生物技术应用于新药物研发的现状及展望.doc

生物技术应用于新药物研发的现状及展望 摘 要：生物技术作为融合现代生命科学与多学科理论研究手段的高新技术,在世界范围内为新型药物的研究与发展开辟了广阔的前景。各种生物技术在药物研究领域的交互应用倍受瞩目,如模型筛选和药靶发现,基因组和蛋白质组研究、生物信息和药物设计,新型给药系统与纳米技术等,以发现和确证新型药物为主要目标, 在生命科学前沿取得了快速的发展。关键词：生物技术；制药；新药物研发；医药发展 生物技术引入医药产业，使得生物医药业成为最活跃、进展最快的产业之一。目前，人类已研制开发并进入临床应用阶段的生物药品，根据用途不同可分为基因工程药物、生物疫苗和生物诊断试剂，其在诊断、预防、控制乃至消灭传染病，保护人类健康及延长寿命发挥着越来越重要的作用。一、生物制药的的诱惑与传统的化学合成药物相比，借助DNA重组技术生产的生物技术药物越来越崭露锋芒。生物技术药物最大的优势，是对疾病的致病机制来设计。因此，当许多传统药物束手无策或是疗效不佳的时候，生物技术药物的优势就愈加明显。生物技术药物独特的靶向性优势给药品生产企业也带来了丰厚的利润。根据医药行业咨询公司IMS统计，2007年全球共110种药物的年销售额超过10亿美元，其中29种是生物技术药物，包括16种年销售额超过40亿美元的药物。尽管生物技术药物的销售总额惊人，但拥有生物技术药物的企业依然属于少数，因此国际药企巨鳄纷纷向拥有生物制药技术的企业表现出高度热情。辉瑞通过收购惠氏拿到了在2008年全球处方药市场畅销药物中排名第五，生物制剂中排名第一的恩利（依那西普）一款针对类风湿关节炎和强直性脊柱炎的生物技术药物。目前，获得美国FDA批准用于治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎的生物技术药物主要包括依那西普、英夫利西单抗和阿达木单抗。与后两者相比，依那西普的安全性更具优势。临床研究发现，依那西普不会导致中和抗体产生，在治疗中不必增大剂量，而其他两种药物的疗效均因中和抗体的产生而受到影响，在接受依那西普治疗的患者中，结核的发生率亦显著低于应用其他两种药物的患者。辉瑞借助收购惠氏拿到手中的恩利（依那西普）在全球已上市12年，虽然类风湿关节炎和强直性脊柱炎的发病率为1%2%，但每年仍有近数十亿美元的销售额。这在很大程度上源于昂贵的药品单价，而这一点是目前生物技术药物的共同特点。二、生物技术应用于新药物研发的现状美国生物技术药物产业化最早,投资最大,产品数量最多。由于FDA 新领导人致力于改革,加快了审批速度, 2003 年批准的生物技术药物数量创历年来新高,达37 个 。其中25 个新药,比2002 年增加了25 % ,另外批准的12 个是有关新适症的。这些药物主要用来治疗疑难疾病,如癌症、艾滋病、早老性痴呆、遗传病、哮喘、牛皮癣等。日本生物技术药物产业的发展居亚洲首位,主要是政府重视,提出了“生物技术立国”的口号,加大了政府的投入。现已有近100 个生物技术药物上市,并先于美国批准了人心钠素、重组人血白蛋白、抗TNF 抗体等创新制品也投入市场。日本中外制药、协和发酵、麒麟制药等大公司生产的生物技术药物已远销到世界各地。新加坡、印度等国紧随其后,也大力发展生物技术药物产业并已见成效。我国基因工程药物的研发起步较晚，基础较差。但生物技术作为中国“863计划”的最优先发展的项目，经过“七五”“八五”的科技攻关，使生物技术制药取得了令人鼓舞的进展，逐步缩短了与先进国家的差距:1989年我国第一个基因工程药物干扰素1b上市，中第一家生物技术制药企业成立。1998年我国已批准10余个基因工程的药物和疫苗在临床应用;到2000年底，我国共有19种重组蛋白质和疫苗相继上市，它们包括IFN一l b, IFN一2a 、 IFN2b、IFN一 、IL一2, G一CSF, GM一CSF、SK、 EPO、EGF、EGF衍生物、bFGF, Insulin, GH, TPO, TNF衍生物、胸昔激酶、乙肝疫苗、痢疾疫苗;2002年底，我国临床研究的生物技术药品已达150多个，累计成功开发21种基因工程药物和疫苗，在世界上销售额排名前10位的基因工程药物和疫苗中，我国已能生产8种;抗体方面，我国已经产业化的主要是体外诊断抗体，常规使用的单抗试剂盒已广泛地应用于医疗检测;在人血液制品和代血液制品方面，我国代血液的实验室成果获得3项关键技术专利，成功把动物血红蛋白转化为安全有效的人血代用品，各项指标达到了国际先进水平。特别是近两年我国自行研制的人SARS疫苗、禽流感疫苗等都达到当今国际生物医药的先进水平。据不完全统汁，我国已有20多个单位分别建立了针对哺乳动物的12种病毒、禽类的9种病毒、各种动物的12种病原细菌、10种寄生虫及一些微生物毒素和其他可能用于疫病诊断的数百个杂交瘤细胞株，单抗的种类已覆盖了大多数传染病。在这些单抗中，已进行推广应用的有:鉴别强弱毒的鸡新城疫病毒单抗和猪瘟单抗，用于疫苗鉴别的马立克氏病病毒单抗，传染性法氏囊病病毒单抗等。三、生物技术应用于新药物研发的展望（一）世界生物医药发展趋势化学物理理论,结构生物学以及计算机和信息科学等学科与药物研究的交叉渗透日益加强,使得新药研究的面貌发生了重大变化。可以预见,新兴学科将越来越多地渗入到新药的发现和前期研究中,包括出现一些新的研究领域和具有重大潜力的新技术,这些研究的进展和综合集成,将对创新药物的研究与开发产生长远的、决定性的影响。世界范围内的生物技术医药研究空前繁荣,运用新的生物技术, 寻找新的药物作用靶点, 开展新的生物技术药物的研制和开发, 包括基因工程药物, 多肽药物, 核酸药物, 以及制备生物技术药物的新技术、新方法研究将仍然是近年内药物研制的主题,结合人类基因组与功能基因组研究进展, 开展药物相关基因药理学研究, 揭示药物在基因和蛋白质水平的作用机制研究将继续深入。未来十年内最受关注的生物技术如针对传染病的分子诊断技术,病原体基因组测序技术,可降低激素、干扰素等治疗性蛋白质成本的转基因技术,可有效促进新药研制开发的组合化学技术等有望在近年内有所突破;对疾病分子机制认识的加深,酶和受体与疾病的关系不断阐明,将使新的药物筛选模型不断建立 ;深化生物大分子药物的代谢与动力学研究,多糖类、蛋白多肽类、寡核苷酸类等大分子药物的研究与开发都是当前备受国内外关注的热点课题。 （二）中国生物技术与医药发展对策现代生物技术与医药产业相互结合具有广阔前景并已成为世界各国包括第三世界国家发展医药工业的重点发展战略。加快生物医药研发的国产化和开发生物技术药物将成为21 世纪我国医药产业重要任务和最具竞争力的产品。国内医药企业在国际竞争中求得生存和发展的关键在于加快生物医药自主研发国产化和合作研发国际化并重。我国急需有自主产权的新药,要在生物技术创新上下功夫,目前生物制药领域具有自主知识产权的技术大都被发达国家所垄断, 相比之下我国医药生物技术投入少, 研发创新能力和产业化水平低, 药物研制主要靠模仿和跟踪, 缺少独立的知识产权。改变这种现状就要加强自主创新和前瞻性基础研究, 打造生物医药研发国产化基地,主要从事医药生物产业的产品开发, 包括凝聚、筛选、培育项目和创业投资等, 力争在某些局部领域率先取得突破性进展, 跻进国际前沿。我国生物医药产业的总体技术水平与国外有一定的差距, 但已经初步具备技术创新的科研梯队和潜力,我国药学工作者应以先进的分子生物学理论以及疾病的发病机制、药物作用机制、耐药性产生机制和药物分子识别、分子调节机制等研究为基础, 结合结构生物学等的理论和技术, 建立和发展发现创新药物的新方法, 以指导合理药物设计及对现有药物的结构改造。生物技术应用于中药生产,大量生产高品质的地道药材和药用活性成分, 提高药材活性成分的含量, 还可以使药材和药品生产质量稳定, 阐明许多中药的作用机理和药效物质基础。现代生物技术在中医药方面的应用是我国医药发展的重要阵地。人们越来越关注花费低廉,药效明显的传统医药和中草药。应用生物技术, 开展对中国传统药材进行深入而广泛的研究, 弄清其作用活性物质, 阐明同一物种在不同环境,不同机体内作用分子基础,建立科学判断分子生物学和药物化学的指标体系, 促进中药质量标准的现代化具有深远意义。生物技术在中药领域日益广泛而卓有成效的应用,将对中国开发自主产权的药物产生持久影响。四、对我国生物技术应用于新药物研发的建议我国生物技术的发展是令人鼓舞的,不仅在基础理论研究方面有了一定的基础,而且在产品开发方面也有了良好的开端,但与美、日等先进国家相比,还存在明显的差距。要改善目前的落后状况,就必须从我国国情出发,审时度势,采取正确的对策和有力的措施,为加快我国医药生物技术的步伐,笔者认为要注意以下4 个方面。 （一）转变药学教育模式,培养生物技术人才21 世纪是经济全球化和经济区域化交织发展的世纪,经济实力的竞争将更趋于白热化,经济实力竞争的核心是科学技术的竞争。现代生物技术是技术密集、多学科相互渗透、要求很高的新兴产业,因此需要培养一批跨世纪技术人才。在药学教育模式上,应将传统的化学模式转变为化学与生物学相结合的现代模式,强调现代生物学特别是分子生物学在药学领域中所具有的重要地位和指导性作用。通过现代生物学理论学习和实验操作,使得年轻大学生能掌握较扎实的现代生物学理论基础,建立从分子水平认识生命本质的思维体系,并有较高的应用现代生物技术如基因工程、抗体工程和糖基化工程等的水平,开拓他们从事新药研制及开发的意识和能力。 （二）完善生物技术制药过程中的知识产权策略知识产权保护是一个国家生物技术制药产业生存的生命线。生物技术药品的研发高峰，也就是新一轮的“圈地”运动，谁抢先占有的专利多，谁就能在未来的产业开发中抢得先机。我们不能再用保密手段进行保护，应进行有效的知识产权保护，如在新药的研制过程中，注意阶段性成果的及时保护，新药研制完成后，应及时对符合专利保护的部分提交专利申请，还应学会国际贸易中的“交叉许可”惯例，以自己的专利换取所需要的专利许可，降低研制成本。 （三）加强对国外生物技术医药产品研究开发的情报调研美、日等国家生物技术产业发展快,除了人才、技术、设备、资金等方面条件外,和他们积极收集、整理和出版、传播其他国家生物技术医药产品研究开发中的新经验、新技术、新方法、新工艺有密切关系,我国应加强对世界各国,特别是美、日等国家研究开发生物技术医药产品情报调研工作,掌握此领域发展动向,对主攻目标进行分析,以及对我国生物技术发展作出正确判断。 （四）加强国际合作,发展有中国特色的生物医药医药生物技术产品的研究开发已呈国际趋势,而且每个国家都有自己的特色,所以一方面应加强国际合作,学习别国新技术、新经验、新工艺和新方法,取人之长,为我所用;另一方面,根据我国医药工业的现状和我国的具体国情,重点开发酶诊断试剂、疫苗、单克隆抗体诊断试剂等较易入手并能取得较快经济效益的产品。当然有条件也可开发生产潜力大、应用范围广的基因工程多肽药物(如IFN ,生长激素、t2PA 等) ,形成具有中国特色的生物医药。五、结束语我国急需有自主产权的新药,要在生物技术创新上下功夫,目前生物制药领域具有自主知识产权的技术大都被发达国家所垄断, 相比之下我国医药生物技术投入少, 研发创新能力和产业化水平低, 药物研制主要靠模仿和跟踪, 缺少独立的知识产权。改变这种现状就要加强自主创新和前瞻性基础研究, 打造生物医药研发国产化基地,主要从事医药生物产业的产品开发, 包括凝聚、筛选、培育项目和创业投资等, 力争在某些局部领域率先取得突破性进展,