抗心律失常药的致心律失常作用

抗心律失常药的 致心律失常作用,上海长征医院心血管内科 廖德宁,抗心律失常药的致心律失常作用( Proarrhythmia),治疗剂量药物导致： 诱发新的心律失常（几乎所有类型的心律失常,特别是尖端扭转性室速(Torsades de Pointes, TdP ) 原有心律失常加重（发作时间延长、发作频率增加,病情加重）,AAD致心律失常作用的机制,促异常自律性增加 往往是引起了细胞内钙平衡失调导致EADDAD 促“折返”形成 往往是延长了传导时间而相对缩短了ERP 促心电学的不均一性 往往是不均一地延长了ADP,AAD致心律失常作用的机制,减慢传导,延长不应期,减慢传导,延长不应期,致心律失常,EAD,Ca超载,折返,DAD,洋地黄: 抑制Na-K ATPase Na-Ca交换代偿性增强DAD,Na通道阻滞剂: 使用依赖性地减慢传导速度,对静息态通道亲和力低，对激活或失活态通道亲和力高动作电位时药物与通道结合，静息时解除。 心率快时单位时间内心肌激活、失活的次数增加而静息时间减少更多药物与通道结合而无足够时间解离。因此通道使用频率阻断通道的数量0相最大上升速率传导速度,Davis J, Matsubara T. Circulation 1986;74;205-214,Na通道阻滞剂引起持续慢室速,Coromilas J et al. Circulation. 1995;91:2245-2263,Flecainide,Na通道阻滞剂减慢传导速度，但对ERP影响小折返波震面更难与仍处在不应期的组织相会，折返不能终止。,Na通道阻滞剂加快房扑心室率,心律平延缓房内传导，减慢房扑频率，使更多的房性激动通过房室结下传致心室，引起1:1房室传导而加快心室率,房扑2:1,房扑1:1,房扑3-4:1,先后2次心律平140mg静推,心悸、胸闷,晕厥,无心悸、胸闷,胺碘酮150mg静推,Na通道阻滞剂加快房扑心室率,Sanguinetti: 1997,P,T,QRS,QT,QT,III类AAD致心律失常作用,凡延长QT间期的AAD都有致TDP作用？,RonT,与TdP相关的离子通道及其调控,Haverkamp W European Heart Journal 2000； 21, 12161231 KeatingMT, SanguinettiMC Molecular and cellular mechanisms of cardiac arrhythmias.Cell 2001 104:569580,内、外膜心肌：有IKR和IKS 中膜心肌：只有IKR,AAD诱发TdP的机理,三层心肌不应期差异 早期后除极 透壁折返,心衰或心肌肥厚时，中层心肌Ikr，APD，复极离散增大,EAD,AAD诱发TdP的机理,AAD致TdP作用的防治,Triangulation Reverse usedependence Instability Dispersion,III类AAD致TdP危险性评价: TRIaD,胺碘酮,伊布利特,QT间期与QT离散度,W. Haverkamp, The potential for QT prolongation and proarrhythmia by non-antiarrhythmic drugs: clinical and regulatoryImplications. European Heart Journal (2000) 21, 12161231,T波顶峰到T波结束的距离可反映透壁离散度,AAD与TdP,常引起TDP药物：选择性IKr阻滞剂，逆使用依赖性,不常引起TDP药物：多钾通道阻滞剂，L钙通道阻滞剂,伊布利特8.3 索他洛尔4.1 多非利特3.3,胺碘酮1 维拉帕米?,静脉伊布利特与普罗帕酮转复房颤: 转复率、转复时间及QTc间期,伊布利特诱发高心患者TDP 杨敏, 廖德宁等 中华心律失常杂志 2005,阻滞Ikr&Iks，使动作电位均匀性延长 作用于失活通道，呈使用依赖性 阻滞L型钙通道(IC50 0.25 M), 减少EAD 扩张血管改善心肌缺血,为什么胺碘酮致TDP作用小?,Multaq reduces transmural dispersion of ventricular repolarization,Effects of d-Sotalol and Multaq on transmural repolarization of the dog ventricle,Sicouri, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 1997;2:27,Sicouri, Fund Clin Pharmacol 1999;13:72,增加AAD诱发TdP的因素,低血钾 心动过缓 心室缺血肥厚衰竭 大剂量 代谢抑制 房颤,女性 HERG基因突变,CAST试验中心肌梗死深度对心脏猝死的影响 Impact of the Extent of Infarction on Total Death, and Cardiac Arrest with Flecainide and Encainide in CAST: Relative Hazard Ratios,RHR,P = 0.04,Anderson, et al, Circulation, 1994,Enhanced Inducibility of Sustained Ventricular Tachycardia after Flecainide Administration in Canine Models of Subacute MI (N = 142),VT %,Kou, et al, JACC, 1987; Restivo, et al, Circulation, 1995 Ranger, Nattel, Circulation, 1995; Coromilas, et al, Circulation, 1995,缺血/心肌肥厚/心衰对心肌APD离散度的影响,Fadi G. Transmural Electrophysiological Heterogeneities Underlying Arrhythmogenesis in Heart Failure. Circ Res. 2003;93:638-645.,缺血/心衰/心肌肥厚时, 中层心肌Ikr, APD, 复极离散增大,心衰和肥大心肌细胞电重构特征,钾通道功作下调（Ito,Ikr, Iks和 Ik1） 钙超载（EAD），钠/钙交换代偿性增强（DAD）,男性，52岁，干部，劳力性心悸、胸闷1月伴晕厥1次。长期服用心律平,缺血早搏室颤,抗心律失常药,预防？促发？,缺血性心脏病禁用普罗帕酮(III类推荐),AAD致TdP的处理,1.停药 2.补充钾镁： 补钾复极离散度 补镁阻滞L型Ca通道,防止EAD 3.提高心率： 异丙肾或/和心脏起搏. 异丙肾除提高心率外,还可激活Iks而缩短QT间期并降低复极离散度. 阿托品？,理想的抗心律失常,抗心律失常作用强而广谱：作用于3相 致心律失常作用小：作用于3相时可同时阻滞Ikr&Iks的失活通道，呈使用依赖性地均匀延长复极时间，并能阻滞高电压依赖性L型钙通道，减少EAD 负性肌力作用弱。只作用于3相，不影响电-机械收缩偶联 心脏外副作用轻 降低死亡率,医生的荣耀,在深不可测的人生剧场里，只有当一名医生才有资格坐在前排。,谢谢！,AAD致心律失常的分类,Meissner MD. Proarrhythmia: How to Assess and Manage It. 1998,多点激动 频率相当 同时激动,“Torsade de pointes“ tachycardia Re-entry or focal activity? Br Heart J 1982; 48: 213-6,尖端扭转性室速（TDP）,心律失常发生的因素,“心律失常易感心脏” 心脏内存在心律失常发生的基质。这些包括：解剖性折返，心肌内疤痕，纤维化，心律失常综合征相关单基因异常 心律失常的触发因素 肾上腺素能神经兴奋，急性心肌缺血发作，室壁张力增强，使用致心律失常药物等。 “心肌的重塑” 由于心脏病或心律失常本身诱发心肌的重塑，使心律失常更容易发生。因此预防或逆转心肌的重塑成为现代抗心律失常药物治疗的靶点。快速心室激动早期可导致钙离子通道等蛋白表达下降，后期可引起心力衰竭，心肌梗死边缘区的心肌肥厚也是心肌重塑的表现，使心肌更倾向于发生心律失常。,Brugada,正常,2相折返,2相折返 心内膜与心外膜之间的折返,动作电位的延长触发早期后除极,心衰和肥大心肌细胞的电学重构特征: 钾通道功能下调（Ito,Ikr, Iks和 Ik1） 钙超载（EAD），钠/钙交换代偿性增强（DAD）,心律失常药物治疗的挑战及前景,早期抗心律失常药物评价基于正常动物心脏，以此获得的结果照搬到人类心脏，偏差很大。 上世纪70年代的追求目标是寻找耐受性好的抗心律失常药，80年代发展起来了耐受性好，治疗早搏十分有效的钠通道阻滞剂。 然而1989年提前终止的心律失常抑制试验(Cardiac Arryhthmia Suppression Trial, CAST)，发现使用钠通道阻滞剂使心肌梗死患者死亡率增加2-3倍。后来被人们所熟知为“抗心律失常药的促心律失常作用”。钠通道阻滞剂增加猝死风险的原因可能是该药诱发心肌传导减慢及其通道阻滞程度的不均一性，增加了复极离散。因此，钠通道阻滞剂在器质性心脏病中丧失了治疗的地位。,Friedman PL ,Stevenson WG. Proarrhythmia. Am J Cardiol 1998；82:50N58N,AAD致心律失常的发生频率,触发激动是心肌颤动最常见的机制,早期后除极,晚期后除极,Use-dependence and Reverse Use-Dependence,Hondeghem LM， Snyders DJ. Circulation 1990;81;686-690,尖端扭转性室速（TDP） M细胞,1、M细胞的动作电位曲线呈典型的“峰和圆顶”。 2、M细胞最显著的特征是其具有比心内、外膜层肌细胞明显长的动 作电位时程。 3、M细胞有比其他心肌细胞更强的慢频率依赖性。,Epi,M,Endo,209,363,205,尖端扭转性室速（TDP） M细胞,延迟整流钾电流( IK) : IK 是构成3 期复极的主要离子流,包括Iks快激活和Ikr慢激活两种成分。M细胞的Ikr与Epi细胞和Endo 细胞的相似,而Iks电流则几乎为Epi 细胞和Endo 细胞的一半。,Liu DW, Antzelevitch C Circulation Research. 1995;76:351-365,尖端扭转性室速（TDP） M细胞,c类AAD如quinidine和类AAD如sotalol, ibutilide等可引起QT延长进而引发TDP.,Antzelevitch C, Shimizu W, Yan GX . J Cardiovasc Electrophysiol 1999;10:11241152,尖端扭转性室速（TDP） 危险因素,尖端扭转性室速（TDP）,多点激动 频率相当 同时激动,“Torsade de pointes“ tachycardia Re-entry or