阿莫西林克拉维酸钾颗粒(7：1).ppt

市场部功能模块,阿莫西林克拉维酸钾颗粒（7:1）,高效、低毒 广谱、耐酶,第一章 抗生素概况,青霉素的发现,1928年弗莱明发现青霉素，1939年钱恩和弗罗里对之进行分离、提纯和强化，1941年青霉素药物上市，标志着人类进入 抗生素时代 受青霉素发现的启发，以后又相继发现了许多抗生素。,1928年，英国科学家弗莱明发现在青霉菌的周围没有长出葡萄球菌。弗莱明分析出，青霉菌能够产生一种杀灭葡萄球菌的物质，他把这种物质叫做 青霉素,抗生素的概念,抗生素是微生物的代谢产物，是由真菌、细菌或其他生物在其代谢过程中所产生的对其它病原体有杀灭或抑制作用的物质。 自青霉素 应用 于临床以来，抗生素的种类已达几千种，在临床上常用的约有200多种制剂，主要是从微生物的培养液中提取或者用合成、半合成方法制造的。,国内临床各类抗菌药物应用比例,抗菌药物 比例(%) -内酰胺类 50.9 头孢菌素类 31.9 青霉素类 19.0 喹诺酮类 19.6 氨基糖甙类 8.4 大环内脂类 4.0 其他 17.1,2010年处方药销售额占比,美国,中外抗生素市场规模比较,全球抗生素规模及走势 （数据来源：BCC Research研究报告）,中国抗生素规模及走势 （数据来源：中商情报网）,全球抗生素市场将从2009年的420亿美元增长到2014年的660亿美元，年均复合增长率达到9.6%。 传统的抗生素如头孢菌素类、喹诺酮类、青霉素类和大环内酯类占到80%以上的市场份额,近5年我国抗生素制剂用药金额呈上升趋势，平均增长速度为15.43%。预计抗生素药物在未来几年将会随着监管政策的加强，增速将明显放缓。 传统四大类抗生素市场份额占到80%以上,致病微生物分类,细菌 bacterium (pl. bacteria) 需氧菌 aerobe 革兰阳性菌：占临床分离菌1/3 革兰阴性菌：占临床分离菌2/3 厌氧菌 anaerobe 病毒 virus 真菌 fungus (pl. fungi) 其他 others 支原体、衣原体 Mycoplasma, Chlamydia 立克次体 Rickettsieae 螺旋体 spirochetes,细菌分类与结构,形态分类： 球菌 杆菌 螺形菌：弧菌、螺菌 革兰染色分类：G+、G- 培养条件分类： 需氧 兼性厌氧 厌氧,革兰氏染色法细菌分类,G+菌：胞壁为一层均一物，细胞壁厚。包括：肽聚糖、蛋白、磷壁酸,G-菌：胞壁薄而复杂。由内到外分为三层：肽聚糖、蛋白、外膜和脂多糖,G+菌,G-菌,细胞壁结构的显著不同，导致这两类细菌在染色性、抗原性、毒性、对某些药物的敏感性等方面的很大差异，两者在细胞结构上的差异是所有问题的根源。,G+与G的细胞壁结构区别,叶酸代谢 磺胺类,阻断细胞壁合成 青霉素类 头孢菌素类,阻断DNA合成 喹诺酮类 、利福平,作用于核糖体，抑制蛋白质合成 大环内酯类 氨基糖苷类 四环素类,Neu. Science 1992;257:1064.,抗菌药物的作用机制,损伤细胞膜通透性 两性霉素、多粘菌素、制霉菌素,-内酰胺抗生素的作用机制,-内酰胺类抗生素与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBP)结合，PBP与细胞壁合成有关。从而阻断细胞壁的合成，导致细菌细胞壁缺损。细菌破裂溶解而死亡。,-内酰胺类抗生素,抗菌剂的抑菌或杀菌作用，主要是针对“细菌有而人（或其它高等动植物）没有”的机制进行杀伤。 -内酰胺类抗生素通过阻碍细菌细胞壁的合成，导致细菌在低渗透压环境下膨胀破裂死亡。哺乳动物的细胞没有细胞壁，不受这类药物的影响，故对人体几无毒性。,用药后,各类抗菌药物及主要不良反应,-内酰胺类：包括青霉素类、头孢类、碳青霉烯类等。 不良反应：过敏反应，如发热、关节痛、荨麻疹、休克 大环内脂类：常用的药有红霉素、阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素、 螺旋霉素、交沙霉素等 不良反应：胃肠道反应、肝毒性、过敏 氨基糖苷类：常用的有庆大霉素、链霉素、阿米卡星、妥布霉素等。 不良反应：肾脏与耳蜗毒性、神经肌肉麻痹 喹诺酮类：常用的药有环丙沙星、氧氟沙星等。 不良反应：胃肠道反应、中枢神经系统毒性、皮肤反应及 光敏反应、影响软骨发育、肝肾损害,头孢类比较表,戒酒硫样反应：头孢类与乙醇联合应用产生“双硫醒”反应，双硫醒能抑制乙醛脱氢酶，使饮酒者体内乙醛蓄积产生难受反应而用于戒酒。含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素有类双硫醒的功能。当与乙醇（即使很少量）联合应用时，也可引起体内乙醛蓄积而呈“醉酒状”,第二章 细菌的耐药性,细菌的耐药性,细菌的耐药性又称抗药性，抗菌药物通过杀灭细菌发挥治疗感染的作用,细菌作为一类广泛存在的生物体，也可以通过多种形式获得对抗菌药物的抵抗作用，逃避被杀灭的危险，这种抵抗作用被称为“细菌耐药”，获得耐药能力的细菌就被称为“耐药细菌”。 天然耐药性：细菌染色体决定，代代相传的天然耐药 获得性耐药：细菌在接触抗菌药物后，改变代谢途径， 使自身对抗菌药物有不被杀灭的抵抗力。,10409株金黄葡萄球菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),万古霉素,替考 拉宁,利福平,苯唑 西林,头孢曲松,左氧沙星,头孢西丁,头孢呋辛,头孢唑啉,庆大 霉素,克林 霉素,红霉素,金黄色葡萄球菌耐药,折点,ESBL(+),耐药细菌,由于抗菌药物的广泛使用，全球耐药情况非常严峻，应该说所有细菌都已经有耐药现象发现，对抗菌药物完全敏感的细菌几乎不存在了。耐药程度严重的，甚至可以称之为超级耐药细菌。,在曾接受过抗生素治疗的患者中，更多的VAP病例是由耐药细菌所致,% VAP 事件*,*耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌, 铜绿假单胞菌, 鲍氏不动杆菌, 嗜麦芽假单胞菌 Trouillet J-L. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:531-539.,大肠杆菌对的喹诺酮类耐药率已经达4070； 肺炎链球菌对青霉素的耐药率已达40-70%； 大环内酯类抗菌药曾使肺炎死亡率降低了80，但现在60-80的肺炎球菌对其有耐药性。 医院内的葡萄球菌60-85%对新青霉素II和IV耐药，对青霉素几乎100%耐药。 20-50%肺炎杆菌和不动杆菌对第三代头孢菌素耐药 淋球菌对青霉素和环丙沙星耐药率70-90%,抗生素的接种物效应,23,酶抑制剂复合制剂对13.6% 的产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌显示接种效应,吴娜等.中国感染与化疗杂志.2011;11(1):31-35,内酰胺类/内酰胺酶抑制剂,三代头孢,四代头孢,碳青霉烯,测定不同抗菌药物对22株产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌在标准接种菌量(5*105CFU/ml)及高接种菌量(5*107CFU/ml) 的MIC值，评估其接种效应 碳青霉烯类：美罗培南；三代头孢：头孢他啶；四代头孢：头孢吡肟； 内酰胺类/内酰胺酶抑制剂：哌拉西林/他唑巴坦,显示接种效应的菌株比例,因素二,细菌产生耐药性的机制,产生灭活酶。 抗菌药物作用靶位改变 改变细菌胞浆膜通透性 细菌对抗菌药物的主动外排作用,细菌的耐药机制,抗生素的渗透障碍 12%,抗生素作用靶位的改变 8%,细菌产生b- 内酰胺酶 80%,b-内酰胺类抗生素的耐药机制,-内酰胺类抗生素的结构特点,青霉素类,头孢菌素类,-内酰胺环,-内酰胺类抗生素都拥有一个典型或者不典型的-内酰胺环，该环为抗生素的主要活性部位，此环一旦被细菌产生b- 内酰胺酶水解破坏， 抗生素就将失去抗菌活性。,-内酰胺酶,青霉素 (有活性),青霉噻唑酸(无活性),-内酰胺酶作用方式,O,N,S,O,N,S,外膜,细胞膜,酶包裹性 耐药,酶水解性 耐药,b-内酰胺类 抗生素,b-内酰胺酶,PBP,抗 生 素 被 水 解,抗 生 素 被 包 裹,肽聚糖,-内酰胺酶的两种作用机理,-内酰胺酶抑制剂,-内酰胺酶抑制剂是一类-内酰胺类药物，可与细菌产生的-内酰胺酶牢固的结合，并发生不可逆的化学反应而使酶失去活性，和其他抗生素联用可增强其抗菌活性，减少其用量。如棒酸、舒巴坦和他唑巴坦都属于不可逆的自杀性-内酰胺酶抑制剂。,棒酸（克拉维酸）的作用机制,2019/4/20,外膜,细胞膜,b-内酰胺,b-内酰胺抑制剂,-内酰胺酶,横田健：日本医师会杂志，100(12 ), 1988,-内酰胺酶抑制剂作用机制,肽聚糖,PBP,-内酰胺酶抑制剂与细菌产生的-内酰胺酶结合，使其失活，抑制其对-内酰胺类抗生素结构的破坏。,-内酰胺酶抑制剂的作用机制,-内酰胺酶抑制剂复合制剂,临床常用-内酰胺酶抑制剂复合制剂,33,常用-内酰胺酶抑制剂复合制剂的临床适应症,+:美国FDA批准的适应症；+:文献支持的适应症,Lee N et al. Drugs 2003; 63 (14): 1511-1524,第三章 阿莫西林+克拉维酸,青霉素的特点,优点：具有杀菌能力强、毒性低，价格低廉，使用方便，迄今 为止仍是处理敏感菌所致的各种感染的首选药物。 缺点：不耐酸（口服无效） 不耐酶（耐药现象普遍） 抗菌谱窄（主要作用于G+） 过敏反应（过敏性休克发生率高）,为克服天然青霉素的缺点，人们利用青霉素的母核进行结构改造，引入不同侧链，得到了具有耐酸、耐酶、广谱、抗铜绿假单胞菌、抗革兰阴性菌等不同特性的半合成青霉素。,半合成青霉素,半合成青霉素抗菌机制和不良反应与天然青霉素相同，主要不良反应仍是过敏反应，且与天然青霉素间有交叉过敏反应，使用前须作皮肤过敏试验。口服青霉素可引起胃肠反应。,阿莫西林,广谱青霉素,阿莫西林,侧链氨基的引入，改变了分子极性，使药物容易透过细胞膜，增强了抗菌活性 扩大了抗菌谱，对革兰氏阳性、阴性菌和厌氧菌都有效， 可用于伤寒、副伤寒以及呼吸 道感染、尿路感染、软组织感染、 脑膜炎等,耐酸，可口服，口服吸率可达90% 不耐酶可被细菌产生的-内酰胺酶水解失活，对耐药金葡菌等无效,青霉素G,适应症与药代动力学特点,吸收： 90% 血峰浓度： 810 mg/l (po. 500mg) 达峰时： 12h 血清半衰期：1.0h 蛋白结合率：17% 尿中排出率：5868%（原型）,呼吸系统：上呼吸道感染，急性及慢 性支气 管炎，支气管肺 炎及大叶性肺炎 耳鼻喉科：中耳炎、鼻窦炎 泌尿系统：膀胱炎、肾炎、尿道感染、淋病 消化系统：消化性溃疡、胆囊炎 皮肤及软组织：丹毒、脓肿、溃疡 其它：伤寒、牙槽脓肿、心内膜炎、脑膜炎,40,低 中 高 低 中 高 敏 敏 敏 敏 敏 敏 金黄色葡萄球菌 脑膜炎球菌 肺炎球菌 淋病球菌 草绿色链球菌 百日咳杆菌 溶血链球菌 流杆杆菌 肠球菌 大肠杆菌 李司芯菌 奇异变形杆菌 炭造杆菌 布氏杆菌 白娱杆菌 沙门氏杆菌 破伤风杆菌 宋内氏痢杆菌 梭状芽胞杆菌 志贺氏痢杆菌,阿莫西林抗菌谱,0.5mg/mlMIC5mg/ml(中敏),G+病原菌,G-病原菌,美国处方量最大的抗菌药物,阿莫西林是美国处方量排名第七位的药物；一直以来都是处方量最大的抗菌药物。 数据来源：上海市医药工业研究所，医药数字图书馆期刊，2009年4月,克拉维酸,克拉维酸是链霉菌的代谢产物，结构中含有-内酰胺环，为广谱-内酰胺酶抑制剂。本身仅有微弱的抗菌活性，但却是很多-内酰胺酶的强力抑制剂，不论在体外还是体内都能抑制耐药的革兰阳性菌和阴性菌，特别是金黄色葡萄球菌、肺炎球菌和奇异变形杆菌所产生的耐药酶。,-内酰胺环,克拉维酸可使羟氨苄青霉素增效130倍，使头孢菌素类增效2-8倍,克拉维酸,MIC（ g/ml）比较,*产超广谱内酰胺酶耐氨苄西林菌株，国外医学抗生素分册，1998，19（6）438,Navarro AS. Clin Pharmacokinet.2005;44(11):1097-1115 .,平均血药浓度-时间图显示：阿莫西林和克拉维酸药代动力学参数相近，达峰时间基本同步、消除半衰期相当，说明两种药物之间具有具有同步性,两种成分药代动力学具有同步性,阿莫西林-克拉维酸配比,阿莫西林-克拉维酸复合制剂最早由GSK研发，1980年FDA批准上市商品名为Augmentin。 2:1（250mg/125mg） Augmentin从八十年代初上市以来，在临床上已经应用了二十多年，至今仍然是许多国家抗感染的一线用药。,奥格门丁有片剂、针剂、胶囊、咀嚼片、冲剂、糖浆和混悬剂等剂型，1987年的总销售额为2.75亿美元，2000年位居全球最畅销药物的第16位，总销售额达18.48亿美元。奥格门丁的专利已于2002年底到期。由于仿制药的上市和竞争，奥格门丁的销售额开始下滑，但2009年仍达到6.67亿英镑。,阿莫西林-克拉维酸配比,2:1,4:1 5:1,7:1 8:1,16:1 14:1,美国多项研究证实7:1的阿莫西林克拉维酸钾是最佳配比，也是目前全球大多数国家的标准用法,2:1,4:1，每天3次；7:1，每天2次,不同配比的背景,因为2:1组方临床疗效不理想，随后出现了4:1（500/125mg）的组方。最早于1982年在德国上市，美国于1986年上市。 为了治疗更严重的感染，7:1（875/125mg）和8:1（1000/125mg）的组方随后也出现了。其中7:1的组方在西班牙和意大利上市，而8:1的组方仅在法国上市。 出于顺应性的考虑，随后，4:1（500/125mg）和7:1（875/125mg），2次/天的给药方法也出现了。其中2次/天，7:1的组方于90年代中期在美国上市，这也是目前本品在全球大多数国家的标准用法； 2002年，FDA还批准了16:1（2000/125mg）和14:1 （600/42.9mg/5ml）高配比的组方，16:1针对成人，14:1针对儿童。但这两种组方有一些特殊之处，首先在适应症方面有一些限定(如：针对耐药菌株引起的社区获得性肺炎、急性细菌性鼻窦炎等症）；其次，采用双层片缓释技术，以免过高剂量“突释”带来的安全性隐患。,不同配比的基本规律,时间上的差异，即不同配比上市的年代是不一样的。这表明随着耐药形势的不断恶化，需要更高的阿莫西林剂量； 地区上的差异，即不同的国家二者的配比情况可能略有不同。这表明不同地区的耐药情况可能存在差异； 另外，还有一个非常重要的规律，即不同配比中克拉维酸钾的量一直维持不变，成人125mg，儿童3.2mg/kg（日剂量分别为250375mg 和6.410mg/kg）。这表明克拉维酸钾的量对抑制-内酰胺酶和维护阿莫西林的抗菌活性已经足够，所以并不一定需要与阿莫西林等比例增加。 既然不同配比改变的仅是阿莫西林的剂量，那么，阿莫西林究竟具有什么样的特性使得其剂量可以有如此之多的改变呢？,不同CA对内酰胺酶的抑制率,不同配比的抑酶率 1010,南京医科大学学报，1998,18（1）33,说明：CA：克拉维酸；Amox：阿莫西林,*以32mg/L作为敏感点,100株大肠埃希菌敏感率比较,阿莫西林克拉维酸钾生产厂家,阿克厂家1.xlsx,第四章 市场定位,阿莫西林克拉维酸钾7:1,卫计委：合理用药十大原则,一、合理用药是指安全、有效、经济地使用药物。优先使用基本药物是合理用药的重要措施。不合理用药会影响健康，甚至危及生命。 二、用药要遵循能不用就不用、能少用就不多用，能口服不肌注、能肌注不输液的原则。 五、处方药要严格遵医嘱，切勿擅自使用。特别是抗菌药物和激素类药物，不能自行调整用量或停用。 抗菌药物是指具有杀灭细菌或抑制细菌生长作用的药物，包括各种抗生素（如大环内脂类、青霉素类、四环素类、头孢菌素类等）以及化学合成的抗菌药物（如磺胺类、咪唑类、喹诺酮类等）。使用抗菌药物，一定要在医生的指导下，严格按医嘱用药。首先必须按时、按量使用。因为抗菌药物在体内达到稳定浓度才能杀菌、抑菌，不规律的服药不仅达不到治疗效果，还会给细菌带来喘息和繁殖的机会。其次一定要按照处方规定的疗程服用。因为抗菌药物完全杀灭或抑制细菌需要一定的时间，如果没有按疗程服用，易导致细菌产生耐药性，疾病难以治愈。,抗生素的序贯疗法,同一种药物或作用相近的不同种药物之间不同剂型的转换,即给药途径在疗程中从静脉改为口服。 在感染早期阶段,感染部位细菌大量繁殖,细菌量多,炎症反应剧烈,故用给药,能使药物迅速到达感染部位并达到,以控制细菌生长,有效杀菌.病情稳定后,给口服治疗量的药物可维持血药浓度大于,并维持炎症部位和药浓度,继续起杀菌作用. 药物要求有 良好的生物利用度(%) 在感染部位能达到有效的药物浓度 与静脉制剂有相同的抗菌谱及抗菌活性以及相近的临床疗效 患者具有良好的耐受性和依从性,常用抗生素,序贯疗法中常用抗生素 喹诺酮类:环丙沙星等 大环内酯类:红霉素,阿奇霉素,克拉霉素 青霉素类:氨苄西林舒巴坦,阿莫西林棒酸 头孢菌素类:头孢噻肟,头孢他啶,头孢曲松,头孢呋辛,头孢呋辛酯 其他:复方磺胺甲恶唑,多西环素等 转换疗法中常见抗生素 头孢噻肟转换头孢呋辛酯或头孢泊肟酯 头孢他啶转换阿莫西林棒酸 头孢曲松转换头孢克肟 氨苄西林舒巴坦转换阿莫