肾脏病诊治的进展ppt课件

,Early Anemia Treatment in Patients with Renal Insufficiency,肾性贫血、治疗及低反应,75,3,血 小 板,淋 巴 细 胞,凝 血 机 制,贫 血,血液系统多种功能障碍,慢性肾功衰竭 CRF,终末期肾脏病 ESRD,4,促红细胞生成素缺乏 BFU-E CFU-E 抑制红细胞生成因子 精胺 PTH 核酸酶 干扰红细胞生成物质 红细胞脆性增加 溶血 铁缺乏 缺乏造血材料 叶酸缺乏 CRF限制蛋白 透析中叶酸丢失 铝中毒 干扰铁代谢 血量的丢失 胃肠出血 血透丢失 采血 继发甲旁亢(PTH1000pg/ml) 骨髓纤维化 EPO抗体 炎症状态、细胞因子 出血、溶血 药物,肾性贫血原因,5,Hct,空气氧量 心肺功能 血 容 量 HB 浓 度 氧亲合力,EPO,肾肾 血氧 流耗 量量,骨髓干细胞 ：BFU-E CFU-E 红系前体细胞,合成EPO,90%,CCr20-30ml/min,6,贫血与ESRD死亡率的关系,Madore 18792 ESRD Hgb 8g/dl 死亡率较 Hgb11g/dl 高2倍 Collins 74598 ESRD 死亡危险系数（vs Hct 30-33%） Hct 33-36% 0.90 Hct 27-30% 1.20 Hct 27% 1.51 Rinapie 345 ESRD 透析前Hct 33% 死亡危险系数增加2.9倍,8,CRF贫血对心血管系统的影响,ESRD的首位死因 40%,心血管病 33-51% 脑血管病 21-27% 感染 14-19% 营养不良 3-11% 肿瘤 0.7-6%,多种因素的综合刺激,但在CVD中血流动力学是 主导因素, 在ESRD时贫血所致的容量负荷,心血管结 构、功能等的病理生理作用是最重要的因素.,Robert J . Blood ,1996,9,组织纤维化 钙盐沉积 左室硬度增加 心律失常 血流动力学不稳,组织纤维化 组织钙化 动脉僵硬 体循环高血压 动脉粥样硬化,代偿性LVH /重构 代偿性A肥厚/重构,左室张力 动脉壁张力,动脉内径/容积 动脉内径/容积,心作功及排血,贫 血,尿毒症,CRF贫血 心血管系统的影响,代偿及代偿不良,Fabien M Nephrol Dial Transplation 1992:7:7-35,代偿不良肥厚 动脉硬化,11,心脏,血管,贫血所致LVH与CRF的生存率,Foley 432 HD within 1 mths 向心性LVH 41% 进展至死亡时间38个月 左室扩张LVD 28% 进展至死亡时间38个月 收缩功能受损 16% 进展至死亡时间19个月 对 照 组 15% 无死亡病例,12,CRF贫血心血管系统的影响,Levin等 175 PreHD SCr403207mol/L Hct 28-33% LVH 38.9% SCr223112mol/L Hct 33% LVH 22.3% Rirpei等 245 CRF SBP增高5mmHg LVH的危险性增加3% CCr下降5ml/min LVH的危险性增加3% Hgb下降1g/dl LVH的危险性增加6%,11,15,50,CCA-D ( mm/m2 ),1,2.5,R=0.35 P=0.0001,CRF贫血心血管系统的影响,ESRD患者Hct与颈总动脉内径相关性,Hct,12,15,50,CCA-end-ml ( mm/m2 ),650,250,R=0.37 P=0.0001,CRF贫血心血管系统的影响,Hct,ESRD患者Hct与颈总A内膜中层厚度相关性,450,13,60 50 40 30 20 10 0,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30,Death / MI possibility %,Time Randomized,Low Hb group,Normal Hb group,CRF贫血心血管系统的影响,Hb与死亡/首次非致死性心梗的相关性,Besarab A.N Engl J Med 1998;339:584-590,1233MHD,14,因素 LVH与肾功能的关系,CRF贫血对心血管的影响,15,LVH %,EPO 对心血管系统的影响,1233 MHD ( IHD,CHF ) EPO group 681 tHct 30% Ctrl group 615 mHct 42% Time 3y ( 29menths ) End-point Death or 1stMI Result: EPO group Death 183 MI 19 Ctrl group Death 150 MI 14,不同靶值的多中心研究,Besarab A.N Engl J Med 1998;339:584-590,P0.05,16,rHuEPO 纠正贫血血流动力学参数,17,心肌受损与平均生存时间的比较,收缩功能受损 38个月 向心性LVH 48个月 左心室扩张 56个月 正常超声心动图 66个月,延缓病情进展/CVD提供治疗的机会,肾性贫血 对心血管的影响,18,Hb ( g/dl ),sCr ( Low high ),EPO,12 8 4,Teehan B et al. Am J Kidney Dis 1991; 18:50-59 Austria MCSGNephrol 1992;61:399-403 UKMPT,EPO早期治疗优点 多中心研究结果,dialysis,19,Hb ( g/dl ),sCr ( Low high ),EPO,12 8 4,EPO早期治疗优点多中心研究结果,Teehan B et al. Am J Kidney Dis 1991; 18:50-59 Austria MCSGNephrol 1992;61:399-403 UKMPT,dialysis,20,Hb ( g/dl ),sCr ( Low high ),EPO,12 8 4,EPO早期治疗优点多中心研究结果,Teehan B et al. Am J Kidney Dis 1991; 18:50-59 Austria MCSGNephrol 1992;61:399-403 UKMPT,dialysis,21,Hb ( g/dl ),sCr ( Low high ),EPO,12 8 4,E,M,L,Teehan B et al. Am J Kidney Dis 1991; 18:50-59 Austria MCSGNephrol 1992;61:399-403 UKMPT,EPO早期治疗优点多中心研究结果,22,31贫血CRF 42贫血CRF 35 CRF 不用EPO 用EPO 无贫血 1年内Cr 84 52 60 倍增率%,Kuriyama 108 CRF（非透析）,结论：CRF非透析患者EPO纠正贫血后肾衰进展延缓,EPO对肾功能的影响,Kurijama P, et al., American Society of Nephrology, 31st Annual,23,rHuEPO对肾功能影响 ? 117 PreHD,GROUP 150IU/kg 100IU/kg 50IU/kg placebo,24,rEuPO 对 preHD 肾功影响,183 ESRD GFR 随时间的变化曲线,Meeting and Scientific Exposition, October 25-28, 1998,25,肾性贫血治疗观念的转变,10年前：Hgb尽可能低 目前: 在安全范围内Hgb尽可能高 何时开始使用EPO Riprogui:贫血症状 + Hb3mg/dl Drueke et al: Hct 35% 开始,26,EPO的治疗方案,剂量:50150IU/kg.w (中国) 注射途径：皮下或静脉注射 用药间隔：23次W 大剂量EPO：12000IUW 24000IU2W,EPO调整方案,增量标准： 始用EPO后2-4周 Hct上升8%，或超过靶值，减量25% DOQI建议 可以每周一次/每两周一次，皮下注射,三原则 1. 以适当的速度达到靶值,以尽早纠正贫血. 2. 尽量减少药物副作用,降低并发症的发生. 3. 寻求最好疗效的最小剂量,降低药物费用.,28,新红细胞生成刺激蛋白（NESP） Novel erythropoiesis stimulating protein, NESP,EPO与NESP分子结构特点,糖质部分,EPO有3个含氮烃链， NESP有5个含氮烃链， 使NESP半衰期延长三倍 增强其生物活性,唾液酸(sialic acid)部分 防止促红素在肝脏给代谢或使无效 EPO含有14个唾液酸残基，NESP有22个 与体内生物活性有关,EPO,EPO与NESP药代学的比较,NESP,峰药浓度(Mu/ml) 14072.2 13055.2 峰药时间(hr) 158 157 半衰期(hrs) IV 8.5 25.3 IH 18 48.8 分布容积(ml/kg) 63.8 70.03 生物利用度(%) 37% 37%,EPO和NESP效价比较,EPO和NESP效价关系： NESP 1.0 g/Kg.w 相当于EPO 200U/Kg.W 等效EPO和NESP作用下， Hb四周内 最大升幅: NESP 1.99g/dL ，EPO 2.13g/dL,EPO和NESP疗效比较,EPO和NESP治疗后Hb中期反应时间为7周， 达疗效高峰时间为12周， EPO和NESP常规剂量均可维持Hb稳定在 目标值达24周； 24周后使用NESP维持量可以使Hb稳定在 目标值达48周,EPO和NESP疗效比较,NESP的初次应用剂量： 0.45-0.75g/Kg.W NESP的给药途径：皮下注射 静脉注射,NESP治疗的初始剂量及给药途径,维持剂量：0.30-0.34 g/Kg.w 在使用EPO和NESP使Hb达到目标值后 均可使用NESP每周或隔周一次维持量维持 患者每年将减少104次注射痛苦,NESP治疗的维持剂量及使用方法,开始用NESP治疗后要每1-2周复查Hb值，直到Hb值稳定 和NESP用量固定为止，之后可以每4-6周复查一次。 开始用NESP治疗后，4周内Hb增加小于1g/dL则每周NESP 用量应增加25%； Hb增加超过2g/dL或Hb已超过目标值， 则每周NESP用量应减少25%；当Hb超过14g/dL即应停药， 当Hb 12g/dL时，再给以起始剂量的25%。 NESP的治疗目标:1112/dl；Hct 3336%。,NESP的治疗监测和用量调整,NESP的常见副作用,高血压 32% 周围性水肿 13% 疲劳 12% 头痛 11% 恶心 11% 瘙痒 9% 腹泻 5%,EPO 抵抗-定义,美国：在铁储备充足的情况下，静脉注射EPO 450IU / kg.w，或皮下注射300IUkg.w，治疗46个月不能达到Hct目表值。 欧洲：皮下注射EPO 300IU/ kg.w，即20000IUW治疗而不能达到Hct目标值，或为维持Hct水平而需要用上述剂量的EPO。,EPO 抵抗-定义,日本：血液透析患者每周给与9000IU，腹膜透析患者每周给与6000IU，而患者的Hct值仍然不能维持25以上。 中国：根据药物临床验证标准，EPO 150IUW,连续3个月，Hb 和 Hct仍不能达到靶值。 EPO低反应：大于正常剂量或延长治疗时间才出现反应。,EPO抵抗发生率,美国：EPO低抗患者约4； 欧洲： EPO低抗患者约10； 日本： 血液透析，EPO低抗患者约3.7%; 腹膜透析， EPO低抗患者约13.6%; 中国：估计 5%。,低反应-铁缺乏,1996年USRDS研究数据表明：美国54%患者转铁蛋白饱和度低于20%，其中1/4患者转铁蛋白饱和度低于10%。1/4患者铁饥饿状态达到不能进行正常氧化代谢的程度。 缺铁原因：失血、铁摄取或吸收不良和供求失衡，使用EPO生血过快。,铁缺乏,铁检测指标 血清铁(SI)：50-160g/dl，昼夜变化20-30 总铁结合力(TIBC):250-400 g/dl,受营养影响 转铁蛋白饱和度(TSAT= SI/TIBC): 20% 反映铁的利用情况， 血清铁蛋白浓度(SF):100-200ng/ml 反映铁储存量，受感染、肿瘤、胶原病、肝病的影响。 骨髓铁染色反映细胞外铁量； 幼稚红细胞含铁血黄素颗粒反映细胞内铁量。,铁缺乏,绝对铁缺乏： SF 100- 300ng/ml; TSAT 20- 25% 原因：铁储存降低，慢性失血， 红细胞生成加速。,铁缺乏,功能铁缺乏定义: 储存铁正常或增加，但铁利用障碍，有如下指标： 铁蛋白正常或增加； TSAT 25%30； 对足量EPO反应不佳 ； 通常静脉补铁有效。,铁缺乏,可溶性转铁蛋白受体（sTFR）增加: 反映红细胞生成，升高可预测EPO抵抗。 血清转铁蛋白受体(正常值为3500ng/ml) 与纤维蛋白原（正常值为4g/L联合： Beguin研究表明，如检测结果两个参数都低，100%患者无EPO抵抗；两个参数都高，患者EPO抵抗发生率为71%；其中一个参数高，则患者EPO抵抗发生率为33%。,转铁蛋白受体和纤维蛋白原,SerumTransferrin Receptor & Fibrinogen,Hct30%,100 80 60 40 20 0,% with response,one low/one high high/high,Loe/low,Days of treatment,0 100 200 300 400,64MHD TfR 3500ng/ml Fibrinogen 4g/L,100% 67%,29%,Beguin Y. Blood. 1993 82:2010-2016,铁缺乏,其他预测指标，特别适于功能性铁缺乏 红细胞原卟啉（ZPP）:ZPP150g/g 网织红细胞血红蛋白浓度(CHCMr) 网织红细胞血红蛋白含量（CHr） 低色素性红细胞 10% 以上均反映铁利用情况，是反映早期红细胞铁利用的敏感指标。,70 MHD 12月IV. Fe 800mg 检测指标 SI、 Hb、 RBChypohroc、 ZPP、 CRP RBChypohroc 10% EPO减量 23.4%,低色素性红细胞 Hypochromic RBC,9/105 MHD EPO低反应中 7例为铁缺乏 检测指标 SI 62 18ug/dl SF 58 22ng/ml TSAT 32 8% SI 40%, SI100ug/dl 才可口服补铁 SI 100ug/dl 但TSAT 30% 功能性缺铁,转铁蛋白饱和度(TSAT),铁的应用,口服：硫酸亚铁(元素铁20%)、葡萄糖酸亚铁(12%)、速力非(36%)、福乃德(?)、力蜚能(46%)，丁烯二酸亚铁(33%)。 剂量：100-150mg/d(元素铁)。 静脉铁：右旋糖酐铁、蔗糖铁、葡萄糖酸亚铁 剂量：初始100mg/次，3/w。维持量 200mg /次， 2/w。,静脉补铁计算公式,初始剂量= 体重（kg） (Hb目标值Hb实测值g/L 0.24+储存铁（mg） 体重35kg者： Hb目标值150g/L， 储存铁150mg 系数:0.240.0034 0.07 1000 Hb中含铁大约0.34%; 血容量约占体重7；1000 由g变为mg),右旋糖酐铁: 提高血红蛋白1g，需右旋糖酐铁300mg。 1. 25mg静脉滴注作为实验 无反应继续 2. 100mg HD后给予 共10次 3. 两周后复查TSAT0.2,SF100g/L 再10次 4. 如已达标,每周一次50-100mg 共10次 5. 停药3个月( TSAT0.5 SF800g/L) 6. 3月后TSAT0.5, SF 800g/L 再1/2-1/3前量 7. 如Hct,TSAT,SF均已达标, 25-100mg/w维持,rHuEPO 静脉补铁性 NKF,52,Ctrl R=18 NR=19,65MHD,高铁血红蛋白血症的对策,静脉抗坏血酸IVAA的疗效,Hb(g/dl),Kidney Int 1999,55:2477-2486,Time w,200 150 100 50 0,rHuEPO(IU/kg/w),MSD Tatol P0.05,0w 4w 8w,Ctrl NR R,Kidney Int 1999,55:2477-2486,高铁血红蛋白血症,静脉抗坏血酸IVAA疗效,IVAA后Hb水平及rHuEPO用量的变化,甲状旁腺机能亢进,机制： PTH作用于CFU-E，抑制骨髓造血。 PTH引起红细胞脆性增加。 PTH诱发骨髓纤维化。,甲状旁腺机能亢进,PTHpg/ml,Hct%,PTH对Hct增加的影响,Rilinadepe 1996,N=165 N=453,N=102,56,rHuEPO PTH水平对疗效的影响,*治疗前后相比P0.01,Hampl et at 1996,57,PTH水平对疗效的影响,Goicoechea等选择28例中到重度继发性甲旁亢患者，每次透析后给予钙三醇2g静脉注射，治疗3个月及12个月后，患者的Hct及Hb水平显著升高，改善贫血症状进而减少EPO用量。 Albitar等选择12例血液透析6个月以上且依赖EPO治疗患者为研究对象，进行18个月的前瞻性临床观察。结果显示：Alpha-25-羟维生素D3可以降低患者血清PTH值，改善患者贫血。,PTH水平对疗效的影响,血清生化检查结果： EPO低反应组血清PTH水平显著高于正常反应组，其它生化检查结果两组间无差别。 骨组织形态检查结果： EPO低反应组在破骨细胞、骨吸收及骨髓纤维化的程度等显著高于正常反应组。 结论：EPO治疗的低反应与继发性甲旁亢导致的骨髓纤维化有关。,感染(infection)、炎症(inflammation),炎症时网状内皮系统功能阻滞，铁的贮存与利用障碍。 炎症时，炎症细胞因子，如TNF, IL-1，IL-6，IFN对内源或外源性EPO均有抑制作用。 炎症时，急性时相反应蛋白(CRP)增高，血清白蛋白下降，影响造血。,炎症(inflammation),CRP是炎症、感染、心血管疾病及恶性肿瘤等疾病时机体产生的一种急性时相蛋白。 CRP与血液透析、腹膜透析患者的低蛋白血症及死亡率呈显著相关。 CRP是预测炎症的敏感指标，也是尽早发现EPO抵抗的标志物。,炎症(inflammation),Barany报道，用EPO治疗30例透析患者34月，Hb 12g/dl，A组CRP正常，B组CRP高。结果B组用EPO剂量高于A组。两组其他参数(PTH,铁蛋白,铝等)无差异，B组63患者证实有炎症。 Gunnell临床观察证实，无论是HD或PD患者，CRP和铁蛋白与EPO/Hct呈正相关，而与血清白蛋白呈负相关，提示CRP是因为炎症而产生EPO抵抗的重要指标。 炎症时，细胞因子产生增加，炎症因子抑制造血干细胞的增殖。IL-6,TNF与 EPO剂量呈正相关，提示抑制造血系统。 IL-12与EPO剂量呈负相关，可能影响内源性EPO的产生。,细胞因子与低反应,EPO剂量与细胞因子IL-12,Goicoechea,M.Kidney Int 1998,54:1337-1343,34 ESRD,IL-6 IFN-r TNF-a,造血系统,IL-12,INF-r,IL-6,TNF-a,R=0.37 P=0.0001,细胞因子与低反应,EPO剂量与细胞因子IL-12（负相关）,64,250 200 150 100 50 0,0 2 4 6 8 10,IL-12产生量（pg/ml),rHuEPO需要量（IU/kg/W）,34 ESRD,Goicoechea,M.Kidney Int 1998,54:1337-1343,sCRP sAlb SI rHuEPO 0.52 -0.51 -0.50 sCRP -0.41 -0.36 sAlb 0.54,sCRP sAlb SI rHuEPO 0.52 -0.51 -0.50 sCRP -0.41 -0.36 sAlb 0.54,300 250 200 150 100 50 0,CRP与低反应,血清铁 白蛋白 C反应蛋白,A组 B组,两组EPO剂量比较 MSD P0.0006,Barany P. Am J Kidney Dis.1997.29:565-568,铝负荷过量或中毒,铝可以干扰铁的吸收，阻碍铁的利用和运输。 干扰血红素合成酶功能，抑制Hb的合成。 增加转铁蛋白与铝结合。 铝抑制内源EPO生成,干扰外源EPO的作用。 采用去铁胺治疗铝