大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药.ppt

第二章 中枢神经系统药物 第五节 镇痛药 Analgesics,一、镇痛药概述,1、疼痛是许多疾病的症状，是机体受到不良刺激或损害的一种反应。 2、剧烈疼痛使人痛苦，严重者可发生休克和死亡。镇痛药可使疼痛减轻或消除。 3、疼痛是疾病诊断的一项指标，在诊断之前要慎用镇痛药。,4、用于镇痛的药物包括：解热镇痛药 麻醉性镇痛药 解热镇痛药作用于前列腺素的生物合成，无中枢副作用； 麻醉性镇痛药作用于中枢阿片受体，抑制痛觉中枢神经。同时产生中枢方面副作用，如麻醉作用和抑制呼吸中枢等。 5、多数中枢镇痛药有成瘾性，产生戒断症状，所以称为麻醉性(成瘾性)镇痛药，受国家麻醉药物管理条例管理。,镇痛药的分类,按来源的不同可分为三类： 1、吗啡类生物碱（植物来源）： 吗啡，可待因 2、半合成镇痛药：埃托啡，纳洛酮 3、全合成镇痛药： 苯基哌啶类：哌替啶 苯吗喃类：喷他佐辛 苯基丙胺类（开链类）：美沙酮,重点内容：morphine,二、盐酸吗啡 Morphine Hydrochloride,17-甲基-3-羟基-4，5-环氧- 7，8-二脱氢吗啡喃-6 -醇,吗啡喃Morphinan,2.1 Morphine的结构特征,五环并合结构，有固定编号 含部分氢化的菲环,菲,环上有5个手性碳原子（5R、6S、9R、13S、14R），天然吗啡为左旋体（右旋体无镇痛作用）,环的并合：BC环呈顺式，CD环呈反式，CE环呈顺式,左旋吗啡的构象成三维的 T 形，环A，B和E构成“T”形的垂直部分，环C、D为其水平部分。 环D为椅式构象，环C呈半船式构象。,2.2 来 源,从植物罂粟未成熟果实的果汁干燥物（阿片）中提取，精制成盐。 阿片中含20多种生物碱，其中包括吗啡（917）、可待因（0.34）、蒂巴因（0.10.8%）。 吗啡和可待因用于镇痛，蒂巴因为半合成埃托啡和纳洛酮的原料。,2.3 吗啡的发现,1804年,1847年,1927年,1952年,1968年,从阿片中分离纯品,确定分子式,阐明化学结构,完成全合成,确定绝对构型,阿片,2.4 理化性质,1、结构中有酚羟基和叔氨基，具有酸碱两性。可与酸生成稳定的盐。,理化性质,理化性质,2、具有还原性。 光照下可被空气氧化，生成N-氧化吗啡和毒性的伪吗啡（双吗啡）。反应以自由基机理进行。 盐溶液酸性下稳定，中性或碱性易被氧化。注射液PH值应调为35。 保存：避光，密闭，加抗氧化剂（焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠）。,O,理化性质,3、酸重排。 与盐酸或磷酸共热，发生脱水并经分子重排， 生成脱水吗啡即阿扑吗啡。 阿扑吗啡可以用稀硝酸等氧化生成邻苯二醌显红色，用于鉴别。 阿扑吗啡为多巴胺受体激动剂，兴奋中枢的呕吐中心，临床上作为催吐剂。,与盐酸或磷酸共热发生脱水重排,理化性质,4、鉴别反应 盐酸吗啡水溶液与中性FeCl3反应显蓝色。（与可待因区分） 与甲醛硫酸溶液反应显紫色（Marquis反应） 与钼酸铵硫酸试剂反应显紫色蓝色绿色(Frohde反应）。,限量检查,可待因，蒂巴因，罂粟酸、伪吗啡、N-氧化吗啡。,2.5 体内代谢和吸收,3位、6位羟基与葡萄糖醛酸结合，是活性形式。 脱N甲基生成去甲基吗啡，毒性增大。 口服生物利用度低，常用皮下注射。,2.6 临床应用,激活中枢阿片受体，产生镇痛、镇咳、镇静作用。 用于抑制剧烈疼痛，麻醉前给药。 副作用：成瘾性和耐药性，便秘，恶心，呼吸抑制等。,2.7 结构改造,1929年开始，对吗啡进行结构改造，并研究其构效关系。 吗啡分子中可被修饰的部位，主要为： 3、6位羟基，7、8位双键，17位氨甲基。,3位的结构改造：甲基化,可待因 体内镇痛活性为吗啡的20， 为镇痛药和镇咳药，常用磷酸盐， 有轻度成瘾性,3位的结构改造：乙基化,乙基吗啡（狄奥宁，Dionine) 镇痛活性为吗啡的1/10， 临床用作镇咳药,3，6位的结构改造：双乙酰化,海洛因（Heroin） 镇痛作用是吗啡的510倍，成瘾性极大 临床禁用，为“毒品之王”,17位的结构改造：烯丙基取代,纳洛啡 镇痛活性减弱， 阿片受体部分激动剂， 用于解除吗啡中毒,C环的结构改造： 7，8位双键还原，6位氧化成酮,氢吗啡酮（Hydromorphone) 镇痛作用为吗啡的35倍,C环的结构改造： 氢吗啡酮14位引入羟基,羟吗啡酮(Oxymorphone) 镇痛作用强于吗啡10倍，但成瘾性更高,7，8位双键还原 6位氧化成羰基 14位羟基取代 17位烯丙基取代,纳洛酮(Naloxone) 阿片受体纯拮抗剂，用于吗啡类药物中毒的解毒剂和研究阿片受体功能的工具药,C环的结构改造： 6，14位引入乙撑基或乙烯基桥环,埃托啡 (Etorphine),动物实验镇痛作用为吗啡的1000倍， 临床实验约为200倍。主要用作研究阿片 受体的工具药物。,二氢埃托啡 (Dihydrotorphine),镇痛作用强于埃托啡，成瘾性也很强，1992年已开始按麻醉药品管理。,2.8 构效关系,1、A环通过单键连接到D环是最基本的结构。 2、N取代基是镇痛活性的关键，被不同取代基取代，从激动剂转为拮抗剂。 3、6位羟基的任何变化，活性与成瘾性都增加。,构效关系,4、 7、8位双键打开，活性与成瘾性都增加。 5、 3位酚羟基为活性必需，醚化，酰化使活性与成瘾性都下降。,2.9 中枢镇痛药的结构特征,1、分子中具有一平坦的芳环结构； 2、有一碱性中心，与芳环在同一平面。在生理pH时可部分电离为阳离子； 3、含有哌啶或类似哌啶的空间结构，而烃基部分（C15、C16）在立体构型中，凸出于平面前方。,合成镇痛药的活性构象,喷他佐辛,哌替啶,美沙酮,2.10 三点结合的受体模型（1954）,设想的受体包括三个部分： 1、一个平坦的结构与药物的苯环部分结合（范德华作用）； 2、一个阴离子部位与药物的正电中心结合（静电作用）； 3、一个方向与哌啶环相适应的空穴（立体互补）。 受体的四点模型 平坦区阴离子部位空穴亲脂部位 受体的五点模型 平坦区阴离子部位空穴激动剂结合位置拮抗剂结合位置,The comments of D.K. de Jongh,To most of the modern pharmacologists the receptor is like a beautiful but remote lady. He has written her many a letter and quite often she has answered the letters. From these answers the pharmacologist has built himself an image of this fair lady. He cannot, however, truly claim ever to have seen her, although one day he may do so.,阿片受体的发现,1972年，发现并分离出脑内阿片受体。 可分成、和四种受体。 不同受体兴奋可产生不同的生物效应。 、 、受体兴奋有镇痛效应； 、受体有成瘾性，受体无成瘾性。 吗啡是、三种受体亚型的激动剂，作用依次为减弱。,内源性镇痛物质的发现,1974年，发现脑啡肽： 亮氨酸脑啡肽，甲硫氨酸脑啡肽。 脑啡肽与吗啡有类似的部分结构。 现已发现20多种内啡肽。,脑啡肽与吗啡有类似的部分结构,2.11 镇痛药研究方向,-受体激动剂主要是镇痛和镇静，副作用较轻, 无成瘾性，可得到无成瘾性镇痛药 受体有1和2两个亚型， 1是纯镇痛作用的受体，2与副作用有关。寻找专属的1-受体激动剂可排除成瘾性。 寻找阿片受体以外的新镇痛靶点。 从内啡肽出发寻找肽类镇痛药。,三、盐酸哌替啶 (Pethidine Hydrochloride),1-甲基4苯基4哌啶甲酸乙脂盐酸盐 度冷丁（Dolantin）,结构特点：保留了吗啡的A环和D环 发展：从阿托品类药物发展而来 第一个苯基哌啶类镇痛药（1930s),3.1 作用和临床用途,系典型的-受体激动剂，镇痛作用只有吗啡的110，成瘾性比吗啡弱，不良反应较少。 起效快，有效时间短，呼吸抑制作用小。 临床上主要用于创伤、术后和癌症晚期引起的疼痛，亦可用于分娩疼痛及内脏绞痛等。,毒品！,3.2 肝 脏 代 谢,N去甲基 酯水解 产物为：去甲哌替啶、哌替啶酸、去甲哌替啶酸,哌替啶酸,去甲哌替啶,去甲哌替啶酸,3.3 合成（了解）,3.4 结构改造（了解）,匹米诺定(Piminodine，去痛定）,当哌替啶结构中哌啶环上的N-甲基以较大的基团取代时镇痛作用增强,在哌啶环3 位引入甲基得到安那度尔,-安那度尔CH3 阿法罗定 镇痛活性与吗啡相当,-安那度尔CH3 倍他罗定 镇痛活性为吗啡的5倍,仅阿法罗定应用于临床,酯基翻转,在苯基和哌啶之间插入N原子，得到4-苯胺基哌啶类，镇痛作用更强,芬太尼（Fentanyl) 镇痛活性比吗啡强80倍,四、盐酸美沙酮 Methadone Hydrochloride,4,4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮 又称美散酮，阿米酮,4.1 结构特点,哌啶环开环，形成开链化合物 又称为苯丙胺类镇痛药或开链类镇痛药 是高度柔性分子，羰基碳原子带有部分正电荷，与氮原子上的孤对电子相互吸引，通过非共价键相互作用，形成与吗啡的哌啶环相似的构象。,4.2 作用和临床应用,有旋光性，左旋体活性大于右旋体20倍。临床用外消旋体。 -受体激动剂，镇痛作用比吗啡和度冷丁强。1946年进入临床。 特点是可以口服，成瘾性小，毒性大，治疗指数低。 适用于各种剧烈疼痛，并有镇咳作用。临床主要用于戒断治疗（脱瘾疗法）。,毒品！,4.3 体内代谢（了解）,N氧化 N去甲基 苯环羟化 羰基的氧化和还原,4.4 其它开链镇痛药,盐酸右丙氧芬 镇痛活性弱,酒石酸右吗拉胺 与美沙酮类似,五、喷他佐辛Pentazocine,3-苯并丫辛因 3-benzazocin,镇痛新 1,2,3,4,5,6-六氢-6,11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基）-2,6-甲撑-3-苯并丫辛因-8-醇,2,6,5.1 结 构 特 点,苯吗喃类三环化合物 3个手性碳，左旋体活性强20倍 环上6、11位甲基呈顺式。,C环开列,C,6,11,5.2 理化性质和代谢,碱性，可与盐酸成盐。 存在酚羟基，与三氯化铁试剂显黄色。可使高锰酸钾溶液褪色。 代谢：N取代基上烯炳基碳的氧化。,5.3 作用和应用,阿片受体混合的激动-拮抗剂：-受体激动剂和-受体弱拮抗剂。 是第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药。 特点是成瘾性小，副作用小。 临床用于镇痛。属非麻醉药品。,同类药物,非那罗辛 Phenazocine,氟镇痛新 Fluopentazocine,第六节 神经退行性疾病治疗药物 drugs for neurodegeneration disease,一、抗帕金森病药 二、抗阿尔茨海默病药物,一、抗帕金森病药 antiparkinsonism agents,又称震颤麻痹，是一种中枢神经系统锥体外系功能障碍的慢性进行性疾病，主要症状是受累肢体自主运动时肌肉震颤不止，并表现肌肉强直或僵硬以及运动障碍，并伴有知觉、识别和记忆障碍，是中老年人的常见病。,破坏了DA和乙酰胆碱之间的平衡，最终表现为DA的功能减弱，乙酰胆碱的功能相对亢进，从而引起一系列的帕金森病的症状。,抗帕金森病药物分类,根据作用机制： 拟多巴胺药（dopamine analogs） 外周脱羧酶抑制剂（peripheral decarboxylase inhibitors） 多巴胺受体激动剂（dopamine receptor agonists） 多巴胺加强剂（dopamine-potentiating agents）和其他药物,1.拟多巴胺药,左旋多巴 levodopa,左旋多巴乙酯（LDEE）,1.拟多巴胺药,大部分代谢为DA，主要代谢产物有3，4-二羟基苯乙酸和3-甲氧基-4-羟基苯乙酸，还有小部分经-羟化酶转化为NE或肾上腺素。,1.拟多巴胺药,作用和副作用：,广泛用于治疗各类型帕金森病患者， 无论年龄、性别差异和病程长短均适用； 安全范围小， 仅有1%3%的原形药物能通过血脑屏障进入中枢转化为DA而发挥作用， 外周不良反应多，主要有恶心、呕吐、食欲减退等胃肠道反应。,2.外周脱羧酶抑制剂,外周脱羧酶抑制剂不易进入中枢，可抑制外周多巴胺脱羧酶，阻止levodopa在外周降解，使循环中的levodopa的量增加5-10倍，促使DA进入中枢神经系统而发挥作用。与levodopa合用，既可减少levodopa的用量，又可降低levodopa对心血管系统的不良反应。,卡比多巴 苄丝肼 carbidopa benserazide,3.多巴胺受体激动剂,多巴胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受体，特别是选择性地激动D2受体，从而发挥作用。,溴隐亭 培高利特 阿扑吗啡 bromocriptine pergolide apomorphine,罗匹尼罗 普拉克素 吡贝地尔 ropinirole pramipexole piribedil,4.多巴胺加强剂及其他药物,DA的体内代谢主要通过单胺氧化酶（MAO）、多巴胺-羟基化酶（DBH）和儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）进行。这三种酶的抑制剂都能够降低脑内DA的代谢，从而提高脑内DA水平，称为多巴胺加强剂或多巴胺保留剂，对帕金森病有治疗作用。 目前临床使用的主要是单胺氧化酶和儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂。,司来吉林 雷沙吉兰 selegiline rasagiline,恩他卡朋 托卡朋 entacapone tolcapone,二、抗阿尔茨海默病药物 anti-Alzheimer disease agents,原发性老年痴呆症又称阿尔茨海默病（Alzheimer