临床医学慢性肾衰铁剂的补充课件

慢性肾衰病人铁剂的补充,侯凡凡 中国人民解放军肾脏病研究所 第一军医大学南方医院肾内科,慢性肾衰与缺铁,缺铁是CRF病人贫血的重要原因，也是EPO治疗反应低下的主要原因 国内CRF病人77.6%（n=460）存在缺铁 中华内科杂志 2000年6：380 纠正缺铁是CRF贫血治疗的重要环节,CRF患者缺铁的原因,HD失血：透析器、管道的剩血，破膜，管道堵塞而失血，化验抽血等 饮食中铁摄入不足:营养不良及尿毒胃肠功能低下 代谢性酸中毒：铁的吸收和转运减少 促红素应用：对铁的需要量相对增加,铁剂在体内的吸收过程,十二指肠和空肠上段是铁的最佳吸收部位 吸收的前提是可溶状态的铁与配体结合形成复合物,主要通过转铁蛋白（铁与1球蛋白结合而成）。血管内外的转运率每小时5%，有效运铁能力约8天 转铁蛋白与需铁组织细胞表面转铁蛋白受体结合，使铁转入细胞内的线粒体中，供Hb合成 释铁后的转铁蛋白回到血浆中，发挥运送铁的作用 铁的转运与血PH、转铁蛋白饱和度等有关,铁的转运,铁以铁蛋白（主要）和含铁血黄素（次要）的形式贮存于体内 机体以肠粘膜和皮肤脱落细胞形式将所含铁排出体外，每天约排出1mg。,铁的贮存与排泄,铁的代谢示意图,红细胞,血浆铁,肠，皮肤,储存,储存,单核巨噬细胞,肝实质细胞,如何监测缺铁？,健康成人体内含铁总量为3-4.5克 65%（约2-3克）组成血红蛋白 5%(约0.15-0.23克)在肌红蛋白和各种酶中 30%（约1-1.5克）为贮存铁,评估“缺铁”的常用指标,血清铁(SI):反映循环铁量，但影响因素多，不能单独作为缺铁的评估。 正常范围：1030umol/L 血清铁蛋白(SF)：代表体内贮存的铁量，是判断缺铁的重要指标。 正常范围：20180ug/L 转铁蛋白(TF)：反映可利用铁量。 正常范围：2.524.29g/L,总铁结合力(TIBC)：当转铁蛋白全部与铁结合时的铁含量为总铁结合力（血清中通常只有1/3转铁蛋白被铁饱和） 正常值：5070umol/L 转铁蛋白饱和度(TSAT)：血清铁/总铁结合力100，代表铁的利用 正常值16% 低色素性红细胞的百分比：“低色素性红细胞”是指红细胞内血红蛋白的含量低于28g/L的红细胞，它与整个红细胞数之比大于10%时说明有缺铁,评估“缺铁”的常用指标,提示缺铁的标准,1.血清铁蛋白（SF）小于100ug/L 2.转铁蛋白饱和度（TSAT）小于20% 3.低色素性红细胞占全部红细胞的百分比10% 绝对性缺铁：符合上述3个标准 功能性缺铁：血清铁蛋白水平处于正常或升高 但转铁蛋白饱和度下降.,补铁希望达到的靶目标,血清铁： 200-500ug/L(不应大于800ug/L) 转铁蛋白饱和度: 30-50%(不应大于50%) 低色素性红细胞%小于2.5%,CRF时缺铁的特点,发生率高，EPO使用后缺铁更突出 CRF患者胃肠道功能障碍，口服铁剂吸收、利用差 CRF患者常合并酸中毒，铁的转运功能低下 铁的储存可以正常，甚至偏高,CRF时如何补铁？,1、纠正缺铁的原因 2、缺铁补铁。不少患者需要静脉补铁，才能满足EPO治疗的需要（DOQI推荐静脉补铁） 3、无明显缺铁的EPO治疗患者，或经静脉补铁纠正缺铁后的维持治疗可选择口服铁剂,口服铁剂的不足,含铁率低、生物利用度低、疗效差（硫酸亚铁20%，葡萄糖酸铁11.5%，枸橼酸铁17%，血宝20%，速力菲34%，力蜚能46%） 消化道反应突出，副反应发生率高，患者难以耐受较大剂量 游离铁的其他副作用：口腔异味、牙齿着色、感染、心血管问题等,CRF患者口服与静脉补铁的疗效比较,17例肾性贫血的HD患者，伴绝对缺铁或功能性缺铁 口服硫酸亚铁320mg（元素铁100mg/日）治疗3-6个月，测定贫血与铁代谢指标 停药一个月，复测上述指标，因疗效不佳，开始静脉铁剂治疗 右旋糖酐铁100mg，每次血透后静滴，共10次，比较二者的疗效,CRF患者口服与静脉补铁的疗效比较,*:p0.05，*p: 0.001，#p 0.05,Su-Chiun Wu et al ；Acta Nephrologca 1996:10:70,静脉铁剂的特点,游离铁与作为载剂的碳水化合物（右旋糖苷、葡萄糖酸盐或蔗糖）结合成复合物 稳定的铁复合物防止游离铁对人体的氧化和毒性作用 保证铁特异性转运至网状内皮系统等生理性铁储存库，防止铁在其他组织沉积,静脉用铁的制剂,各种静脉用铁制剂副作用的比较,Case control study ，85,000透析病人，841,252次静脉补铁（XXXIX ERA/EDTA，2002）,副作用次数/百万次用药,低分子右旋糖苷铁,高分子右旋糖苷铁,葡萄糖酸盐铁,各种静脉用铁制剂副作用的比较,各种静脉用铁制剂副作用的比较,FDA1998-2000年调查，两千一百万次给药,严重副作用次数/百万次用药,低分子右旋糖苷铁,高分子右旋糖苷铁,葡萄糖酸盐铁,各种静脉用铁制剂副作用的比较,各种静脉用铁制剂副作用的比较,肾小管上皮细胞在体外与各种静脉用铁剂共同培养,MDA（nmol/mg Protein）,LDH（%）,P0.002,Fe（1mg/ml）,Fe（1mg/ml）,对照 低分子右旋糖苷铁 寡糖铁 葡萄糖酸铁 蔗糖铁,静脉补铁的剂量与方法,美国K/DOQI，2000年,每3个月复查铁代谢情况,血清铁蛋白100ug/L 转铁蛋白饱和度20%,静脉铁剂治疗,静脉补铁的剂量与方法,100mg溶于0.9%Nacl100-200ml中，维持静滴1-2小时 每次血透时静注100mg，共10次，（或每次125mg，共8次），总剂量1000mg 血透时静注100mg，周/次，共10周,若转铁蛋白饱和度50%，铁蛋白800ug/L，则停用 若转铁蛋白饱和度20-50%，铁蛋白 100-800ug/L，则酌情减少剂量,静脉补铁的剂量与方法,静脉铁剂应用时的注意点,过敏反应： 过敏性休克、神经血管性水肿，心血管意外、呼吸衰竭，但发生率不足1% 全身不适、乏力、肌痛、关节痛、发热、皮疹、低血压、哮喘等，发生率 5.2-8.8% 机理： 右旋糖酐铁蛋白复合物直接作用于嗜碱性粒细胞；或作为抗原，导致细胞去颗粒反应，并诱发细胞释放化学介质,预防静脉用铁剂过敏反应的方法,在应用之前应做静脉法过敏试验（25mg静脉注射） 过敏试验阴性者仍可有过敏样反应，40%的过敏反应是在试验阴性后或已注射铁剂数次后发生 低分子右旋糖苷铁过敏反应的发生率较低 注射速度过快或浓度过高，能促进过敏反应,用药速度应维持1小时以上,静脉补铁的注意事项,勿将铁剂与其他化学药物混合使用，溶于生理盐水应立即使用 铁不易从体内清除，血透清除量极少（1%），要防止蓄积，因定期复查铁代谢指标（13个月一次） 铁负荷过度可能增加感染的发生率 铁超负荷增加心血管病的发生及死亡的危险（铁离子参与活性氧的形成及脂质过氧化反应，加速动脉硬化的发生） 静脉铁对孕妇、哺乳期妇女、儿童、老年人的影响尚不十分明确，对上述人群要慎用,静脉用右旋糖酐氢氧化铁注射液（科莫非） 治疗肾性贫血临床验证总结,2002年1月至2002年7月,验证单位,北京大学第一医院 解放军总医院 复旦大学附属华山医院 上海市第一人民医院 南京医科大学第一附属医院,目 的,采用随机、对照方法观察静脉用右旋糖酐氢氧化铁注射液（科莫非）治疗维持性血液透析患者铁缺乏的有效性与安全性，并与口服琥珀酸亚铁（速力菲）作比较。,入选标准,CRF维持性血透患者，病情稳定至少1个月，透析频率每周2-3次； 年龄16-80岁，性别不限； 血清铁蛋白500g/L，或转铁蛋白饱和度30%； 贫血：60g/L血红蛋白（Hb）90g/L；或18%红细胞压积（HCT）27%； 常规应用rHuEPO及口服铁剂治疗1个月以上但疗效不佳或4周内未用过rHuEPO和铁剂。,排除标准,已知对铁制剂过敏； 临床怀疑铁负荷过量，血清铁蛋白500g/L，转铁蛋白饱和度30%； 1个月内有输血史； 2个月内使用过肠道外铁剂（包括静脉或肌注铁制剂）； 1个月内发生过较严重的急性细菌性感染或病毒感染；或有结核等慢性感染性疾病；或活动性系统性疾病；或C反应蛋白20mg/L； 急慢性血液系统疾病，活动性溃疡，消化道肿瘤等； 合并下列疾病之一：肿瘤，重度营养不良，严重肝病，心衰，中风或精神疾患等； 正在接受其它临床试验。,退出标准,在铁剂治疗观察过程中因病情需要输血者； 观察过程中发生严重感染、心衰、严重营养不良者； 观察过程中发生严重不良反应者； 未完成疗程者。,分 组,本研究采用随机、对照方法，分为静脉组和口服组。 静脉组：使用科莫非（实验组） 口服组：使用速力菲（对照组）,药品来源,试验组药物：珠海许瓦兹制药有限公司提供的右旋糖酐氢氧化铁（科莫非），规格为100mg/支，批号：9929289-2，药监局临床批件编号：XL2001050，常温保存。 对照组药物：南京第三制药厂生产的琥珀酸亚铁薄膜衣片（速力菲），100mg/片，批号：396101，常温保存。,用药方法及疗程,科莫非用药方法：静脉输注 总补铁量按以下公式计算： 总补铁量=体重(kg)(Hb目标值-Hb实际值)(g/L)0.24+贮存铁量 Hb目标值=150g/L 贮存铁量=500mg,(体重35kg者，贮存铁量按15mg/kg体重计算) 0.24=0.00340.071000 (血红蛋白中铁含量大约为0.34%，血容量约占体重的7%，从g化为mg，要1000）,科莫非的应用方法,首次剂量 ：25mg右旋糖酐氢氧化铁溶于50ml生理盐水中，静脉滴注5分钟以上，然后观察1小时，如无过敏反应，再将剩余剂量静脉滴入,科莫非的应用方法,维持剂量 根据已经计算好的总补铁量，每次100mg，每周二次血透中应用，直至用完总量 或将100mg科莫非稀释于100ml生理盐水中，于每次透析结束前12小时内缓慢静滴（维持30分钟以上） 观察时间为6 8周,对照药物的服用方法,速力菲口服 剂量：每日口服速力菲（琥珀酸亚铁），每日3次，每次2片（相当于每日摄入元素铁200mg），连续8周,合并用药,所有患者均继续使用常规用药，并记录试验过程中所有同期使用的药物 两组患者均使用rHuEPO治疗，剂量为100-150U/kg/周，在整个研究期间保持用量不变 如果病人的Hb达到目标值120g/L，则将rHuEPO的用量减少25%。,观察指标,疗效指标：用药前及用药后4周、8周： Hb、Hct、红细胞（RBC）、网织红细胞（Ret） 血清铁蛋白（SF）及转铁蛋白饱和度,观察指标,一般指标：用药前后检查： 血清叶酸、VitB12及C-反应蛋白（CRP）水平 血肌酐（Scr）、尿素（BUN） 白蛋白（Alb）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、直接胆红素（dBil）、间接胆红素（iBil） 血清钾（K）、钠（Na）、氯（Cl）水平。,观察指标,不良反应： 用药当天及用药后每周记录患者的反应，有变化应随时记录，并由医生对不良事件是否与所用药物相关作出评价。,疗效的评价,显效：治疗结束后或治疗期间Hb上升30g/L或Hct上升10%，或Hb达100g/L或Hct上升达30%，贫血症状改善。 有效：治疗结束后Hb上升15g/L或Hct上升5%，贫血症状改善。 进步：治疗结束后Hb或Hct有所上升，但上升幅度Hb15g/L且Hct 5%。 无效：治疗结束后Hb及Hct无改变或恶化。 有效率 = （显效例数+有效例数）/总例数 / 100%,安全性评价,记录试验中所有不良事件，由医生对该不良事件是否与所试药物有关作出评价，凡被评为III、IV、V级者即按不良反应统计。 不良事件按以下五级评价 I： 肯定无关 II： 可能无关 III：可能有关 IV： 很可能有关 V： 肯定有关 以III+IV+V病例总数作为分子，全部观察病例作为分母，统计不良反应发生率。,统计方法,数据分析用SPSS统计软件进行处理。计量资料以均数标准差表示，两组间计量资料比较采用t检验、治疗有效率及不良反应发生率的比较用2检验。,结 果,退出病例原因,完成病例的一般情况表,完成病例入选时相关检查结果,科莫非与速力菲组治疗前和治疗4周、8周Hb的比较,g/L,p0.001,科莫非与速力菲组治疗前和治疗4周、8周Hct的比较,%,p0.001,科莫非与速力菲组治疗前和治疗4周、8周RBC的比较,万/mm3,p0.001,科莫非与速力菲组治疗前和治疗4周、8周Ret的比较,%,p0.05,科莫非与速力菲组治疗前和治疗4周、8周EPO用量的比较,p0.05,科莫非组与速力菲组观察病例疗效统计,总有效率：科莫非组75.7%，速力菲组：42.5%,治疗前与治疗8周的血清铁蛋白的比较,p0.001,治疗前与治疗8周转铁蛋白饱和度的比较,%,p0.001,科莫非与速力菲组不良反