糖尿病与大血管并发症

糖尿病与大血管并发症,Diabetes and Macrovascular Complication 首都医科大学附属北京同仁医院 秦明照,2型糖尿病的危害-慢性并发症,1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:111. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676. 6Gray RP 26 (Suppl. 1):S78S79.,Adapted from Alexander CM, Antonello S Pract Diabet 2002;21:21-28.,冠心病、中风、周围血管疾病等血管并发症是糖尿病患者死亡和致残的主要原因,67%,冠心病、中风、周围血管疾病 其它,糖尿病患者的死亡原因,糖尿病对10年心血管病发病和总死亡 危险的影响 （中国CMCS研究，35-64岁）,任何终点事件的发生率 （CVD事件或死亡）1/100 000人年,高血压 吸烟 低HDL-C 高TG 高TC,“Ticking Clock” Hypothesis,WHO. Diabetologia 1985;28:615-640; Haffner SM et al. JAMA 1990;263:2893-2898.,For Microvascular complications Macrovascular complications,The “clock starts ticking” At or after onset of hyperglycemia Before the diagnosis of hyperglycemia,Libby P, et al. Circulation 2002;106:276063.,糖尿病并发心血管疾病的机制,高血糖,高血糖致动脉粥样硬化主要机理： 高血糖使线粒体产生过量反应性氧化产物，激活核因子kB，启动炎症反应： 发生在胰腺：胰岛素分泌异常 发生在肌肉、脂肪：胰岛素抵抗 发生在血管内皮：内皮炎症，激活动脉粥样硬化 氧化应激引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤”,Schnell O, et al. Klinikarzt 2000;2:29.,AGE 受体,GLUT,蛋白基因型发生改变,过度增殖,基因表达发生改变,转录因子,PKC,AGEs形成,氧化应激,多元醇通路,高渗,MAPK,血糖 ,血糖 ,心血管并发症,糖尿病高血糖引发心血管疾病的机制,糖化血红蛋白对2型糖尿病冠心病的预测,冠心病死亡率 所有冠心病事件 *,0,5,10,15,20,25,低 6%,高 7.9%,*,0,5,10,15,20,25,*,Kuuslitstol J, et al. Diabetes 1994; 43: 960-967.,5年发生率%,中 6-7.9%,低 6%,高 7.9%,中 6-7.9%,高血压,糖尿病患者比普通人群高血压患病率高 WHO报告：20-40%糖尿病患者伴高血压 初诊2型糖尿病高血压患病率39%（UKPDS，3846人） 高血压人群糖尿病患病率也升高,2型糖尿病患者SBP 和 CV死亡率密切相联,SBP (mm Hg),CV 死亡率/ 10,000 患者年,非糖尿病患者 糖尿病患者,Stamler J et al. Diabetes Care. 1993;16:434-444.,糖尿病与非糖尿病血脂代谢异常率的比较,（%）,52%,48%,58%,中国11省市心血管病危险因素队列研究(CMCS研究),LDL-C 是糖尿病患者 最强的冠心病危险预测因子 英国糖尿病前瞻性调查(UKPDS)-CHD主要危险因子的作用,危险性降低 LDL胆固醇 下降1mmol/l 36% HDL胆固醇 增加0.1mmol/l 15% 收缩压 下降10mmHg 15% 糖基化血红蛋白 下降1% 11% Annals of Internal Medicine 1996; 124, 136,National Diabetes Data Group. Diabetes in America. 2nd ed. NIH;1995.,糖尿病患者的动脉粥样硬化,占所有糖尿病死亡率的 80% 75% 死于冠状动脉粥样硬化 25% 死于脑血管与外周血管疾病 占所有糖尿病并发症住院率的75%以上 超过50%的新诊断糖尿病患者有冠心病,动脉粥样硬化常发生于同一个体的多个器官,1. Coccheri S. Eur Heart J 1998; 19(suppl): P1268.,*Data from CAPRIE study (n=19,185),无心梗病史的糖尿病患者，与无糖尿病但有心梗病史的患者，具有同样高的心梗风险,糖尿病患者心血管疾病风险增加24倍,0,10,20,30,40,50,60,7年致死性或非致死性 心梗发生率（）,有糖尿病，有心梗病史; n=169,无糖尿病，有心梗病史; n=69,有糖尿病，无心梗病史; n=890,无糖尿病，无心梗病史; n=1304,45,18.8,20.2,3.5,冠心病,糖尿病合并冠心病的临床特点 冠脉造影特点：狭窄更严重，病变范围更弥漫、远端病变多，闭塞病变侧枝循环差 糖尿病介入治疗：再狭窄率高，无事件生存率较低 多支病变者CABG优于PCI（DES）,Blood sugar,Lipids Hypertension,Treatment Decisions,糖尿病的降糖治疗目标?,更加严格控制血糖使HbA1c 低于6.5% 能否带来大血管事件和微血管事件的全面获益？ （HbA1c 从7.5 %降到 6.5%),（HbA1c 从8 %降到 7%),UKPDS: HbA1C每降低1%,血管并发症下降比例,Micro- vascular,Risk Reduction (%),0 -10 -20 -30 -40,-14%*,-12%*,-16%*,-37%*,MI,Stroke,CHF,降糖,指南的降糖目标是否有循证证据? 中国糖尿病防治指南: HbA1c 6.5% IDF (国际糖尿病联盟指南):HbA1c 6.5% ADA(美国糖尿病学会指南): HbA1c 7.0%,目前建议HbA1c 6.5 % 为靶目标主要基于流行病学证据，而非临床证据,降糖,强化降糖的新证据 2008 ACCORD HbA1c 7.5-6.4% ADVANCE HbA1c 7.36.5% VADT HbA1c 8.46.9% 更低的降糖目标-大血管未获益 不良事件增加,三个试验其他危险因子的控制强度,降糖,强化降糖未改善大血管并发症甚至增加死亡率的可能原因 心血管事件? 心血管并发症? 降糖药物的不良反应? 配伍?低血糖? 其他危险因素未控制? 研究观察时间不够?,UKPDS，ADVANCE，VADT等针对2型糖尿病患者强化血糖控制的研究中，对于大血管事件均未出现显著性差异 观察时间更长15年 对于2型糖尿病，尤其是伴有心血管危险因素的患者更是应该强调多因素治疗干预控制,Steno-2: Treatment Goals,Variable Conventional Intensive Therapy Therapy SBP (mmHg) 140 130 DBP (mmHg) 85 80 Hba1c (%) 6.5 6.5 TC (mg/dl) 190 175 TG (mg/dl) 150 150,NEJM 2000; 342:905-912,Steno-2 Study: Composite End Point,Grade P et al. N Engl J Med 2003;348:383-393,Primary composite end point (%),60,50,40,30,20,10,0,0,12,24,36,48,60,72,84,96,Months of follow-up,Hazard ratio = 0.47 (95% Cl 0.24, 0.73) P = 0.008,Conventional Therapy,Intensive therapy,早期的强化降糖治疗 具有后续效应，使患者持续获益,Holman RR et al. . N Eng J Med 2008; 359:1577,高血糖八重奏,基于病理生理机制的 (DEFRONZO) 治疗模式 （疗效持续、细胞保护、无低血糖及体重增加）,生活方式干预 + 三联药物治疗: 二甲双胍+噻唑酮 +艾塞那肽,CVD合并高血糖的管理原则,REACH策略：温和平稳降糖 Risk factors management（危险因素管理） Early intervention（早期血糖干预） All-sides glucose control（全方位血糖控制） Combination rationality（合理配伍） Hypoglycemia prevention（低血糖预防）,糖尿病的降压治疗,糖尿病合并高血压 5类降压药对糖尿病心血管事件均有益 达标通常需联合用药 无论血压值，只要微量白蛋白阳性，就应降压治疗，特别应早用ACEI或ARB，延缓糖尿病肾损害进展 -阻滞剂、利尿剂应小剂量，最好不联合,糖尿病的降压治疗,ASH(2008)糖尿病降压策略 最大限度降低心、肾终点 降压达标，降蛋白尿达标 起始治疗6个月力争蛋白尿减少达30%以上 首选ACEI或ARB，1个月内加至所需最大量,糖尿病: 严格的血糖与严格的血压控制和UKPDS 结果的关系,中风,任何糖尿病终点,糖尿病死亡,微血管合并症,-50,-40,-30,-20,-10,0,% 相对危险度的下降,严格的血糖控制 (Goal 6.0 mmol/l or 108 mg/dL),严格的血压控制 (Average 144/82 mmHg),32%,37%,10%,32%,12%,24%,5%,44%,Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis. 2000;36(3):646-661. Reprinted by permission, Harcourt Inc.,*,*,*,*,*P 0.05 与严格的血糖控制相比,,血脂异常,4S、CARE、 LIPID、 HPS、 CARDS 他汀类药物干预治疗可使糖尿病冠心病危险性下降比非糖尿病人更明显 他汀治疗对于糖尿病患者冠心病及卒中的一级预防具有重要的意义,ACC/ADA共同指出：血脂控制力度还需加大 JACC 2008;51(15):1512-1524,对有心血管代谢危险因素和血脂异常的患者，推荐的治疗目标值：,其它主要CVD危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、CAD早发的家族史,中国心血管病杂志2007年5月第5期390-413页,2007年中国成人血脂异常防治指南推荐： 冠心病患者的降脂治疗要更积极,2型