药物化学绪论幻灯片

1,药物化学,Medicinal Chemistry,2,第一章 绪论,关于药物命名 1 INN 2 CADN 3化学名 4商品名 5 专利名,3,做为药物的使用者：,1.你了解你使用的药物么？（如何了解） 2.你关注与药物有关的公共安全事件或相关法规么？（举例）,4,案例一：齐二药假事件,2006年4月24日开始，广州中山大学附属第三医院相继有多名患者在使用黑龙江省齐齐哈尔第二制药有限公司生产的亮菌甲素注射液过程中出现急性肾功能衰竭的临床症状。惊动全国的齐二药厂假“亮菌甲素”事件共造成13人死亡。其原因为“齐二药”采用工业级“二甘醇” 替代医药级“丙二醇” 用来生产“亮菌甲素”注射液。,5,二甘醇又叫二乙二醇醚、二乙二醇或一缩二乙二醇，是一种有毒的有机化合物，在室温中是透明无色、吸湿、基本上无气味的黏性液体，带甜味，可与水、醇类、乙醚及丙酮混溶。二甘醇对人类及动物均具毒性，如摄取过量，可损害肝脏和肾脏，严重者可引致死亡。,无色吸湿粘稠液体，几乎无味无臭。丙二醇的粘性和吸湿性好，并且无毒，因而在食品、医药和化妆品工业中广泛用作吸湿剂、抗冻剂、润滑剂和溶剂。在食品工业中，丙二醇和脂肪酸反应生成丙二醇脂肪酸酯，主要用作食品乳化剂；丙二醇是调味品和色素的优良溶剂。丙二醇在医药工业中常用作制造各类软膏、油膏的溶剂、软化剂和赋形剂等，由于丙二醇与各类香料具有较好互溶性，因而也用作化妆品的溶剂和软化剂等等。,6,案例2：反应停事件,反应停（沙利度胺）最早于1956年在原西德上市，主要治疗妊娠呕吐反应，期临床疗效明显，因此迅速流行于欧洲、亚洲（以日本为主）、北美、拉丁美洲的17个国家，美国由于种种原因并未批准该药在美国上市，只有少数患者从国外自己购买了少量药品。到1960年左右，上述国家突然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，手脚支接连在身体上，其形状酷似“海豹”部分新生儿还伴有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等。大量的流行病学调查和大量的动物实验证明这种“海豹肢畸形”是由于患儿的母亲在妊娠期间服用沙利度胺所引起。“海豹肢畸形”患儿在日本大约有1000名，在西德大约有8000名！全世界超过1万人！这就是著名的“沙利度胺不良反应事件”。,(-)-沙利度胺,7,什么是药物？,药物是人类用来预防、治疗、诊断疾病或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的特殊化学品。,主要研究内容,8,做为药物相关专业的本科学生：,1.你对学习药物哪方面的知识感兴趣？ 2.你认为药物化学课程涉及药物哪些方面的知识？,9,什么是药物？,药物是人类用来预防、治疗、诊断疾病或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的特殊化学品。,化学本质:化学品,主要研究内容,10,青霉素钠 Benzylpenicillin Sodium,-内酰胺环,四氢噻唑,酰胺侧链,6-氨基青霉素烷酸（6-APA）,Na,1,2,3,4,5,6,7,11,药物化学是什么？,发现与发明新药 合成化学药物 阐明药物化学性质 研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律,药物化学是用化学的概念和方法发现、确证和开发药物的学科，并在分子水平上研究药物的作用方式和作用机理,12,Medicinal chemistry is a chemistry-based discipline, also involving aspects of biological, medical and pharmaceutical sciences. It is concerned with the invention, discovery, design, identification and preparation of biologically active compounds, the study of their metabolism, the interpretation of their mode of action at the molecular level and the construction of structure-activity relationships. IUPAC,The International Union of Pure and Applied Chemistry,13,药物化学和相关学科的关系,药物化学是药学领域的带头学科，也是一门朝阳学科,14,药物化学的研究任务,寻找和发现先导化合物设计、创制新药 实现药物的产业化 为制定质量标准，剂型设计和临床药学研究提供依据，并指导临床合理用药,15,学什么？药物化学的研究内容,16,药物化学课程目的,1 为合理利用已知的化学药物提供理论基础和技术援助 2 为生产化学药物提供先进经济的方法和工艺 3 为创制新药、探索开发新药的途径和方法,重点,17,怎样学？,要始终把握药物的化学结构，以结构为中心,18,青霉素钠 Benzylpenicillin Sodium,-内酰胺环,四氢噻唑,酰胺侧链,6-氨基青霉素烷酸（6-APA）,Na,1,2,3,4,5,6,7,19,学习药化的基本要求,掌握各大类化学药物的结构类型和构效关系，临床常用药物的化学结构、命名及理化性质 熟悉临床常用药物的发现与发展过程、制备原理及合成路线的设计和评价 相关新药研究与开发的一般途径和方法,20,推荐书目,闻韧主编 药物化学 科学技术出版社 彭司勋主编药物化学回顾与发展人卫出版社 药物化学进展 化学工业出版社 白东鲁、陈凯先高等药物化学化学工业出版社,21,第一节 药物化学的起源与发展,药物化学产生 19世纪初 从有效植物中找到具有药用价值的小分子有机化合物 19世纪中期 有机化学的发展从有机化合物中寻找活性物质用于药物 1899年 阿斯匹林作为解热止痛药上市,参阅P535 附录表1,22,公元前15世纪咀嚼柳树皮可以减轻疼痛 1838 从植物中分离出水杨酸 1860 水杨酸全合成成功 1875 水杨酸钠作为解热镇痛药在临床使用 1853 乙酰水杨酸合成成功 1899 阿司匹林药用上市 .水杨酸衍生物,药物化学的起源与发展,23,三 设计阶段(design),药物化学发展,二 发展阶段(development),一发现阶段 (discovery),24,发现阶段（discovery）,特征： 从动植物种分离、提纯和测定天然产物，发现某些化合物具有化学治疗作用 理论方面： 1.Crum-Brown和Fraser试图用数学表示一族化 合物的构-性和构-效关系 2.受体理论的提出 3.Langmiur应用电子等排概念解释化合物构-性和构-效关系,25,发展阶段（development）,特点 合成药物的大量涌现，可称为药物发展的“黄金时期”：包括磺胺类、甾体激素类、抗生素类、神经系统、心脑血管、恶性肿瘤的化疗 理论方面 代谢拮抗原理、电子等排原理及分子药理学的形成和酶学的发展，对阐明药物的作用原理起了重要的作用,26,传统的新药研究与开发的模式,27,设计阶段（design),1.各学科和分析测试技术的发展以及计算机的 应用为药物阐明作用机理和解析构效关系打下了理论和实验基础 2.定量构效关系研究方法的提出 3.计算机图形技术、X-线结晶学和定量构效关系研究结合产生三维定量构效关系 4.其它（内源性物质、受体、离子通道、酶、前药原理、软药原理） 5.计算机辅助研究药物的体内代谢过程,现代新药研究与开发的模式,熟悉,29,思考题,你认为药物化学课程涉及药物哪些方面的知识？,30,现代药物的作用靶点,以受体作为药物的作用靶点（激动剂 /拮抗剂） 以酶作为药物的作用靶点（酶抑制剂） 以离子通道作为药物的作用靶点 （Ca/K/Na/Cl） 以核酸作为药物的作用靶点（RNA、DNA）,掌握,31,建国以来，我国的药学研究和医药产业有了很大的发展，但总体仍以仿制为主，自己创制的新药仅占2%-3%。随着中国加入WTO，国际上知识产权保护的各项法规在我国逐步实行，新药的研制已日益显示出其重要性和紧迫性。,我国医药产业现状,挑战与机遇并存,32,第二节 药物的命名,国际非专有名/通用名（音译） 不能取得任何专利和行政保护 采用相同的 词干（词头或词尾，见P8） INN-International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substance CADN-Chinese Approved Drug Name 化学名称（中文及英文） IUPAC-International Union of Pure and Applied Chemistry IUB-International Union of Biochemistry 商品名 可申请保护 专利名、俗名,R,掌握,33,商品名，通用名，化学名 芬必得 贝思 布洛芬（片、 缓释胶囊、口服液） -甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸,药物的命名,34,化学名命名原则,35,一 选择官能团和排列取代基的顺序,（一）官能团的顺序按下列序号排列：1.酸；2.酯；3.酰胺；4.腈；5.醛；6.酮；7.醇酚；8.胺；9.亚胺；10.氮杂环；11.磷杂环；12.氧杂环；13.硫杂环；14.碳环；15.烃；16.卤烃 （二）排列取代基的顺序：参阅书中附表1-5,（注意：中英文命名方法的差别）,36,二 查看药物的骨架有无标氢,一般杂环母核都含有最多的非聚积双键，当杂环上某个不饱和碳原子再额外连接氢原子（即由 ）时，这个氢就叫“额外氢”或“指示氢”。指示氢位置不同的异构体命名时，应以其所在位次加“H”，放在母体名称之前。,1 H-吡咯,2H-吡咯,3H-吡咯,37,三 查看药物化学结构中有无加氢,（一）取代基引入形成的加氢,2-甲基- 1，6-二氢- 6-氧基-3，4-二吡啶-5-甲腈,在选择5位氰基作为官能团后，羰基作为取代基在6位引入，使1、6位加二氢，书写为： 1，6-二氢-6-氧代,取代基引入而产生的额外氢称为加氢,1，6-二氢- 2-甲基- 6-氧基-3，4-二吡啶-5-甲腈,38,（二）官能团引入形成的加氢,官能团的引入而产生的额外氢也称为加氢或者称为新标氢,2-甲基5-氨基-3，4-二吡啶-6（1H）-酮,羰基作为官能团在6位引入使1位加氢，书写为：6（1H）-酮,39,(三 )键饱和形成的加氢,2，6-二甲基-4-（二硝苯基）- 1，4-二氢- 3，5-吡啶二甲酸二甲酯,基本骨架为吡啶环，其中一个双键被饱和，在1、4位各加一个氢，书写为： 1，4-二氢吡啶,基本骨架上双键饱和形成加氢,40,四 标示药物化学结构的立体构型,（一）(+)、()、()和d、l、dl的概念,(+)和 d都表示物质的旋光方向为右，是右旋光异构体 ()和 l都表示物质的旋光方向为左，是左旋光异构体 ()和 dl都表示物质发生外消旋，是外消旋体,41,（二）D、L型的概念,D、L命名法是依据费歇尔投影式，参照甘油醛的标准构型，对物质进行命名的一种方式，能表示分子的相对构型，在糖和氨基酸中应用普遍。方法：将结构主链竖向排列，氧化度高的碳原子编号为1，放在上方，写出费歇尔投影式，最下面的手性碳上的横向基团在右侧为D型，在左侧为L型。,D (+)-甘油醛,L ()-甘油醛,D、L 和d、l之间没有必然联系,42,（三） S、R型的概念,由凯恩等提出。方法：将手性碳上的四个基团按次序规则排列出先后顺序ab c d，将顺序最后的基团d远离观察者，观察a、b、c三个基团，若依顺时针方向排列，此手性碳为R构型，若以逆时针方向排列，则为S构型。,次序规则： 与手性碳相连的4个碳不同时，以原子序数大小为序排列，原子序数大者优先 当所连4个碳有相同时，比较与相同原子连接的原子，仍以原子序数为基准，大者优先 遇到双键或三键时，可看作是连接2个或3个相同原子,S构型左旋咪唑,H,43,（五）E或trans、Z或cis的概念,（四）、的概念,在立体化学中表示虚线向里， 表示实线向外,E或trans、Z或cis分别表示顺反异构体中的反式和顺式,44,举例,氯化-4-甲基-3(2-甲基4-氨基-5-嘧啶基)甲基-5-(2-羟乙基)噻唑鎓盐酸盐 3-(4-Amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl thiazolium chloride monohydrochloride,嘧啶基,取代甲基,4-甲基,噻唑（母核）,2-羟乙基,4-氨基,2-甲基,45,小结,熟悉现代新药开发流程 掌握药物作用靶点 掌握化学药物的命名方法,课后选读文献参考附录三(P466),46,美国药典1990版所载含有手性的合成药物以消旋体供药或不注明光学活性的原料药已由1980版减至112个。 美国FDA对新药申请的政策性陈述中提到，需提供所需生物活性化合物的立体化学及立体选择性的全部信息资料。 欧洲共同体委员会的规范也提到，对已上市的外消旋体药物，申请销售其中一个对映体需提供全部资料，视其为一个全新的药物；销售一个新的外消旋体药物，制造者必须提供包括异构体混合物和单个对映体两方面的资料。,47,青霉素G(Benzylpenicillin),-内酰胺环,四氢噻唑,酰胺侧链,6-氨基青霉素烷酸（6-APA）,1,2,3,4,5,6,7,（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸（钠盐） 第一个用于临床的抗生素,48,-羟基苯甲酸,-乙酰氧基苯甲酸,水杨酸/Salicylic Acid,阿司匹林Aspirin,49,50,1806 从鸦片中发现及分离出吗啡