绝经后乳腺癌患者内分泌治疗策略

绝经后乳腺癌患者内分泌治疗策略,辅助内分泌治疗的药物,* 无论是否化疗、年龄、绝经状况或淋巴结状况,Recurrence (复发)：最具价值的指标,评估“复发”的临床意义 初始局部或系统治疗后应采取何种治疗以及维持期 分类 任何复发 孤立性局部复发 孤立性对侧复发 远处复发 任何远处复发,Saphner T, et al. J Clin Oncol 1996; 14:2738-2746. Buzdar A, et al. ASCO 2008 abstract 552.,乳腺癌的复发高峰出现在术后1-3年,Saphner T, et al. J Clin Oncol 1996; 14:2738-2746.,为了最大程度地降低复发的危险性， 重要的是在复发风险最高的时期使用最有效的治疗方法,问题一 起始策略(Upfront Strategy)：AI vs. TAM,1,荟萃分析：起始AI较TAM显著降低复发率,Ingel J, et al. Presented at 31th SABCS 2008.,荟萃分析：起始AI的获益在治疗早期更显著,Ingel J, et al. Presented at 31th SABCS 2008.,起始策略 (Upfront Strategy)：AI vs. TAM,复发率显著低于他莫昔芬 5年绝对获益：2.9% 8年绝对获益：3.9% 孤立性局部或对侧复发风险的获益更显著 孤立性局部复发：HR=0.70；p=0.003 孤立性对侧复发：HR=0.59；p=0.0009 起始AI治疗早期的获益更显著,Ingel J, et al. Presented at 31th SABCS 2008.,问题二 所有的AI都适合起始治疗吗？,2,TEAM研究,Jones SE, et al. Presented at 31th SACBS 2008. Rea D, et al. presented at 32th SACBS 2009.,2.75年：起始T vs. E1 5.1年：换药TE vs. 起始E2,2.75年：起始E较起始T未显著延长DFS (ITT),Jones SE, et al. Presented at 31th SACBS 2008.,5.1年：起始E较换药TE未显著延长DFS,Rea D, et al. presented at 32th SACBS 2009.,BIG1-98核心分析：中位随访26和61月,TAM: N=911,0,2,5,随 机 分 组,随 机 分 组,LET: N=917,TAM: N=1548,LET: N=1546,TAM,LET: N=1548,LET,TAM: N=1540,A,B,C,D,A,B,Big 1-98 核心分析 回答的问题,肯定了5年弗隆优于TAM 研究人群为8010人，已发表 的是中位随访26和61个月数据,中位随访26月： St. Gallen 2005 ASCO 2005 发表于NEJM 2005 中位随访61月 St.Gallen 2009,BIG 1-98单药分析：中位随访51和76月,TAM: N=911,0,2,5,随 机 分 组,随 机 分 组,LET: N=917,TAM: N=1548,LET: N=1546,TAM,LET: N=1548,LET,TAM: N=1540,A,B,C,D,A,B,肯定了5年弗隆优于TAM， 数据仅来自单药治疗组。 研究人群为4922人。已 发表中位随访51和76月数据,Big 1-98 单药分析回答的问题,发表于JCO 2007 中位随访51月 SABC 2008 中位随访76月,BIG1-98中选择性换药的影响,26个月的数据显示LET的优势，导致TAM单药治疗组揭盲 619 例(25.2%) 的TAM患者选择交叉到LET组 大多数3-5年 淋巴结阳性 (47% vs. 29%) 肿瘤大小 2 cm (35% vs. 26%),Mouridsen H et al. N Engl J Med 2009;361:766-76.,可能影响BIG1-98研究的因素,随访26月(2005年)时，来曲唑优效的结果使后续他莫昔芬组的设计从盲性变为开放性 619 (25.2%)的患者选择性地交叉进入来曲唑组 绝大部分在治疗的3-5年间 交叉进入来曲唑组的患者中位治疗持续18月 以上现象使他莫昔芬组的比较变得复杂,Mouridsen H, et al. Presented at 31th SABCS 2008.,BIG 1-98：小结,起始来曲唑较起始他莫昔芬 显著延长DFS 延长TTDR，但优势在缩小 延长OS，但无显著性优势 未报道对侧乳腺癌事件和TTR,Mouridsen H, et al. Presented at 31th SABCS 2008.,ATAC：起始阿那曲唑 vs. 起始他莫昔芬,The ATAC Trialists Group. Lancet 2002; 359:2131-2139. The ATAC Trialists Group, Lancet Oncol 2004. The ATAC Trialists Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53.,ATAC100月：瑞宁得显著延长DFS,ATAC100月：瑞宁得显著降低复发风险 (TTR),The ATAC Trialists Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53.,ATAC100月： 瑞宁得显著降低远处复发风险 (TTDR),The ATAC Trialists Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53.,ATAC100月：瑞宁得显著对侧乳腺癌事件风险,The ATAC Trialists Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53.,BIG1-98研究：来曲唑降低 远处复发风险(TTDR)的优势逐渐缩小,The BIG 1-98 Collaborative Group*N Engl J Med 2005; 353:2747-2757. Coates et al, J Clin Oncol 2007; 25:486. Mouridsen H et al, Oral presentation at 31th SABCS 2008.,ATAC：阿那曲唑持久稳定降低TTDR风险,The ATAC Trialists Group, Lancet Oncol 2004. The ATAC Trialists Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53.,ATAC 100月 vs. BIG1-98 76月,* 随访51个月时的结果 * p=0.05,The ATAC Trialists Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53. Mouridsen H, et al. Presented at 31th SABCS 2008. The BIG 1-98 Collaborative Group*N Engl J Med 2005; 353:2747-2757.,ATAC/BIG1-98：其他疗效终点指标,ATAC Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53. Mouridsen H, et al. Oral presentation at 31th SABCS 2008.,小结：所有的AI都适合起始治疗吗？,TEAM研究 33月：起始依西美坦不优于起始他莫昔芬 (DFS) 5.1年：起始依西美坦不优于他莫昔芬序贯依西美坦 (DFS) 依西美坦作为起始AI的地位尚有待考量 BIG1-98研究 76月：起始来曲唑较起始他莫昔芬显著延长DFS 76月：未报道TTR及对侧乳腺癌事件的数据 随着随访时间的延长，起始来曲唑的获益不断缩小 (TTDR) 延续效应不强,小结：所有的AI都适合起始治疗吗？,ATAC研究 100月 起始阿那曲唑DFS显著长于起始他莫昔芬 第一个提供了长达9年完整随访数据的AI 唯一提供了显著降低乳腺癌各种复发风险的AI 明显降低复发高峰期内各种复发风险，且具延续效应 两组间治疗没有交叉，数据质量更高、更完整,问题三 初始接受TAM治疗的患者能否改用AI？,3,荟萃分析：序贯AI较5YTAM显著降低复发率,Ingel J, et al. Presented at 31th SABCS 2008.,荟萃分析：序贯策略的获益在治疗早期更显著,Ingel J, et al. Presented at 31th SABCS 2008.,ABCSG 8：研究设计,Jakesz R, et al. Presented at 31th SABCS.,ABCSG 8：研究结论与启示,序贯治疗样本 (N=2922) 起始他莫昔芬2年后改为阿那曲唑可显著延长RFS RFS 事件降低21% (p=0.038) 起始他莫昔芬2年后改用阿那曲唑可显著延长OS 死亡事件降低23% (p=0.025),Jakesz R, et al. Presented at 31th SABCS.,IES Trial: Design,Postmenopausal women with ER+/unknown primary breast cancer,Diagnosis,Start of study,Total 5 yrs of endocrine therapy,June 2009 dataset = 91-mo median follow-up (from randomization) = 32296 women-yrs of follow-up available,Tamoxifen (2-3 yrs),Tamoxifen (2-3 yrs),Posttreatment follow-up,Exemestane (2-3 yrs),R A N D O M I Z E,Bliss JM, et al. SABCS 2009. Abstract 12.,DFS: ER+/Unknown,End of treatment,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,Yr From Randomization,Women Surviving , Alive and Disease Free (%),HR: 0.82 (95% CI: 0.73-0.92; P = .0009),Absolute difference at 5 yrs = 3.0% (95% CI: 1.3-4.6),Absolute difference at 8 yrs = 4.4% (95% CI: 1.8-7.2),Exemestane,Tamoxifen,E = 530/2294,T = 622/2305,Events/Patients at Risk, n,E T,0/2294 0/2305,55/2193 81/2193,59/2124 101/2077,80/2017 98/1948,70/1915 69/1847,67/1810 65/1745,61/1662 70/1596,51/1333 65/1244,53/758 44/676,27+7*/267 22+7*/255,Bliss JM, et al. SABCS 2009. Abstract 12.,治疗结束,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9,他莫昔芬,阿诺新,存活患者 (%),随机后 (年),91个月总生存(OS): ER+/不明,绝对差异 5 年 = 1.4% (95%CI: 0.1-2.5),HR=0.86 (95%CI:0.75-0.99);p=0.04,绝对差异 8 年 = 2.4% (95%CI: 0.1-4.8),E=352/2294,T=405/2305,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,小结：初始接受TAM治疗的患者能否改用AI？,荟萃分析显示，已接受初始他莫昔芬治疗的患者改用AI治疗后可显著降低各种复发风险 ABCSG 8：唯一证实AI序贯他莫昔芬治疗与他莫昔芬相比能同时显著延长RFS和OS的前瞻性、大样本临床研究 已接受初始他莫昔芬治疗的患者应选择阿那曲唑序贯治疗,影响辅助内分泌药物选择的因素,疗效,安全性,TEAM：心血管疾病,Rea D et al. presented at 2009 SACBS.,*p值0.01时有显著统计学差异,TEAM：肌肉和骨骼事件,Rea D et al. presented at 2009 SACBS.,*p值0.01时有显著统计学差异,BIG 1-98：心血管不良事件 (1),Coates AS, et al. J Clin Oncol 2007; 25:486.,BIG 1-98：心血管不良事件 (2),Mouridsen H et al, J Clin Oncol 2007; 25.,BIG 1-98：其他不良事件,Coates AS, et al. J Clin Oncol 2007; 25:486.,ATAC研究：不良事件发生率,The ATAC Trialists Group, Lancet Oncol 2008; 9:45-53.,AI的心血管不良事件发生率,*包括动脉瘤，动脉瘤破裂，主动脉扩张，动脉狭窄，动脉硬化，动脉粥样硬化，高血压血管病变，间歇性跛行,1. ATAC Trialists Group. Lancet published online December 8, 2004. 2. Coates AS et al. J Clin Oncol 2007. 3. Rea D et al. presented at 2009 SACBS.,瑞宁得：唯一证实脑中风发生率明显 少于他莫昔芬的AI,1. ATAC Trialists Group. Lancet published online December 8, 2004. 2. Coates AS et al. J Clin Oncol 2007. 3. IES Group. Lancet published online February 13, 2007.,阿那曲唑：疗效持久，毒性未持续,The ATAC Trialists Group, Lancet Oncol 2008; 9:4