[临床医学]悉复欢IV.ppt

悉复欢 -安全高效治疗中重度感染,非典型肺炎病例或疑似病例的推荐治疗方案,治疗上早期选用大环内脂类、氟喹诺酮类、-内酰胺类、四环素类等，如果痰培养或临床上提示有耐药球菌感染，可选用（去甲）万古霉素等。 - 中国疾病预防和控制中心，2003年3月,2003年2月，广州非典型肺炎防治领导小组推荐“悉复欢”作为治疗非典型肺炎的一线药物之一，与大环内脂类药物和抗病毒药物一起挽救了患者的生命,传统的评价抗生素方法,细菌培养,药敏试验,数据统计,MIC,MIC 作为抗生素药效学指标：,“ 尽管MICs 和MBCs 为评价抗生素对细菌的抗菌活性提供了有用的信息，但仍不足以确定药物发挥理想体内效应时所需的剂量 ”,Handbook of Pharmacokinetic / Pharmacodynamic. Correlation. CRC. Press 1995,时 间,浓 度,here?,峰浓度,here?,谷浓度,here?,AUC（药时曲线下面积),从药代学（PK）到药效学（PD）,药代学 浓度 vs 时间,PK/PD 疗效 vs 时间,药效学 浓度 vs 疗效,浓度,时间,时间,疗效,疗效,浓度,Adapted from H. Dererdorf, 2dISAP Educational Workshop, 2000,药代学 药效学,影响疗效的参数,峰浓度/ MIC 血药浓度高于 MIC 时间 AUC / MIC 比值,药代学/ 药效学的综合评价,AUC （Area under the curve）,峰浓度/MIC,Time above MIC,MIC,浓度,时间,依据抗生素体外/体内的杀菌效应，在药效学上把抗生素分为两类,时间依赖型,浓度依赖型,B-内酰氨类,大环内酯类,喹 诺 酮 类,氨基糖甙类,Forrest A et al. 1993 Antimicr. Agents & Chemother. 37(5) : 1073-1081,74 例严重感染患者被分为三组使用环丙沙星治疗，剂量分别为 200mg I.V. Bid , 400mg I.V. Bid , 400mg I.V. tid 每天抽取血样 对样本做细菌培养以确定细菌清除时间 药效评价指标包括 临床治愈率 细菌清除率 细菌清除时间,Forrest A et al. 1993 Antimicr. Agents & Chemother. 37(5) : 1073-1081,进行记录的参数包括 剂 量 感 染 部 位 致 病 菌 MIC 药物浓度高于 MIC 时间 Peak / MIC Trough / MIC 24 hr AUC AUIC (AUC / MIC),细菌培养阳性患者比例%,悉复欢 PK / PD 在 临床治疗中的应用, 200mg iv Bid 400mg iv Bid 400mg iv Tid,Forrest et al, AAC. 1993,天数,82%,81%,26%,细菌清除率,1.9 天,77%, 250,6.6 天,88%,125-250, 32 天,42%, 125,细菌清除时间,临床治愈率,AUIC,Forrest A et al. 1993 Antimicr. Agents & Chemother. 37(5) : 1073-1081,400mg Tid,400mg Bid,200mg Bid,Dosage,Forrest A et al. 1993 Antimicr. Agents & Chemother. 37(5) : 1073-1081,对于三个药效评价指标来讲， 环丙沙星最重要的药效动力学参数是 AUIC (AUC24h/ MIC) 临 床 治 愈 率 细 菌 清 除 率 细菌清除时间,结 论,综合所有的研究,喹诺酮类药物的 AUIC (AUC24h/MIC) 30 （对革兰氏阳性菌） 125 （对革兰氏阴性菌） 喹诺酮类药物的 C max/MIC 10 有良好的治疗效果 发生耐药的机率很低 - Schentag JG (1998) JAMA 279 (2) - Schentag JJ et. al. (2001) CID 32 (Suppl.1),针对目前临床感染 只 有 悉复欢 400mg IV BID 理想的剂量 理想的AUIC值,Pickerill K. E. et. al. (2000) Pharmacotherapy 20(4) : 417-428,为什么不能采用低剂量抗生素治疗 ?,未被杀灭的细菌 是 产生基因突变的根源 ！,对喹诺酮类药物的耐药开始发生.,肺炎链球菌对喹诺酮的耐药率在升高：香港多中心研究，2000年. Ho PL, Yung RWJ Antimicrob Chemother 2001 Nov;48(5):659-65 由于广谱B-内酰氨类抗生素(ESBL)的广泛使用，在亚太区和南非进行的SENTRY Antimicrobial Surveillance Program 研究 (1998-99)结果表明: “被确认的对 ESBL 产生耐药性的大肠杆菌（E. coli）的比例在不同的地区差别很大 ：在澳大利亚的研究中心为 0-1% ，在中国大陆的研究中心为 13-35% 。有较高的耐ESBL的大肠杆菌（ E. Coli）的发生率 (20%) 在以下研究中心出现：所有中国大陆的研究中心，一个日本的研究中心和一个台湾的研究中心，以及在菲律宾，南非和新加坡各有一个研究中心发生.” Bell JM, Turnidge JD et.al. Diagn Microbiol Infect Dis 2002 42(3):193-8,对中国安徽由大肠杆菌耐药菌株所致感染的危险因素的流行病学调查和分析 -Li JB, Yu YS et. al. Infection 2001 Aug ; 29 (4) : 228-31 中国广州：淋球菌对抗生素敏感性的分析 “在过去的 15 年中，淋球菌感染已经成为中国最常见的三种性传播疾病之一，淋球菌的耐药菌株正在逐年增加。” -Wenling C, Xibao Z et. al. Sex Transm Dis 2000 Sep ; 27(8) :480-2 在台湾，常见致病菌的耐药发生率很高。中华医学会感染学分会细菌耐药性研究课题组。 -Chang SC, Hsieh WC et. al. Diagn Microb. Infect Dis 2000 Feb; 36(2):107-12,对喹诺酮类药物的耐药开始发生.,耐 药 率 升 高,原 因 ? 屏障渗透性的改变 ? 青霉素结合蛋白位点改变 ? - 内酰氨酶被激活 ? DNA 螺旋酶突变 ? 染色体编码的药物内流 & 外流系统突变 ?,抗生素剂量低于理想剂量,对喹诺酮类药物耐药性的增加是因为使用过低的非理想的治疗剂量，抗生素血药浓度过低的结果。 Passadakis P (2001) Adv Perit Dial 17: 180-90,对喹诺酮类药物的耐药开始发生.,悉复欢 400mg IV BID 理 想 的 剂 量,保持理想的药物剂量 PK-PD 相互关系的应用,环丙沙星 200-400mg Bid 环丙沙星 200-400mg Tid ! 1997年，美国修订环丙沙星的处方资料，增加了环丙沙星注射液更高剂量的用法 接着，世界范围内修订了处方信息.英国，欧洲，澳大利亚，非洲，东南亚,1997,安全性 标准的剂量 全球90%的环丙沙星处方使用每次400mg 的剂量 已经使用了12年 (包括 4年在东南亚使用的经验)-大量的上市后临床研究数据 (欧洲 & 东南亚)，没有报告有特殊的安全性问题,环丙沙星 400mg，BID,安全性 喹诺酮类，包括环丙沙星，其中枢神经系统副反应与剂量无关。,环丙沙星400mg，BID,Rahm V (1989) Scand. J. Infect. Dis. 60: 120-128.,环丙沙星400mg，BID 安全性 几千例的大样本回顾性分析,以上样本中无一例因为上述副反应而中断治疗。,环丙沙星在肝硬化患者药代动力学特点,在肝硬化患者者，环丙沙星可被安全使用而不必调整常用量,From: Dixit RK, et al. Pharmacokinetics of ciprofloxacin in patients with liver cirrhosis. Indian J Gastroenterol 2002 Mar-Apr 21:62-3,喹诺酮类药物 引起心电图尖峰扭转的回顾分析,Frothingham R., Pharmacotherapy (2001); 21 (12)- 1468-72,安全性 环丙沙星IV 400mg 与 环丙沙星Oral 500mg 有相同的AUC值,环丙沙星400mg，BID,500mg BID, P.O.,400mg BID, I.V.,Cmax (g/mL),AUC(ghr/mL),0,2,4,6,8,10,12,14,Cmax (g/mL),AUC(ghr/mL),口服和静脉注射悉复欢达到稳态 血药浓度时的药代动力学参数相当,悉复欢 400mg 喹诺酮类药物的金标准,大量的文献 40,000 份公开发表的文献 大量的数据 全球超过 3.5 亿患者的使用经验,喹诺酮类药物中被批准适应症最多的药物 包括.肺囊性纤维化所致的感染，炭疽. 经历了时间的检验 据2002年的药物学杂志