高危患者早期强化他汀治疗的热点问题

高危患者早期、强化 他汀治疗的热点问题,哈医大二院 袁杰,临床实际工作中高危人群,稳定型冠心病 稳定性心绞痛 陈旧性心肌梗死 有客观证据的心肌缺血 冠脉介入及冠脉手术后 高血压+多个危险因素（年龄、吸烟、低HDL、肥胖、早发心血管病家族史),冠心病等危症 有临床表现的冠脉以外动脉的动脉粥样硬化 糖尿病 有多种危险因素其发生冠脉事件的危险相当于已确立的冠心病或冠心病死亡的10年危险大于20% 极高危患者仅包括： 急性冠脉综合征 缺血性心血管疾病+糖尿病,北京1994-2002年ACS住院患者中 近60%是既往已确诊的冠心病患者,赵冬，第六届国际心脏病预防大会报告。,曾确诊 冠心病,反应出冠心病二级预防需要更积极、更持久,斑块破裂引起急性严重事件,不稳定 心绞痛,心肌梗死,猝死,稳定性 (劳力性) 心绞痛,不稳定斑块的进展过程,稳定斑块的进展过程,Nissen SE. Am J Cardiol. 2000;86(suppl):12H-17H,不稳定斑块,斑块破裂,血栓形成,稳定斑块,斑块体积增加,管腔狭窄,Falk E, et al. Circulation. 1995;92:657-671.,Ambrose et al.,1988,Nobuyoshi et al.,1991,Giroud et al.,1992,70%,5070%,50%,14%,18%,68%,Stenosis prior to MI,MI patients (n),MI patients (n),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,Little et al.,1988,80%以上的MI发生在不严重的狭窄,ACS患者常常有多个不稳定斑块,血管造影和IVUS显示的典型的多个不稳定斑块。 罪犯血管为左前降支的堵塞部分（A. 箭头所指为管腔）； IVUS 在（B）和（ C）又发现2个破裂斑块。,Rioufol et al, Circulation 2002; 106: 804-808.,ACS患者30天死亡率、心梗复发或心绞痛加重的发生率高,CCU=coronary care unit. Adapted from Perers E et al. Int J Cardiol. 2005;103:120-127.,ACS患者 30-天死亡率,10.0,6.0,4.0,2.0,0.0,0,5,10,15,20,25,30,进入CCU后的天数,累积死亡率 (% ),8.0,ACS30天后高临床事件发生率,Fox KAA et al. Eur Heart J. 2000;21:1433-1439.,ACS患者需要更积极的药物治疗，以“冷却斑块”，降低近期、长期的死亡率和事件复发率,研究表明，早期、积极使用他汀治疗，可以稳定、逆转斑块，降低心血管事件和死亡,在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物。,强化他汀治疗- 心血管疾病防治的潮流变化 （2004新英格兰医学杂志述评）,高危患者需要早期、强化、长期他汀治疗！,热点问题一：,高危患者强化他汀治疗更多获益，证据是否足够？,越来越多的证据一致证实： IDEAL Cholesterol, Lower is Better,斑块研究的证据 延缓，阻断，逆转 终点研究的证据 尤其是活性药物对照研究,他汀与冠脉粥样硬化进展QCA研究: LDL-C降低30-40%可以延缓进展，但未阻断或逆转进展,0,0.01,0.02,0.03,0.04,0.05,0.06,-40,-30,-20,-10,0,10,MARS,MAAS,CCAIT,PLAC I,REGRESS,LCAS,MARS,MAAS,LCAS,CCAIT,PLAC I,LDL-C reduction, %,Progression (MLD decrease), mm/yr,REGRESS,Drug,Placebo,Ballantyne CM. Am J Cardiol. 1998:82:5M-11M.,冠造“粥斑”消退 LDL需下降多少？,LDL-C下降冠脉“粥斑”病变进展延缓、冠造已有病变消退，临床事件下降约50%。 荟萃分析，LDL-C下降%最大、下降后数值最低者，冠脉病变进展最少。 阻止冠脉粥斑进展，LDL-C需下降44%,10年中冠心病患者冠造研究证明：,Thompson GR etd. Curr Opon Lipidol 1995;6:386-8,大量IVUS研究证实：立普妥20-80mg, 稳定、逆转斑块 - REVERSAL: 第一个强化他汀治疗阻断斑块进展的研究 - GAIN：立普妥32.5mg/日稳定斑块 - ESTABLISH: 立普妥20mg/日6个月显著逆转亚洲ACS患者冠脉斑块,REVERSAL 试验设计,阿托伐他汀 80mg,入选患者：冠心病患者,655 患者,普伐他汀 40mg,18个月,IVUS,主要终点:通过IVUS测定的斑块体积变化的百分数,IVUS,Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080,REVERSAL研究结果： 阿托伐他汀阻断动脉粥样硬化进展,进展,逆转,2.7%*,-0.4%#,普伐他汀40mg,阿托伐他汀80mg,* 与基线相比有显著进展P=0.001,# 与基线相比无显著差异P=0.95,Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080,GAIN: 冠心病患者立普妥32.5mg/日治疗稳定斑块,Schartl M et al, Circulation 2001; 104: 387-392.,GAIN研究为多中心、 随机、开放研究，用3D血管内超声(IVUS) 测定狭窄50%的斑块体积和斑块回声变化 131名冠心病患者随机接受立普妥20-80mg/日与常规治疗12个月 立普妥组患者起始剂量20-40mg/日，为达到LDL-C100mg/dL的目标值，剂量最大可调至80mg/日 常规治疗组采用常规的降脂治疗，但不使用立普妥 立普妥组LDL-C降低42% (平均剂量32. 5mg/日），常规治疗组LDL-C降低16%,斑块高回声指数变化百分比(%),“立普妥组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变，而这种改变可能减少斑块破裂的风险.”,立普妥组,常规治疗组,0,10,20,30,40,50,42%,10%,GAIN：立普妥平均32.5mg/天 稳定冠心病患者斑块，减少斑块破裂危险,P=0.021,Schartle M, Circulation. 2001;104:387-392.,n=46,n=50,ESTABLISH： ACS患者早期他汀治疗,强化治疗组：立普妥20mg,入选患者：ACS患者PCI后,70 患者,常规治疗组： 降脂饮食为主 （如LDL-C150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）,6个月,IVUS,主要终点:通过IVUS测定罪犯血管非PCI部位斑块体积变化的百分数,IVUS,Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68,ESTABLISH:立普妥20mg/天6个月 逆转亚洲ACS患者冠脉斑块,Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68,p0.0001,立普妥20mg,常规治疗组,斑块体积变化百分比(%),n=24,n=24,与基线相比显著逆转 P0.0001,与基线相比显著进展 P=0.0267,PROVE IT结果: 立普妥强化治疗组主要终点16%,16,P=0.005,立普妥80mg 降至62 mg/dL,普伐他汀40mg 降至95mg/dL,Christopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.,曲线很早就分离，并且获益持续到研究结束,TNT 主要终点: 进一步降低22%,主要心血管事件累积发生率,相对危险 降低22,*主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏， 致死或非致死性脑卒中,时间(年),LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352,立普妥10mg,立普妥80mg,HR=0.78(95%CI 0.69,0.89) P0.001,0,1,2,3,4,5,6,0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0.14,LDL-C101mg/dL(2.6mmol/L) LDL-C 77mg/dL(2.0mmol/L),高危患者LDL-C降得太低 是否必要？ 是否安全？,？,热点二：,最近发表的活性药物对照研究，以及05年Lancet发表CTT分析一致显示：,他汀治疗在显著降低心血管死亡率和事件发生率同时： 不会增加非心血管死亡率 不会增加自杀、癌症和老年痴呆 显著降低缺血性卒中，不会增加脑出血,PROVE IT 亚组分析: LDL-C 降得更低的患者主要终点降低趋势更明显,*Death, MI, stroke, UA requiring rehospitalization, and revascularization Adapted from Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1411-1416.,4个月时不同LDL-C 水平患者的主要终点风险比,80-100 (n=256),60-80 (n=576),40-60 (n=631),40 (n=193),治疗4个月时的LDL-C (mg/dL),26.1,22.2,20.4,20.4,治疗后 LDL-C (mg/dL),低些更好,高些更好,40 (n=193),4060 (n=631),6080 (n=576),80100 (n=256),HR,参照组，设为1,0.80 (0.59, 1.07),0.67 (0.50, 0.92),0.61 (0.40, 0.91),0,1,2,0,5,10,15,20,25,30,患者 (%),4个月时不同LDL-C 水平患者 主要终点发生率,PROVE IT 亚组分析: LDL-C更低的患者死亡率和心梗发生率更低,Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1411-1416.,治疗4个月时的LDL-C (mg/dL),1.1,1.4,1.3,0.5,治疗4个月时的LDL-C (mg/dL),0.6,0.5,0.7,1.0,80-100 (n=256),60-80 (n=576),40-60 (n=631),40 (n=193),阿托伐他汀80mg安全性证据 已积累了万例以上,MIRACL n=3086,REVERSAL n=654,PROVE IT n=4162,TNT n=10001,IDEAL n=8888,阿托伐 80mg,vs,安慰剂,阿托伐 80mg,vs,普伐他汀 40mg,阿托伐 80mg,vs,普伐他汀 40mg,阿托伐 80mg,vs,阿托伐 10mg,阿托伐 80mg,vs,辛伐他汀 20-40mg,没有发生与治疗相关的横纹肌溶解 肝酶升高大于3倍正常上限的比率1,Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718 Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080 Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350 LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352 Pedersen TR, et al. JAMA;294:2437-2445 Waters DD. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):69F-75F,临床实践中，阿托伐他汀严重不良事件发生少,0,20,40,60,80,100,120,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,严重不良事件报告/百万处方,Circulation. 2005;111:3051-3057,严重不良事件：报告的致死性、具有严重生命危险的事件 或导致患者住院治疗的事件。,2003-2004年他汀 安全性报告： 美国FDA收到的临床 常用他汀不良事件报 告分析显示：临床实 践中，阿托伐他汀严 重不良事件更少见,他汀肝酶升高发生率与剂量、降低LDL-C疗效的关系 阿托伐他汀10-40mg LDL-C降39%-51%，肝酶升高发生率低,LDL-C 降低百分比(%),03年12月份更新的数据库,Jacobson TA. Am J Cardiol. 2006;97:44C-51C,ALT升高 和 LDL-C 降低之间的关系,立普妥20mg的安全性在中国患者得到证实 阿托伐他汀在中国冠心病患者中进行的多中心、随机、开放对照的达标研究 (n=373) 两组肝酶和肌酶显著异常的比率,中华心血管病杂志，2005。,他汀的肌肉安全性,肌溶解发生率：1/百万处方 但与贝特合用时发生率显著增加 尤其关注以下情况的肌肉安全性问题： 年龄70岁 肝、肾功能损害 药物合用，尤其是贝特 合并其它疾病或手术,热点三：,高危患者强化他汀治疗，如何选择合适剂量？,JAMA 2002,强化 = 80mg阿托伐他汀 强化=目标的强化 强化策略：达标策略,治疗目标,冠心病二级预防最新指南AHA/ACC 2006年5 月 circulation 2006;113:2363-2372 JACC 2006;47:2130-2139,所有病人均应检测空腹血脂，ACS者在24小时内检测。 LDL-C 目标: 100mg/dl （ 2.6mmol/L)。 进一步降低至 70mg/dl ( 1.8mmol/L)是合理的。,现有他汀LDL-C降低3040 所需剂量（标准剂量）*,* 所估计的LDL-C降低幅度是基于各产品美国FDA批准的产品说明书 这些药物可用到最大剂量80mg。在标准剂量之上，剂量加倍可再降低LDL-C6。,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,现有他汀降低幅度40%所需剂量 在164个临床试验中他汀类药物降脂疗效对比,BMJ 2003:326;1-7,降LDL-C超过40（强化降脂）的他汀及其剂量,药物治疗组24，000人 安慰剂组 14，000人,冠心病患者是否按照指南治疗达标非常重要！,2019/4/20,The GREACE study was conducted independently of any funding or support from the pharmaceutical industry,40,GREek Atorvastatin and Coronary heart disease Evaluation: The GREACE Study,在高胆固醇血症患者,比较达标治疗 (阿托伐他汀治疗以达到NCEP的目标) 和 “常规”治疗在冠心病二级预防中的作用,开始入选 1998年1月,停止入选 1999年11月,研究结束 2001年12月,平均随访时间, 3 年,达标治疗 (n=800) 阿托伐他汀 10-80 mg/d 目标: LDL-C 100 mg/dL,常规治疗 (n=800),thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228, and data on file, VG Athyros.,研究设计,1600 名伴有冠心病的高胆固醇血症患者 (经过6周低脂饮食LDL-C 100mg/dL 2.59 mmol/L),达标治疗组: 95% 患者达到NCEP LDL-C目标 97% 达到 NCEP 非HDL-C目标 98% 在整个研究过程中坚持降脂治疗 常规治疗组: 3% 患者达到NCEP LDL-C目标 无患者达到NCEP 非HDL-C目标 14% 在整个研究过程中坚持降脂治疗,达到NCEP目标的情况,thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.,