局部晚期非小细胞肺癌综合治疗

王 长 利,天津医科大学附属肿瘤医院 天 津 市 肺 癌 诊治 中 心,局部晚期非小细胞肺癌综合治疗,2,肺癌的5年生存率,1963 9.0% 2007 15.0%,注意5年生存率: 乳腺癌: 88.5% 结直肠癌: 64.1%,非小细胞肺癌,Cancer Facts / Figures 2007,肺癌的治疗,I 期：外科手术 II 期：外科手术+辅助化疗 IIIA期：手术为主的综合治疗 IIIB期：综合治疗（化疗、放疗、靶向治疗 及手术） IV期： 非手术的综合治疗（化疗、放疗及 靶向治疗）,完全性切除 1、切缘阴性： 支气管、动脉、静脉、支气管周围、 肿瘤附近组织阴性 2、关于淋巴结： 1）系统性淋巴结清扫： 至少6组淋巴结 3组：肺内和肺门 3组：纵隔，必须包括隆突下 2）切除的最高淋巴结：镜下阴性 3）淋巴结无结外侵犯,2005 年国际肺癌研究会分期委员会,肺癌手术分类,不完全性切除 1）切缘肿瘤残留 2）淋巴结结外侵犯 3）淋巴结阳性但不能切除 4）胸腔积液或心包积液癌细胞阳性,不确定切除 切缘镜下阴性，但出现下列情况之一者： 1）淋巴结清扫未达要求 2）切除的最高纵隔淋巴结阳性 3）支气管切缘为原位癌 4）胸腔冲洗液细胞学阳性,纵隔淋巴结切除术的选择,选择性纵隔淋巴结采样术（selective sampling） 系统性纵隔淋巴结采样术（systematic mediastinal lymphnode sampling） 系统性纵隔淋巴结切除术（systematic mediastinal lymphadenectomy） 近年来有学者提倡肺叶特异性淋巴结切除术 Frank Detterbeck, J Thorac Oncol, 2008 Lardinois D, et al. Eur J Cardiothorac Surg, 2006,系统纵隔淋巴结切除术较纵隔淋巴结采样术是否能延长患者的长期生存？,由于1/3的N2呈跳跃性转移，系统性纵隔淋巴结清扫术能切除更多的可疑转移淋巴结，分期更准确,Maggi et al. Int Surg, 1990,p=0.0000,p=0.0000,纵隔淋巴结切除术的选择,关于对较这两种淋巴结切除术对生存影响的相关文献比较少 Izbicki 等随机对照试验研究发现两种纵隔淋巴结切除术对长期生存影响并无差别。(Izbicki R et al. Br J Surg 1994, 81:229-235). 另有研究显示系统纵隔淋巴结切除术可显著延长患者的中位生存期，不过有趣的是获益人群只限于右肺肿瘤的患者（66.4月vs24.5月，p0.001） (Keller SM et al. Ann Thorac Surg 2000, 70:358-365). 2006年Wright G的一个有关NSCLC手术治疗的Meta分析显示系统纵隔淋巴结切除术较采样术患者死亡率明显降低HR0.78 95%CI0.65-0.93 p=0.005(Wright G et al. Thorax 2006, 61:597-603).,目前认为两种纵隔淋巴结切除术可根据外科医生的主观意愿进行选择（1B）,左全肺切除 系统性淋巴结清扫： 2-12组 检测多项肿瘤标志物 预测预后指导临床,2000-2003年天津市肿瘤医院手术治疗非小细胞肺癌1302例,IIIAN2期患者为312例,局部晚期非小细胞肺癌（ IIIAN2 ）综合治疗,Subsets of Stage IIIA(N2),Ruckdeschel JC et al. Semin oncol. 1997:24:429-439,Treatment of NSCLC -Stage IIIA1-2,手术方式的选择？ 术后的辅助治疗问题？,Management :Stage IIIA(1-2) NSCLC,大约1/4术前诊断为I或II期的患者术中发现存在 N2的转移(Occult N2),原则：如果原发灶及淋巴结估计可以完全切除推荐手术+系统性淋巴结切除术；反之，应放弃手术（2C）,Goldstraw P et al. J Thorac Cardiovasc Surg, 1994,全肺切除 vs肺叶切除,全肺切除可以切除更多的可能的荷瘤淋巴器官。 然而更多的文献却支持肺叶切除。（Nakanishi R, et al. Ann Thorac Surg 1997；Miller DL, et al. Ann Thorac Surg 1994；van Klaveren RJ, et al. Ann Thorac Surg 1993；Maggi G et al. Eur J Cardiothorac Surg 1988；Cybulsky IJ et a. Ann Thorac Surg 1992） 少部分文献显示两者对生存率无显著影响。（Vansteenkiste JF, et al. Ann Thorac Surg 1997; Goldstraw P, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1994） 2008年 Frank的Meta分析12项研究(1980-2007)，显示手术切除方式的选择（全肺切除vs肺叶切除）并不是预后的相关因素。（Frank Detterbeck J Thorac Oncol. 2008）,20002003年312例IIIAN2期病人,术后辅助治疗的选择,放疗(Adjuvant Radiotherapy) 化疗(Adjuvant Chemotherapy) 联合化放疗(Adjuvant Combination Chemoradiotherapy),术后辅助治疗的选择-放疗,一般认为术后给予45-55Gy的放疗剂量有利于杀灭微转移灶，减少局部复发 目前的争议在于降低局部复发是否可以提高患者总的生存率,Choi N et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1980;6:31-35 Green N et al. Radiology 1975;116:405-407 Kirsch M et al. Ann Thorac Surg 1982;33:459-463,Randomized controlled trials of surgery plus adjuvant radiotherapy vs surgery alone,NS=no significant difference; XRT=radiotherapy.,Lary A. Robinson et al. CHEST.2007,132: 243-265,IIIA1-2术后辅助治疗的选择-放疗,2004年的一项Meta分析（1985-2003）显示，对于可完全切除的IIIA患者术后行放疗，并不能提高其远期生存率（HR1.14 95%CI 0.89-1.46 p=0.30），并且能否降低局部复发率也存在争议。 目前一般主张以下情况可考虑放疗：肿瘤切除不彻底有残留或术后病理证实手术切缘阳性,Okawara G, et al. Lung Cancer 2004;44:1-11,IIIA1-2术后辅助治疗的选择-化疗,Randomized Controlled Trials of Surgery Plus Adjuvant Cisplatin-Based Chemotherapy vs Surgery Alone (With or Without Adjuvant Radiotherapy)*,Lary A. Robinson et al. CHEST.2007,132: 243-265 Douilllard JY et al. Lancet Oncol 2006,7:719-27,NS=no significant difference; Chemo=chemotherapy. CDDP=cisplatin; Et=etoposide; Vn=vinorelbine; Vb=vinblastine; CAP=cyclophosphamide-doxorubicin-cisplatin; A=doxorubicin; UFT=uracil-tegafur; MVP=mitomycin C, Vindesine, cisplatin;,IIIA1-2术后辅助治疗的选择-化疗,2004年Hotta等挑选了5716例NSCLC患者的11个随机对照实验进行Meta分析。在亚组分析中,铂类为基础的辅助化疗显示了明显的生存优势HR 0.872（95%CI 0.805-0.944，p=0.001）. 2005年Berghmans一项Meta分析，包括IALT试验和ALPI，结果显示术后辅助化疗可明显提高患者的远期生存率；然而单独分析IIIA(N2)患者，虽然也支持辅助化疗，然而并无统计学意义（HR 0.84 95%CI 0.74-0.95 p=0.07 ）. 2006年ASCO会议上Pignon的Meta分析(LACE),该分析包括ANITA, IALT, ALPI, BLT, JRB10 五个试验，结果显示III期患者远期生存明显获益（HR 0.83 95% 0.730.95 p=0.046）。,Hotta K et al. J Clin Oncol 2004,22: 3860 Berghmans T, et al. Lung Cancer 2005; 49:1323 Pignon et al. J Clin Oncol 2006,24:18s,目前主张术后如果身体状况许可，应该行铂类为主的辅助化疗(1A),2008年ASCO会议，法国学者Le Chevalier继续报道了International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)研究(2003年ASCO会议随访4.7年)，本次公布了7.5年的随访结果 无疾病生存期（HR:0.88：0.780.98，P =0.02）仍有积极影响，对总生存率已无益处（HR:0.91；0.811.02，P =0.1） 超过5年的患者，其总体生存（HR:1.45, 1.02-2.07, P =0.04 ）和无疾病生存（HR:1.33,P =0.16, P =0.04）均无获益；并且非肺癌死亡的风险比高达1.34（0.991.81，P =0.06）。 5年以内的患者，总体生存（HR:0.86,0.76-0.96,P =0.01)和无病生存(HR:0.85,P=0.006) 获益明显. 该结果验证了辅助化疗的生存优势表现术后5年之内，而5年以后化疗相关的死亡增加，其远期负效 应该重视。长期随访便于全面评价化疗的获益和远期危害。,IIIA1-2术后辅助治疗的选择-化疗,IIIA1-2术后辅助治疗的选择-化疗,目前尚无确定的分子指标来预测哪些患者能从辅助化疗中获益。 本届ASCO会议上，Tsao采用基因芯片技术分析JBR.10试验中133例患者肿瘤基因表达，(单纯手术组62例，辅助化疗组71例), 从中筛选出可对单纯手术患者进行死亡危险分层的15个基因，结果显示辅助化疗能够显著降低高危患者的死亡风险(HR:0.27；0.140.51，P 0.000 1)。具有高危因素的B和期患者手术后接受化疗均有生存获益(HR:0.28，P = 0.007；HR:0.26，P =0.0059)，但低风险患者不能从辅助化疗中获益(HR:15.49，P =0.008)。 研究者认为此15个基因表达的组合标志是早期NSCLC独立性的分子预后指标，同时也是筛选辅助化疗有效的患者的指标。,M. S. Tsao et al. 2008 ASCO会议,遗憾的是JBR.10实验并不包括III期的患者,20002003年312例IIIAN2期病人,IIIA1-2术后辅助治疗的选择-联合化放疗,术后放疗并不能提高患者的生存优势 术后辅助化疗可使部分IIIAN2患者获益 因此人们把注意力转向术后联合放化疗,Randomized Controlled Trials of Surgery Plus Adjuvant Chemoradiotherapy vs Surgery Plus Adjuvant Radiotherapy,Lary A. Robinson et al. CHEST.2007,132: 243-265,NS=no significant difference; XRT=radiotherapy；Chemo=chemotherapy,IIIA1-2术后辅助治疗的选择-联合化放疗,截至目前的5个随机对照试验显示术后放疗+化疗较术后单独放疗并未显著改善患者的长期生存,目前学者并不主张术后行联合化放疗(1B),IIIA1-2术后辅助治疗- -联合化放疗,目前的有关文献报道相对较少。 2007年, Perry报道一项随机对照试验共37个患者：IIIA术后+4周期化疗（紫杉醇+卡铂）50-Gy放疗，中位无失败生存期分别是33.7月vs18个月，然而 1年生存率无显著差别（74% vs 72%）。该研究因较低的获益率于2年后关闭。,Perry Mc,et al. Clin Lung Cancer 2007,8:268-72,术后化疗+放疗与术后单独化疗该如何选择呢？,Treatment of NSCLC -Stage IIIA3,IIIA3术前的新辅助治疗,单一的手术治疗疗效较差 术前辅助化疗可使部分IIIA3患者获益,IIIA3术前辅助治疗的优点,增加完全性手术切除的机会,减少术中肿瘤播散的机率 可能降低肺癌病期 可以消灭可能存在于患者体内的微转移灶 有助于评价肺癌对化疗的敏感性 有效的术前化疗在减轻肺癌伴随症状的同时也减轻患者的精神心理的不利因素等 缺点：患者对新辅助化疗药不敏感而病灶扩大,从而失去手术机会,这是否意味这所有的IIIA3患者都应该行新辅助化疗+手术呢？,Randomized Controlled Trials of Preoperative Neoadjuvant Therapy and Surgery vs Surgery Alone in Stage IIIA NSCLC,Lary A. Robinson et al. CHEST.2007,132: 243-265,NS=no significant difference; NR=not reported.,新辅助治疗近况-Meta分析,2005年Berghmas等挑选了6个随机对照试验,对19902003年的590例患者的资料进行Meta分析，但新辅助化疗对III期NSCLC却没有统计学优势HR0.65（95%CI0.41-1.04）. 2006年Burdett,收集了19902005年的7个随机对照试验（IA-IIIA）,包括988例患者结合系统回顾和Meta 分析,得出结论新辅助化疗提高了生存率,且5年生存优势提高了6%。 HR0.82（95%CI0.69-0.97，p=0.02）.,Berghmans T et al. Lung Cancer 2005,49:13 Burdett S et al. J Thoracic Oncology 2006,1:611,新辅助治疗近况,2007年Gilligan等的一项研究包括欧洲70多个研究中心、519例可切除的NSCLC（61%I、32%II、7%III），研究显示新辅助化疗并不能增加这些患者总生存率(HR1.02 95%CI 0.80-1.31),这是目前关于新辅助化疗的最大的临床随机对照试验. Gilligan将自己的试验与Burdett的7个试验合并（共1507患者）行Meta分析，显示新辅助化疗有12%的相对生存获益（HR0.88 95%CI 0.76-1.01，p=0.07），5年生存率提高5%，与Burdett的Meta分析结果相似。 2007年Uy等回顾性分析1997-2004年IIIA期N2的患者，术前行同步化放疗方案（顺铂+依托泊苷+胸部放疗45Gy），结果显示对于术前同步化放疗可明显提高总生存率和无病生存率. 2008年ASCO报道的CHEST研究结果显示：IIB/IIIA术前化疗组（健择+顺铂）和单独手术组的中位PFS分别为4.0年和1.1年；OS分别为5.7年和2.1年，有明显统计学差异，使患者生存获益,Gilligan D, et al. Lancet 2007,369:1929-37 Berghmans T et al. Lung Cancer 2005,49:13 Uy KL, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2007,134:188-93,IIIA3术前辅助治疗,上述的随机对照试验显示IIIA3患者术前新辅助治疗+手术较单纯手术治疗能否使患者获益尚存争议,那么新辅助治疗+手术较单纯化放疗有何优势呢？,Randomized Controlled Trials of Preoperative Neoadjuvant Therapy and Surgery vs Chemotherapy/Radiotherapy Alone (No Surgery) in Stage IIIA NSCLC,NS=no significant difference; NR=not reported.,Lary A. Robinson et al. CHEST.2007,132: 243-265,新辅助治疗,试验结果显示两组生存率并无显著差异,Taylor et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58: 204-212 Albain et al. J Clin Oncol 2005;23(suppl):7014,Taylor的研究显示尽管两组总的生存率无显著差异，但是对于化疗有效的患者，再行手术，5年生存率明显高于SD和PD的患者（50% vs 16%，p=0.0001） Albain的研究也显示术前化疗有效的患者生存率明显升高（ 41% ， p0.0001 ）,如何选择IIIA3的手术患者,Southwestern Oncology Group 研究显示术前同步化放疗可使20%的IIIA、IIIB患者出现完全性病理缓解，这部分病人中位生存时间较残存转移灶患者明显延长（30month vs 10month p=0.0005） Bueno的研究也显示诱导化疗后降为N0的患者5年生存率为38.5%，而仍有残存者为9% Takeda S 等的研究也显示诱导化疗后降期（pN1,N2）的患者5年生存率明显高于N2仍有残留的患者（53.5% vs 16.3%）,然而对于全肺切除和肺叶切除两组患者生存率并无差别（中位生存时间 38months vs 42months）,Bueno et al. Ann Thorac Surg 2000;70: 1826-1831 Albain et al. J Clin Oncol 1995;1880-1892 Takeda s et al. Eur J Cardiothorac Surg. 2006 Jul;30(1),诱导治疗有效的IIIA患者推荐手术治疗 诱导治疗后纵隔淋巴结仍有残存肿瘤细胞的患者，手术应该避免 应尽量避免选择需行全肺切除的患者,20002003年312例IIIAN2期病人,术后放疗对IIIAN2预后的影响,我们的研究显示单组转移者5年生存率较高(32.1%)，明显优于多站转移者(16.1%),因此对于单站转移者我们推荐积极的手术治疗,2000-2003年手术切除的IIIA-N2共312例，单站的5年生存率优于多站转移者,Treatment of NSCLC -Stage IIIA4,Stage IIIA4 (Unresectable Bulky N2 Disease),一般认为纵隔淋巴结最短径1cm是可疑的；胸部CT示最短径2cm可定义为bulky node disease，特别是伴有结外侵犯、多站转移或多个小的阳性淋巴结 该部分患者的治疗目前争议较小，一般认为联合放化疗要好于单一的化疗，放疗,Randomized Controlled Trials of Sequential or Concurrent Chemoradiotherapy vs Radiotherapy Alone for Unresectable Stage III NSCLC,NS=no significant difference; NR=not reported; CT=Chemotherapy;RT=Radiotherapy; Pos=Positive; Neg=Negative,Lary A. Robinson et al. CHEST.2007,132: 243-265,Concurrent vs Sequential,1999年日本学者首先报道了一随机对照试验（320患者），显示同步化放疗的2年、5年生存率较序贯治疗明显升高（34.6% 和15.8% Vs27.4% 和8.8%）。化疗方案MVP （丝裂霉素长春地辛顺铂）。 RTOG 9410随机将610名不可切除II期和III患者分成三组，即序贯化放疗、同步化放疗（放疗为一天一次）、同步化放疗（放疗为两天一次），结果显示4年生存率分别为12%、21%和17%。因此同步化放疗（放疗为一天一次）效果要好一些。化疗方案：长春碱顺铂。,Furuse K et al. J Clin Oncol