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胃泌素释放肽前体检测试剂盒（电化学发光法）中文说明书ProGRP 【产品名称】通用名称：胃泌素释放肽前体检测试剂盒（电化学发光法）英文名称：ProGRP【包装规格】100测试/盒【预期用途】主要用途用于体外定量检测人血浆和血清中的胃泌素释放肽前体（ProGRP）。该分析结合其他临床方法可辅助用于肺癌的鉴别诊断和小细胞肺癌患者的管理。结果必须根据标准临床诊疗指南结合其他方法进行解释。Elecsys和cobas e免疫分析仪的工作原理是电化学发光免疫分析“ECLIA”。临床应用胃泌素释放肽（GRP）是一种重要的调节分子，和人体许多生理功能、病理状态有关。它是一种胃肠激素，是哺乳动物同源的两栖动物蛙皮素，最初从猪胃粘膜中分离，广泛分布于哺乳动物的神经系统、胃肠道和呼吸道。1随着信号肽解离，它的148个氨基酸的前蛋白原进一步分解生成27个氨基酸的胃泌素释放肽和68个氨基酸的胃泌素释放肽前体（ProGRP）。由于胃泌素释放肽的半衰期很短，只有2分钟，不可能在血中检测到。因此研发出一种检测胃泌素释放肽前体（31-98）的测定法，一个羧基端区域，常见于三种类型的人胃泌素释放肽前体剪接变体。现已证明血清胃泌素释放肽前体（31-98）可作为小细胞肺癌（SCLC）病人的可靠标志物。2,3,4,5Elecsys胃泌素释放肽前体检测血浆和血清中的胃泌素释放肽前体（31-98）。胃泌素释放肽前体和神经特异性烯醇化酶（NSE）是与神经内分泌源组织和肿瘤有关的两种分子。胃泌素释放肽前体水平升高见于多种神经内分泌源肿瘤，包括小细胞肺癌、类癌、具有神经内分泌功能的未分化大细胞肺癌、甲状腺髓样癌6、其他神经内分泌恶性肿瘤6以及具有神经内分泌功能的不依赖雄激素的前列腺癌亚组。7良性疾病中的胃泌素释放肽前体：文献报道胃泌素释放肽前体血清浓度在2-50pg/mL时为正常。8但是，在一项对包括肝脏疾病在内的良性疾病（肾功能不全除外）病人的研究中，有2.5%的病人胃泌素释放肽前体血清水平50 pg/mL。所有病人胃泌素释放肽前体水平均150 pg/mL时提示SCLC的可能性高达93%。胃泌素释放肽前体在鉴别肺癌中的应用：胃泌素释放肽前体对鉴别小细胞肺癌和非小细胞肺癌非常有用。血清NSE还能为肺癌的组织学诊断提供额外信息。12胃泌素释放肽前体在除肺癌外的其他恶性肿瘤中的应用：胃泌素释放肽前体血清水平升高主要见于SCLC或神经内分泌肿瘤。13胃泌素释放肽前体在分化良好的神经内分泌肿瘤中浓度升高常提示原发肿瘤在肺并且生存几率较低。14在不伴随肾功能不全的其他恶性肿瘤病人中也常出现胃泌素释放肽前体血清浓度轻度升高，但99.7%的病人浓度100 pg/mL。将150 pg/mL作为诊断标准之一，胃泌素释放肽前体诊断SCLC的灵敏度可达72.5%。9胃泌素释放肽前体在监测SCLC病人中的应用：多名研究者曾报道胃泌素释放肽前体有助于监测接受治疗的SCLC病人，有助于检出复发病例。15,16建议在诊断SCLC时选择胃泌素释放肽前体作为肿瘤标志物。支持依据包括：（1）胃泌素释放肽前体在SCLC中的灵敏度，以及在其他恶性肿瘤中的特异性，（2）在除肾功能不全的大部分疾病中该值检出正常以及（3）不会因溶血出现假阳性结果，再加上正常范围和SCLC病人检测结果之间差异明显。NSE可作为SCLC的补充肿瘤标志物，结合NSE和胃泌素释放肽前体的结果可以增加组织学诊断、预后和随访的精密度。17胃泌素释放肽前体水平在SCLC早期升高。但是人群中SCLC的发病率很低，胃泌素释放肽前体测定不应作为筛查试验。18不推荐在人群中将Elecsys胃泌素释放肽前体检测作为筛选试验使用。【检测原理】双抗体夹心法，总检测时间：18分钟l 第一次孵育：30L标本、生物素化的特异性胃泌素释放肽前体单克隆抗体和钌复合物a）标记的特异性胃泌素释放肽前体单克隆抗体形成夹心复合物。l 第二次孵育：添加包被链霉亲合素的磁珠微粒后，复合物通过生物素和链霉素的相互作用结合至固相。l 将反应液吸入测量池中，通过电磁作用将磁珠吸附在电极表面。未与磁珠结合的物质通过ProCell/ProCell M被去除。给电极加以一定的电压，使复合体化学发光，并通过光电倍增器测量发光强度。l 仪器自动通过2点校正的定标曲线计算得到检测结果。a) Tris(2,2-双吡啶)钌(II)-复合体(Ru(bpy)2+3 )【主要组成成分】试剂-工作溶液M包被链霉亲合素的磁珠微粒（透明瓶盖），1瓶，6.5 mL：包被链霉亲合素的磁珠微粒，0.72 mg/mL；防腐剂。R1 生物素化的抗胃泌素释放肽前体抗体（灰盖），1瓶，9 mL：生物素标记的抗胃泌素释放肽前体单克隆抗体（小鼠）3.5 mg/L，磷酸缓冲液40 mmol/L，pH 7.0；防腐剂。R2 钌标记的抗胃泌素释放肽前体抗体（黑盖），1瓶，9 mL：钌复合物标记的抗胃泌素释放肽前体单克隆抗体（小鼠）2.0 mg/L；磷酸缓冲液40 mmol/L，pH 7.0；防腐剂。提供的材料参阅“试剂-工作溶液”章节。需要的物品（未提供）l 货号06505970190，胃泌素释放肽前体定标液，4 x 1 mLl 货号06505988190，胃泌素释放肽前体质控品，胃泌素释放肽前体质控品1和2各21 mLl 货号03609987190，样品稀释液，216ml l 实验室基础设备l Elecsys 2010、MODULAR ANALYTICS E170或cobas e分析仪Elecsys 2010和cobas e 411分析仪所需材料：l 货号11662988122，ProCell，6380 mL，系统缓冲液l 货号11662970122，CleanCell，6380mL，测量池洗液 l 货号11930346122，Elecsys SysWash，1500mL，附加洗液l 货号11933159001，SysClean适配器l 货号11706802001，Elecsys 2010分析杯，6060反应管l 货号11706799001，Elecsys 2010分析吸头，30120移液管吸头MODULAR ANALYTICS E170、cobas e 601和cobas e 602分析仪所需材料：l 货号04880340190，ProCell M，22L系统缓冲液l 货号04880293190，CleanCell M，22L测量池洗液l 货号03023141001，PC/CC杯，12个用于在检测前预热Procell M及Cleancell Ml 货号03005712190，ProbeWash M，1270mL清洗液，用于在检测完毕后或更换试剂时清洗试剂针l 货号12102137001，反应杯/吸头组合装48盒84反应杯/吸头组合装，废物袋 l 货号03023150001，WasteLiner，废物袋 l 货号03027651001，系统清洁适配器M所有分析仪需要：l 货号11298500316，Elecsys SysClean，5100mL系统清洗液 【储存条件及有效期】存放于2-8，有效期为15个月。请勿冷冻。请垂直摆放Elecsys试剂盒，以保证使用前仪器通过自动搅拌能够完全混匀磁珠微粒。稳定性：未开封试剂，2-8有效期内均可使用开封试剂，2-812周放置分析仪上42天【适用仪器】罗氏全自动电化学发光免疫分析系统。【样本要求】血清中的胃泌素释放肽前体可被在凝集进程中形成的内源性蛋白酶降解。因此胃泌素释放肽前体在血浆中的稳定性相对血清更好，首选血浆样本。19不过，在进行Elecsys胃泌素释放肽前体检测时也可以使用血清样本，因为本检测中的抗体结合在不易被蛋白酶裂解的区域。仅以下罗列的样本通过检测要求。血清样本须用标准试管或有分离胶的试管收集。肝素锂、K2-EDTA和K3-EDTA抗凝的血浆以及有分离胶的肝素锂血浆管都适用。标准：斜率0.9-1.1+截距 6 pg/mL，相关系数 0.95。稳定性：2-8保存72小时，20保存9小时，-20保存12周。样本可冷冻2次。（可接受标准：血清和血浆： 60 pg/mL10 %）。此外，血清高达10%的样本： 60 pg/mL 30 %。）选择合适的试管进行不同类型样本的采集，不是所有的试管均可用于检测。不同厂商的样本采集系统可能含有不同的物质，某些情况下会影响检测结果。如果使用原始管进行检测（样本前处理系统）时，应遵循生产商所提供的指导。有沉淀的样本检测前必须先作离心处理。请勿使用热灭活样本。请勿使用添加叠氮化合物作为稳定剂的样本和质控品。检测前，样本、定标液及质控品须室温平衡（20-25）。由于蒸发因素的影响，样本、定标液及质控品在分析仪上的检测必须2小时内完成。【检验方法】试剂处理试剂盒为瓶装即用型，不能分开使用。可通过各试剂条形码读入正确操作所需的全部信息。检测方法要优化检测性能，请遵照本说明书中有关分析仪的相关指导，并参照分析仪操作手册。试剂使用前分析仪自动搅拌磁珠微粒，使其处于悬浮状态。试剂相关信息可通过条形码自动读取，在特殊情况下，分析仪无法自动读取条码信息时，请输入条码标签上的15位数字序列。将冷藏试剂室温平衡至20C左右，放置分析仪的试剂盘（20C）内。避免泡沫产生。分析仪能自动调节试剂温度和开、关各试剂盒瓶盖。定标溯源性：该检测方法可溯源至雅培诊断的ARCHITECT胃泌素释放肽前体检测。每套Elecsys试剂的条码标签上均含有其批特异的定标信息。使用相应的定标液可调整预设置的定标曲线。定校频率：新批号新鲜试剂必须进行定标（新试剂盒注册后在分析仪上放置不能超过24小时）。以下情况建议重新进行定标： 使用同一批号试剂，1月后（28天） 7天后（同一试剂盒在分析仪上使用） 根据需要：如失控。质控可使用胃泌素释放肽前体质控品（PreciControl ProGRP）进行质量控制。另外，也可使用其他适用的质控品。多个浓度范围的质控品至少每24小时内检测一次，每次更换试剂盒或定标后也须进行质控。每个实验室可根据各自的情况设定合适的控制限和质控周期。质控值必须处于规定的控制限内。若失控每个试验室必须采取相应的纠正措施。质控应遵循适用的政府法规和当地指南。计算分析仪会自动计算每个样本中的分析物浓度，单位是pg/mL。线性Elecsys胃泌素释放肽前体检测在3.00-5000 pg/mL范围内呈线性分布。样本根据CLSI EP6-A制备，使用样品稀释液（Diluent MultiAssay）分别稀释了3份血清和3份血浆样本，梯度稀释范围从 5000 pg/mL至LoB。稀释高于检测范围的标本可用样品稀释液（Diluent MultiAssay）稀释。建议1:10稀释（MODULAR ANALYTICS E170、Elecsys 2010 或cobas e分析仪可以自动稀释，也可以手工稀释）。被稀释样本的浓度必须高于 500 pg/mL。如用手工稀释，结果应乘稀释倍数。如果采用MODULAR ANALYTICS E170、Elecsys 2010 和cobas e分析仪自动稀释，机器会自动计算结果。【参考范围】一项德国研究对698名来自表观健康的白种成人（336名男性，362名女性）进行了Elecsys胃泌素释放肽前体检测，这些人年龄范围为18-79岁，得到如下结果（罗氏研究编号RD001525和RD000788）。胃泌素释放肽前体 (pg/mL)第5百分位数中值第95百分位数（95%CIb）第97.5百分位数（95%CI）血清25.340.369.2(63.8-75.3)77.8(74.6-99.6)肝素锂血浆25.741.468.0(63.7-74.5)77.0(73.0-101.1)EDTA血浆22.235.559.5(55.8-65.3)68.1(64.1-84.9)b) CI = 置信区间实验室应按照自身的病人总数检查参考值的可转移性，如有必要可根据自身情况设定参考范围。表观健康个体和不同类型良性和恶性疾病患者的胃泌素释放肽前体值在欧洲的4个临床中心采用Elecsys胃泌素释放肽前体检测对2163份血清样本进行测试后得到的胃泌素释放肽前体检测值的百分比（%）分布总结如下表：Elecsys胃泌素释放肽前体值（pg/mL）总体200N (%)N (%)N (%)N (%)N (%)表观健康吸烟者1740(0)140 (80.5)34 (19.5)0 (0)0 (0)既往吸烟者610(0)46 (75.4)15 (24.6)0 (0)0 (0)不吸烟者4630 (0)347 (74.9)108 (23.3)8 (1.7)0 (0)良性疾病c)良性肺病350 (0)31 (88.6)4 (11.4)0 (0)0 (0)肾病290 (0)4 (13.8)6 (20.7)13 (44.8)6 (20.7)其他良性疾病1200 (0)100 (83.3)20 (16.7)0 (0)0 (0)癌症SCLC1850 (0)33 (17.8)24 (13.0)17 (9.2)111 (60.0)NSCLC7520 (0)543 (72.2)182 (24.2)14 (1.9)13 (1.7)SCLC/NSCLC混合型70 (0)1 (14.3)2 (28.6)0 (0)4 (57.1)间皮瘤270 (0)24 (88.9)3 (11.1)0 (0)0 (0)甲状腺髓样癌150 (0)2 (13.8)1 (6.7)0 (0)12 (80.0)神经内分泌癌230 (0)10 (43.5)6 (26.1)2 (8.7)5 (21.7)乳腺癌530 (0)40 (75.5)12 (22.6)0 (0)1 (1.9) 卵巢癌360 (0)25 (69.4)8 (22.2)2 (5.6)1 (2.8)前列腺癌320 (0)18 (56.3)9 (28.1)5 (15.6)0 (0)结直肠癌610(0)43 (70.5)15 (24.6)3 (4.9)0 (0)其他恶性肿瘤d)900 (0)67 (74.4)18 (20.0)5 (5.6)0 (0)c）其他良性疾病包括肝脏疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病。良性肺病包括肺炎、哮喘、COPD和肺结核。d）其他恶性疾病包括肾癌、肝癌、胰腺癌、胃肠道肿瘤、胃癌和宫颈癌、类癌和淋巴瘤。胃泌素释放肽前体在原发性肺癌鉴别诊断中的作用通过一项对944名病人的研究调查了胃泌素释放肽前体用以鉴别SCLC和NSCLC的性能。其中有185名SCLC，752名NSCLC和7名SCLC/NSCLC混合肿瘤。胃泌素释放肽前体水平与组织学类型有关。这些值的分布总结在框图和2x2表格中。x = 1：NSCLC（n = 752），2：NSCLC/SCLC混合型（n = 7）， 3：SCLC（n = 185）y = 胃泌素释放肽前体血清（pg/mL）NNSCLCNSCLC总计胃泌素释放肽前体85.7pg/mL71451765胃泌素释放肽前体85.7pg/mL38134172总计752185937特异性达95%的临界值为85.7 pg/mL。168名SCLC病人Elecsys胃泌素释放肽前体值和分期的相关性见下表：临床疾病N第5百分位数pg/mL胃泌素释放肽前体中值pg/mL第95百分位数pg/mLSCLCI-II期1117.975.9781SCLCIII期5728.43012985SCLCIV期10032.558521830NSCLCI-IV期75215.838.685.7SCLC/NSCLC混合型733.541625240良性肺病3514.032.654.8当特异性设定为95%时，I-IV期SCLC和NSCLC 及其与良性肺病之间的胃泌素释放肽前体的灵敏度以及曲线下面积（AUC）见下表。临界值（pg/mL）灵敏度（%）AUC（95%CI）SCLC vs. NSCLC85.772.40.872(0.837-0.907)SCLC vs. 良性疾病54.880.00.922(0.886-0.957)应考虑到如下要点： 如果胃泌素释放肽前体结果与临床证据不相符，应增加其他测试验证该结果。 作为诊断指标，必须结合患者病史、临床检查和其他临床资料来综合评估检测结果。 报告结果时应说明样本类型。 胃泌素释放肽前体浓度升高见于肾功能不全的病人。肾功能不全病人血清胃泌素释放肽前体水平和血清肌酐浓度明显相关。当胃泌素释放肽前体水平升高而与病人临床症状不相符合时应评估血清肌酐水平。 胃泌素释放肽前体水平不管结果如何，都不能作为恶性疾病存在与否的绝对证据。疑似或已知癌症患者也需要执行其它检查明确诊断和指导治疗。 给定标本的胃泌素释放肽前体的浓度，采用不同制造商的测定法进行检测时，其结果可能因为测定方法、定标和试剂特异度的不同而不同。【检验方法的局限性】检测了以下物质和药物对检测性能的影响。对所列最高浓度进行检测，未发现对结果造成干扰。标准：初始值60 pg/mL时回收率6 pg/mL，初始值60 pg/mL时回收率10%范围内波动。物质复合物测试浓度白蛋白 200 g/L胆红素1130 mol/L或66mg/dL生物素 35 ng/mL血红蛋白 0.621 mmol/L或1.0 g/dLIgA 10 g/LIgG 17 g/LIgM 2.9 g/L脂肪乳剂（英脱利匹特） 2000 mg/dL类风湿因子最高至540 IU/mL对于接受高剂量生物素治疗的患者（即5mg/天），必须在末次生物素治疗8小时后采集样本。胃泌素释放肽前体浓度高达100000 pg/mL没有发现高剂量钩镰效应。体外对16种常用药物进行试验。常用药物药物测试浓度对乙酰氨基酚200 g/mL乙酰半胱氨酸150 g/mL乙酰水杨酸1000 g/mL1000 g/mL抗坏血酸300 g/mL头孢西丁2500 g/mL环孢霉素5 g/mL强力霉素50 g/mL肝素5000 U/L布洛芬500 g/mL左旋多巴20 g/mL甲基多巴+ 1.520 g/mL甲硝唑200 g/mL保泰松400 g/mL利福平60 g/mL茶碱100 g/mL癌症治疗的特殊药物药物测试浓度阿瓦斯丁750 g/mL卡铂600 g/mL顺铂180 g/mL环磷酰胺500 g/mL地塞米松20 g/mL多西他赛112.5 g/mL阿霉素72 g/mL促红细胞生成素25 mU/L厄洛替尼150 g/mL依托泊苷300 g/mL吉非替尼250 g/mL盐酸吉西他滨1500 g/mL异环磷酰胺2400 g/mL洛莫司汀172.5 g/mL甲氨蝶呤150 g/mL胃复安7.5 g/mL非格司亭0.9 g/mL紫杉醇330 g/mL盐酸拓扑替康2.25 g/mL硫酸长春新碱3.0 g/mL酒石酸长春瑞滨53.1 g/mL少数病例中极高浓度的分析物特异性抗体、链霉亲合素抗体或钌抗体会影响检测结果。通过合适的试验设计可最大程度的减少这些效应。作为诊断指标，必须结合患者病史、临床检查和其他临床资料来综合评估检测结果。【产品性能指标】特殊性能参数试剂在各分析仪上的性能试验数据如下。各实验室得出的数据可能会稍有差异。精密度应用Elecsys试剂盒、样本和质控品按照CLSI（临床和实验室标准研究所）的方案（EP5-A2）检测精密度：平行检测，每天2次重复，共21天（n=84）。下面是获得的结果。Elecsys 2010 和 cobas e 411分析仪可重复性中间精密度样本均值pg/mLSDpg/mLCV%SDpg/mLCV%人血浆16.650.1712.60.2814.2人血浆257.80.5741.01.412.4人血浆34683.450.710.52.2人血浆4242018.80.852.02.1人血浆5452041.40.91092.4胃泌素释放肽前体质控品135.70.2500.71.143.2胃泌素释放肽前体质控品26094.590.820.33.3MODULAR ANALYTICS E170、cobas e 601和cobas e 602分析仪可重复性中间精密度样本均值pg/mLSDpg/mLCV%SDpg/mLCV%人血浆17.200.2703.70.4916.8人血浆261.00.5770.91.833.0人血浆34785.031.117.73.7人血浆4251023.80.983.83.3人血浆5418073.01.71573.8胃泌素释放肽前体质控品139.40.4571.21.624.1胃泌素释放肽前体质控品26785.190.824.13.6检测范围3.005000 pg/mL（根据检测限和厂商制定的定标曲线的最大值定义）。低于检测限的值将报告为5000 pg/mL（或10倍稀释的样本高达50000 pg/mL）。检测下限空白限（LoB）、检测限（LoD）和定量限（LoQ）空白限2.00 pg/mL检测限3.00 pg/mL定量限7.00 pg/mL，可接受的总误差30根据CLSI（临床和实验室标准研究所）EP17-A的要求测定空白限、检测限和定量限。通过检测数个独立系列的不含分析物的样本，得出n60个测试值，这些值的第95百分位值为空白限。空白限低于不含分析物样本浓度的几率为95。检测限由空白限和低浓度样本的标准差确定。检测限与最低可检出的分析物浓度一致（高于空白限值的几率达95）。定量限定义为可准确定量的最低分析物浓度，其最小相对误差30。研究遵循CLSI EP17-A2的要求，采用5种马血清样本和稀释的人血浆样本分别检测LoB和LoD。样本在2个分析仪上3天运行6次，总共得到60个值。计算的LoB和LoD分别为1.60 pg/mL和2.23 pg/mL。对于LoQ，对3份人血浆样本进行稀释，并在2个分析仪上3天运行6次。总体可接受误差30的LoQ为3.99 pg/mL。方法学比较在cobas e 601分析仪上采用Elecsys胃泌素释放肽前体检测（y）和手工胃泌素释放肽前体ELISA（x）进行比较得出以下相关性：被测血清样本数：153Passing/Bablok20 线性回归y1.49x+4.38 y1.40x+13.2 T=0.800 r0.988样品浓度范围约为3-4384 pg/mL。在cobas e 601分析仪上采用Elecsys胃泌素释放肽前体检测（y）和自动胃泌素释放肽前体方法（x）进行比较得出以下相关性：被测K2-EDTA血浆样本数：166Passing/Bablok20 线性回归y0.977x-2.68 y1.00x-4.83T=0.852 r0.996样品浓度范围约为3-4068 pg/mL。分析特异性Elecsys胃泌素释放肽前体检测的特异性被设定为当胃泌素释放肽（GRP）浓度为100 ng/mL时交叉反应性1%。采用Elecsys胃泌素释放肽前体检测根据CLSI的方案（EP7-A2）进行了一项研究。含浓度范围为34-107 pg/mL的胃泌素释放肽前体的人血浆等份，补入浓度为400 ng/mL的胃泌素释放肽后测试胃泌素释放肽前体。计算胃泌素释放肽的交叉反应性低于0.01%。f）f）代表性数据；各实验室得出的数据可能会稍有差异。【注意事项】仅用于体外诊断。在使用本试剂盒时必须遵循所有试验室试剂操作的注意事项。所有废弃物必须按照当地法规进行处置。专业人员可要求获得安全数据报告。避免试剂和样本（样本、定标液和质控品）产生气泡。请注意：病人样本胃泌素释放肽前体值的高低与所采用的检测方法密切相关。因此检测报告必须要注明所采用的胃泌素释放肽前体分析方法。用不同方法测出的胃泌素释放肽前体值不能相互直接比较，以免得出错误的医学解释。【参考文献】1. Ischia J, Patel O, Shulkes A, et al. Gastrin-releasing peptide: Different forms, different functions. Biofactors 009;35:69-75.2. Miyake Y, Kodama T, Yamaguchi K. Pro-gastrin-releasing peptide (31-98) is a specific marker in patients with small cell lung carcinoma. Cancer Res 1994;54:2136-2140.3. Aoyagi K, Miyake Y, Urakami K, et al. Enzyme immunoassay of immunoreactive progastrin-releasing peptide (31-98) as tumor marker for small-cell lung carcinoma: development and evaluation. Clin Chem 1995;41:537-543.4. Yamaguchi K, Aoyagi K, Urakami K, et al. Enzyme-linked immunosorbent assay of pro-gastrine-releasing peptide for small cell lung cancer patients in comparison with neuron-specific enolase measurement. Jpn J Cancer Res 1995;86:698-705.5. Stieber P, Dienemann H, Schalhorn A, et al. Pro-gastrin-releasing peptide (ProGRP) - a useful marker in small cell lung carcinomas. Anticancer Res 1999;19:2673-2678.6. Inaji H, Komoike Y, Motomura K, et al. Demonstration and diagnostic significance of Pro-gastrin-releasing peptide in medullary thyroid carcinoma. Oncology 2000;59:122-125.7. Yashi M, Terauchi F, Nukui A, et al. Small-cell neuroendocrine carcinoma as a variant form of prostate cancer recurrence: a case report and short literature review. Urol Oncol 2006;24:313-317.8. Molina R, Aug JM, Bosch X, et al. Usefulness of serum tumor markers, including progastrin-releasing peptide in patients with lung cancer: correlation with histology. Tumor Biol 2009;30:121-129.9. Molina R, Aug JM, Alicarte J, et al. Pro-gastrin-releasing peptide in patients with benign and malignant diseases. Tumor Biol 2004;25:56-61.10. Stieber P, Yamaguchi K. ProGRP enables diagnosis of small-cell lung cancer. In: Diamandiis EP, Fritsche HA, Lilja H, et al. (eds): Tumor Markers. Physiology, athobiology, Technology and Clinical Applications. AACC Press, Washington, 2002; pp 517-521.11. Niho S, Nishiwaki Y, Goto K, et al. Significance of serum pro-gastrinreleasing peptide as a predictor of relapse of small cell lung cancer: comparative evaluation with neuron-specific enolase and carcinoembryonic antigen. Lung Cancer 2000;27:159-167.12. Sunaga N, Tsuchiya S, Minato K, et al. Serum pro-gastrin-releasing peptide is a useful marker for treatment monitoring and survival in small-cell lung cancer. Oncology 1999;57:143-148.13. Korse CM, Taal BG, Vincent A, et al. Choice of tumour markers in patients with neuroendocrine tumours is dependent on the histological grade. A marker study of Chromogranin A, Neuron specific enolase, Progastrin-releasing peptide and cytokeratin fragments. Eur J Cancer 2012;48:662-671.14. Korse CM, Taal BG, Bonfrer JMG, et al. An elevated progastrinreleasing peptide level in patients with well-differentiated neuroendocrine tumours indicates a primary tumour in the lung and predicts a shorter survival. Ann Oncol 2011;22:2625-2630.15. Okusaka T, Eguchi K, Kasai T, et al. Serum le