浆ADH水平无降低,常染色体隐性遗传 （autosomal recessive inheritance） 编码2型水通道蛋白的基因突变 肾小管对ADH敏感性降低,ADH受体后异常 (postreceptor defect),激素抵抗综合征,(hormone resistance syndrome),激素合成与分泌正常，因 靶细胞对激素反应性减低或丧 失而引起的疾病,3. 甲状腺素抵抗综合征,(thyroid hormone resistance syndrome),Resistance to thyroid hormone, RTH),已报道300多个RTH家系 分子基础是由于T3R基因突变 受体C-末端的配体结合域缺陷,TR基因 17号染色体 TR基因 3号染色体,Mechanism of thyroid hormone action via its nuclear receptor,编码甲状腺素受体亚型的基因 突变使靶细胞对甲状腺素反应性降低,T3,(1)机制(mechanism),常染色体显性遗传性疾病 全身靶细胞对T3、T4反应性降低 甲状腺肿大 发育不良、智力低下等 血中T3和T4水平升高。,(2)表现 (manifestations),(二) 自体免疫性受体病,(Autoimmune receptor disease),因体内产生抗受体的 自身抗体而引起的疾病。,1. 重症肌无力,(myasthenia gravis),因存在抗n-Ach受体的抗体而引 起的神经肌肉间传递功能障碍的 自身免疫病(autoimmune disease),神经冲动运动神经末梢乙酰胆碱（Ach） Ach与骨骼肌的运动终板膜表面的烟碱型乙酰胆碱（n-Ach）受体结合 受体构型改变 离子通道开放 Na+内流形成动作电位 肌纤维收缩,(1) 机制 (mechanism),胸腺及淋巴细胞内含有 与n-AchR结构相似的物 质,产生抗n-AchR的抗体,实验性重症肌无力动物或临床重症肌无力患者的血清中可检测到抗n-Ach受体的抗体 将重症肌无力患者的血浆注射给小鼠，可诱发类似重症肌无力的变化,发病率约3/10万 受累横纹肌稍行 活动后即疲乏无 力，休息后恢复 用抗胆碱酯酶药 后临床表现改善,(2)表现(manifestations),2.自身免疫性甲状腺病,(autoimmune thyroid diseases),多种自身抗体(autoantibodies)引起甲状腺功能紊乱 抗甲状腺球蛋白(thyroglobulin)抗体 抗甲状腺过氧化物酶(thyroid peroxidase)抗体 抗促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone, TSH）受体抗体,因抗TSH (thyroid-stimulating hormone)受体的自身抗体引起的 甲状腺功能紊乱。,Regulation of thyroid hormone release,TSH,(1) 信号转导(signal transduction),(2) 机制 (mechanism),抗TSH受体抗体 刺激性抗体 阻断性抗体,(3)表现 (manifestations),弥漫性甲状腺肿 (Gravesdisease),原因不明的自身免疫性甲状腺病 1835年由爱尔兰医生Robert J Graves描述 突出的表现是甲状腺弥漫性肿大(goiter) 甲状腺功能亢进,女性比男性多46倍 4060岁高发 刺激性抗体模拟TSH 的作用 促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长 甲亢:代谢率增加，大量出汗，脉速，暴躁，细肌肉震颤， 约90的患者有突眼(exophthalmos),桥本病 (Hashimotos thyroditis),阻断性抗体与TSH受体结合 减弱或消除了TSH的作用 抑制甲状腺素分泌 甲状腺功能减退、黏液性水肿,黏液性水肿,Effect site of anti-TSH antibody on TSH receptor,（三）继发性受体异常 (Secondary Receptor Disorders) 疾病过程中，因配体的含量、pH、磷脂膜环境及细胞合成与分解蛋白质的能力等变化引起受体数量及亲和力的继发性改变。,二、G蛋白异常与疾病,(G protein-based disease),G蛋白活性的调节, G蛋白激活：GTP与G相结合 G蛋白失活：GTP酶水解GTP,(一) 霍乱 (Cholera),1. 机制 (mechanism),精氨酸201和谷氨酰胺227是维持GsGTP酶活性的关键氨基酸残基 霍乱毒素选择性催化Gs亚基的精氨酸201核糖化(ADP-ribose), GTP酶活性丧失,剧烈腹泻，脱水，休克,2.表现 (manifestations),(Acromegaly and gigantism),(二) 肢端肥大症和巨人症,生长激素(growth hormone,GH) 分子量22kDa 腺垂体合成和分泌量最多的激素 功能是促进机体生长和物质代谢,1. 生长激素（GH分泌的调节,GH释放激素,(regulation of growth hormone secretion),编码Gs 的基因突变,2. 机制 (mechanism),3040垂体腺瘤,协和医院以PCR法检测40例肢端肥大症患者垂体GH分泌瘤组织 Gs基因突变发生率为55（22例） GNAS1gsp基因 21例的精氨酸201为半胱氨酸所取代 1例为谷氨酰胺227为亮氨酸所取代,约37.5GH瘤细胞生长抑素受体后Gi功能缺陷，导致GH的过度分泌。,身材高大 肢端肥大,3.表现 (manifestations),青春期后，GH高分泌不能使长骨生长但能增宽增厚，造成手指脚趾和手脚掌骨变宽大，眶上嵴和下颚变大，皮肤变厚变粗和皮下软组织堆积，以面部最明显。,Clinical example,A 37-year-old woman worked as a nursing assistant in the hospital.,In recent years she was noticed that her low jaw protruded and her teeth separated.,These changes were most apparent when compared with her high school picture.,Her hat, glove, and shoe size also had increased.,Her fingers were so enlarged that it was hard for her to fasten the little snaps and tie the ties on the shirts.,Clinical example,Clinical example,Physical examination revealed a large woman with coarse facial features, a prominent jaw, and large, broad hands and feet.,(Pseudohypoparathyroidism, PHP),(三)假性甲状旁腺功能减退症,甲状旁腺素分泌不足甲状旁腺功能减退症 因外科手术不慎摘除甲状旁腺 自身免疫病,hypocalcemia,hyperphosphatemia,患者表现为,1942年由Albright首先报道,由于靶器官对甲状旁腺激素 (parathyroid hormone, PTH) 抵抗而产生的综合征。,1.信号转导途径 (signal transduction pathway),PTH受体Gs cAMP 功能改变,2.生理功能(function),促进远曲小管重吸收钙 抑制近曲小管重吸收磷酸盐 促进肾脏产生1,25(OH)2D3 促进骨钙和骨磷释放,升高血钙 降低血磷,3. PHP IA型的机制,近端肾小管重吸收磷酸盐，血磷 远端肾小管重吸收钙, 尿钙和血钙 肾小管产生1,25(OH)2D3, 血钙,编码Gs基因突变Gs AC活性 cAMP,(mechanism of PHP 1A),4.表现(manifestations) 靶细胞对PTH的反应性完全或部分丧失，低血钙、高血磷、PTH增高,奥尔布赖特遗传性骨营养不良(Albrights hereditary osteodystropliy, AHO),常染色体显性遗传病多种先天性生长和骨骼发育缺陷身材矮小、肥胖、短颈、圆脸和短指畸形等，多见于4，5掌骨,男28岁，患者自幼矮小，13岁时出现四肢麻木，以远端为重，伴肌肉酸痛。18岁后始双手颤抖有时出现四肢抽搐，不伴意识丧失。本次因突然四肢抽搐、意识丧失半小时急诊入院。,Clinical example,立即静脉注射安定10 mg缓解，30分钟后又出现四肢抽搐、双手呈鸡爪样，无意识丧失，静脉注射10%葡萄糖酸钙10 ml症状消失。既往无浮肿、尿少及慢性腹泻史。,Clinical example,体检:身高 147 cm，体重 53 kg 圆脸，颈短，左手第四掌骨短；双手静止性震颤，无其他神经系统病理体征。 血尿素氮（BUN) 5.0 mmol/L 血肌酐 93 mol/L 血钙 1.6 mmol/L 血磷 2.1 mmol/L 血甲状旁腺激素() 181 ng/L (正常25/),Clinical example,诊断: 住院期间,静脉注射10%葡萄糖酸钙10,1次/日,一周后出院,口服乳酸钙6/日维持,肌肉注射维生素330万单位/月,随访2年无复发。,Clinical example,（Disorders of multiple signal molecules during diseases）,三、多个环节细胞信 号转导障碍与疾病,(Non-Insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM),(一) 非胰岛素依赖型糖尿病,糖尿病是由于胰岛素缺乏以及胰岛素抵抗，引起的糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的综合征。,I型糖尿病 由于胰岛B细胞破坏，胰岛素绝对不足。,II型糖尿病 由于胰岛素受体和受体后异常造成靶细 胞对胰岛素反应性降低。,因遗传与环境因素引起的胰岛素受体及受体后缺陷所致胰岛素抵抗。 除血糖升高外，血中胰岛素含量可增高、正常或轻度降低。,1. 信号转导 (signal transduction),(1)胰岛素受体异常,受体数量减少 受体与胰岛素的亲和力降低 受体TPK活性降低,2. 机制 (mechanism),(insulin receptor disorder),(disorders of postreceptor signal transduction),IRS-1/2下调 编码PI3K的基因突变,(2)受体后信号转导异常,非胰岛素依赖性糖尿病小鼠 胰