课件：危重病性神经肌肉病复旦儿科陆国平.ppt

ICU获得性肌无力（ICUAW） 危重病性神经肌肉病CINMAS,国家儿童医学中心 复旦大学附属儿科医院 陆国平,Acquired weakness in the ICU Critical illness neuromyopathy,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,患儿，男，12岁，ICU 脓毒症和多器官功能衰竭 机械通气 皮质激素, 芬太尼、 氯丙嗪、异丙嗪、氯硝安定, 维库溴胺（非去极化肌松药）,15：四肢瘫痪，腱反射消失，CK和CSF正常,21：电生理重度感觉运动神经轴索退行性变,3：只能活动脚趾,6：拔除气管插管,M9：上肢肌力逐渐恢复,。下肢肌力始终不能恢复,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,200907,欧洲标准（2007）,机械通气患者经历的各个阶段,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,欧洲标准（2007）,Weaning from mechanical ventilation. Eur Respir J. 2007;29:1033-1056,困难撤机: 需要3次自主呼吸试验（SBT）；或首次SBT后在7天内成功撤机。,延迟撤机: 3次自主呼吸试验（SBT）失败；或首次 SBT后在7天仍未成功撤机。,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,撤机困难的原因,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,ICU获得性肌无力/ 危重病性多发性神经肌肉病 ICU aquired weakness, ICUAW Critical Illness NeuroMuscular AbnormalitieS, CINMAs Critical Illness PolyNeuropathy and Myopathy, CIPNM,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,定义与理念,2009年：Stevens提出：CIP、CIM、CIMN 2014年：美国胸科协会ICUAW定义：危重病期间发展的、不能用危重症以外的其他原因解释的，以广泛性的肢体乏力为表现。 机械通气相关的膈肌功能障碍VIDD,200907,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,ICUAW/CINMAS,危重病性多发性神经病（CIP）：具有电生理学证据的轴突神经病性肌无力，AKP不升高 常为SIRS、脓毒症和MODS的并发症 急性或亚急性对称性多发性神经病，运动感觉均受累（运动为主），无颅神经受损及自主神经功能障碍。轻者仅表现为电生理异常，重者四肢松弛性瘫痪，腱反射消失，呼吸肌瘫痪 危重病性肌病（CIM）：肌电生理学或组织学证据的肌无力 与皮质激素和神经肌肉阻滞药应用有关 急性四肢瘫性肌病，临床表现与CIP很难区分；急性重度四肢瘫痪，常伴肌肉萎缩，可伴呼吸肌瘫痪，腱反射正常或减低，无明显感觉障碍 CIMN=CIP+CIM：动作电位幅度降低和间期延长，肌肉粗肌丝选择性丢失,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,ICUAW/CINMAS,CIP和CIM继发于危重病，危重病患者多伴有意识障碍，原发疾病的严重性往往掩盖了临床医师对症状的及时识别 常在原发病被控制或意识恢复后，才发现患者有明显的四肢无力；或因呼吸肌瘫痪，在患者长时期不能脱离呼吸机时，才引起医师的注意 对称形式四肢（下肢明显）；近端肌（肩部髋部）最显著；呼吸肌少数；面部和眼肌少见； 感觉功能可保留,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,ICUAW/CINMAS,撤机困难和ICU住院时间延长的重要因素之一，62%撤机困难与之有关 成人ICU中70%患者发生不同程度ICUAW 肢体末端肌力减弱伴有萎缩、感觉功能异常、深反射减弱或消失 颅神经功能正常 具有自限性，轻者可完全恢复，但肌电图可遗有异常,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,ICUAW/CINMAS,问题与危害： 病情迁延 撤机困难 增加并发症 延长了ICU滞留时间 增加病死率（7倍） 增加医疗费用,Witt NJ，Chest 1991 Tennila，Int Care Med 2000 Berek K，Intensive Care Med 1996 Bercker，Crit. Care Med 2005 Garnacho-Montero，Crit Care Med 2005 Leijten FS，JAMA 1995 Hermans and Van den Berghe Critical Care (2015) 19:274,慢性危重症 (Chronic critical illness, CCI ）,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,ICUAW/CINMAS,CIP/CIM/CIPNM,（多发性）神经病 (CIP),危重病性肌病 (CIM),类格林巴利,肌纤维萎缩 粗肌丝肌病 坏死性肌病,急性运动神经病 (CMND),长时间神经 肌肉阻滞 (PNB),可能机制,机制尚不清楚 轴突变性：脓毒症内皮活化、微血管渗漏、微血管环境改变、线粒体损伤 快通道失活：导致肌纤维失兴奋 骨骼肌萎缩：炎症反应、氧化应激、,200907,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,Howard RS, Tan SV, Graggen WJZ. Weakness on the intensive care unit. Pract Neurol 2008; 8: 280295,Corticoids, Cytocides, NMBA, Aminoglycerides,病理生理机制与影响,Immunohistochemical analysis on muscle biopsies of CIPNM patients. (a) :Macrophages(CD68) near a necrotic muscle fiber. (b): HLA-DR staining on the vascular endothelium. (c): VCAM is present on the vessel endothelium (d): Membrane Attack Complex (C5b-9) staining in a necrotic muscle fiber. (e): TNFaR75 is present on the endothelium of a blood vessel in the perimysium. (f): The arrows point at IFN-g staining juxtanuclear in the cytoplasm of a muscle fiber. (g) :IL-10 is present on the vascular endothelium. (h): IL-12 staining is positive in the cytoplasm,流行病学,ICU获得性肌无力的流行病学差异大 收治病种不同 诊断方法不同 检查时间不同 许多无反应病人并未获得肌力评估的机会，或未及时诊断而亡 儿科开展检查条件不足 实际比报告的更高,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,流行病学,机械通气57d恢复意识时，26%65%出现肌无力，其中25%恢复意识后至少7d内仍然存在肌无力； 长期机械通气（10 d）患者，ICUAW 确诊率高达67%。 另一项研究：ICU 治疗24 h ，11%发生ICUAW，延长达710 d， 24%55%恢复意识时ICUAW,200907,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,流行病学,可发生于任何年龄组，多数50岁以上 ICU1周： 58%（2563%） 脓毒症+10天： 63-100% 多器官功能衰竭： 70% 机械通气超过1周者 25-63% 哮喘/NMBAs/肝移植 CIP(诊断有 SIRS)： 50-70% CIM： 12-35% 男性：女性 2：1,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,流行病学,儿童少见，危重儿童发生率为1.7% （830 cases） Banwell BL et al: Muscle weakness in critically ill children. Neurology 2003; 61 ICU住院超过7d的患儿中发生率约为33%57%。脓毒症和SIRS患儿中甚至高达68% 100% Karen L et al. Neuromuscular complications in ICU critical illness olyneuromyopathy AACN Advanced Crit Care，2007，18 may cause significant morbidity in critically ill children Williams S. CINPM in pediatric intensve care: a review. Pediatr Crit Care Med， 2007，2,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,危险因素,SIRS和/或Sepsis：CIMMAs是神经病学表现 多器官功能不全的持续时间 机械通气时间（5-7d） 疾病的危重程度（APACHE和SAPS 评分增高） 神经-肌肉阻滞剂（NMBAs） 皮质激素：大剂量（成人1000mg以上）是独立危险因素 氨基糖甙类抗生素 高血糖：可能促使CINMAs发生，有争论 非肠道营养 长期制动,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,危险因素,SIRS-Sepsis-MODS 线粒体功能障碍 微循环改变 促炎细胞因子 骨骼肌离子通道活性变化：钠通道改变 Nav1.4. Nav1.5 半胱氨酸蛋白酶表达增加，可能增加骨骼肌内的蛋白水解，造成肌球蛋白和膜蛋白的破坏,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,Sepsis并发症、MODS之一 或许可以称为危重病相关性神经功能损伤 周围神经功能不全 肌肉组织功能不全,危险因素,皮质激素 改变肌肉纤维电兴奋性, 钠通道失活，降低刺激反应性 致粗肌丝（肌球蛋白）缺失，降低肌纤维收缩力 抑制肌肉蛋白质合成，致肌肉分解增加，肌肉力量降低 研究认为肌病病例与长时间和联合应用糖皮质激素和NMBAs或氨基糖苷类抗生素有关,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,电生理,诊断主要靠电生理检查 常规运动和感觉神经传导测定 F波测定 常规针电极肌电图( electromyography, EMG) 重复神经电刺激( repetitive nerve stimulation, RNS) 膈神经传导测定、膈肌肌电图 肌肉直接刺激技术,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,电生理,CIM和CIP都表现CMAP振幅减低和异常自发电位，神经传导测定和肌电图检测不能区分肌源性还是神经源性。直接肌肉刺激能进行鉴别 CIP为轴突神经病，所支配肌肉的电兴奋性保持正常，dmCMAP正常 CIM为原发性肌病，而不是继发于肌肉的去神经支配，dmCMAP振幅减低（肌细胞膜兴奋性减低）,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,诊断电生理,异常的感觉印象 直接肌肉刺激：神经兴奋性减低 自主动作电位表现为神经源性,异常自发性活动和（或）CMAP振幅减低 直接肌肉刺激：肌细胞膜兴奋性减低 自主动作电位表现为肌源性,混合型 （CINMAS）,CIP,CIM,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,诊断活检与生化,神经活检和肌肉活检 CIP：感觉和运动纤维轴突变性，无明显炎症或脱髓鞘表现，型肌纤维萎缩（缺少神经支配） CIM：选择性粗肌丝（肌球蛋白）缺失，肌动蛋白（细肌丝）、Z带以及神经组织学正常 CPK： CIP是轴突变性，正常或仅轻度升高 CIM肌肉损伤和坏死，多升高 CSF：正常,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,Electron microscopy：loss of myosin thick filaments.,Normal,CIM,Immunohistochemical labelling for fast myosin heavy chain shows clumped reactivity,Sural nerve biopsy and histogram. (A) Note the severe reduction of the number of myelinated large-diameter fibers (arrowhead), thin myelin in almost all fibers and cluster formation of myelinated small-diameter fibers (arrow). (B) Note the profound reduction of the number of large-diameter fibers (7 mm).,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,2019/4/22,33,可编辑,CMAP波幅下降,正常,CIM,Small compound muscle action potentials with increased duration in critical illness myopathy (A), compared with a normal control (B) (note difference in gain).,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,诊断临床特征,运动和感觉神经异常 颅神经不累及 主要临床特征包括脱机困难、轻瘫或四肢瘫痪、反射减弱和肌肉萎缩（下肢为主） 早期表现肢体对疼痛刺激无反应（如压迫甲床），深反射消失以及肌力减低 50%为亚临床型,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,危重病性神经病CIP诊断标准,弛缓性肌无力 撤机困难 腱反射消失 颅神经、植物神经相对不受累 末梢感觉异常 CPK正常或轻度升高 动作电位波幅减小, 最大收缩时运动单位数减少，传导速度正常，出现自发电活动, 如出现纤颤、正尖波等 排除脱髓鞘神经病变如Guillain-Barre综合征,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,CIP诊断标准,其他的特点: 神经病变以肢体远端为主 数周-数月恢复，较Guillain-Barre恢复快，约50% 完全恢复 无特殊治疗手段，保守治疗及预防为主,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,危重病性肌病（CIM）诊断标准,弛缓性四肢轻瘫(主要是近端)伴腱反射降低或消失和无感觉损害 CK无特殊变化，坏死性肌病升高 运动动作电位幅度降低，有时增宽或缺失，而感觉神经动作电位相对保护，反复神经刺激衰减反应缺失，肌肉膜无电兴奋性，出现自发电活动等典型肌源性损害 排除长期神经肌肉阻滞或横纹肌溶解,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,危重病性肌病（CIM）,急性四肢瘫痪性肌病或播散性非坏死性恶病质肌病：仅存在单纯的功能障碍而组织学正常，较多出现在SIRS或脓毒症 粗肌丝肌病：选择性肌球蛋白缺失性肌病，坏死轻微、需电子显微镜检查诊断，哮喘、器官移植和接受大剂量皮质激素多见 急性坏死性肌病：光学显微镜下即可见到散在的、弥散的或 块的坏死，哮喘、接受NMBAs多见。一般不伴有脓毒症，严重者难以恢复,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,CIP 与CIM区别（临床与电生理）,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,鉴别诊断,Guillain-Barre syndrome Other causes of predominant motor neuropathy (eg. lead poisoning) Diabetic neuropathy Porphyria Acute quadriplegic myopathy,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,200907,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,ICUAW筛查量表,徒手肌力测试：清醒可合作的ICU患者，肌力分级，ICU-AW 筛查工具：英国医学研究委员会量表（MRCs）。【6 级肌力评定法标准：双上肢（伸腕、屈肘、肩外展）及双下肢（踝关节背屈、伸膝、屈髋）肌力测评，每组肌力05 个等级，评分05 分，总分60 分。MRCs48 分，考虑ICU-AW】。MRCs 评估系统存在潜在的上限效应，诊断为ICU-AW的患者建议进行电生理检查和（或）肌活检。 握力试验：用于清醒可合作危重症患者，可反映肌肉总体力量，ALI 等通过研究建议女性小于7 kg或男性小于11 kg 考虑ICU-AW。 呼吸肌定量的测量参数：机械通气的最大吸气压力（MIP）36 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），ICU-AW,200907,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,困难撤机与膈肌功能障碍,膈肌收缩做功：整体呼吸功7580 机械通气患者：存在不同程度膈肌功能障碍，撤机失败及困难撤机患者膈肌功能显著下降 膈肌易疲劳和去负荷失活：膈肌功能障碍 膈肌功能障碍呈时间依赖性,200907,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,膈肌疲劳,200907,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,膈肌功能障碍VIDD主要病例生理机制,单位面积膈肌收缩功能减低： 线粒体功能障碍和钙离子利用障碍 膈肌萎缩： 机械通气抑制膈肌蛋白合成及增强膈肌蛋白水解 膈肌蛋白合成及水解过程的调节机制,200907,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,200907,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,超声评价膈肌,200907,膈肌功能评估,呼吸形式改变：代偿性矛盾呼吸。膈肌疲劳或收缩乏力可靠临床征象 呼吸负荷试验：评价呼吸肌力储备，通过增加生理死腔以增加呼吸做功，减少撤机失败。T管做120minSBT，通过后增加T管容积100ml，继续30minSBT（dead space addition test,DSA测试），通过可拔管撤机，未通过重新通气6h，重复上述过程，失败不能撤机 呼吸力学指标：自主呼吸时气道压力与跨肺压改变，常用最大吸气压MIP（-20-25cmH2O,受容量影响）、跨膈压Pdi（胃内压-食道内压） 膈肌电信号,200907,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,预防措施,机械通气患儿尽早活动 避免不必要肌松剂使用、避免过度镇静、自动、休息 适时调整呼吸模式，减少呼吸机依赖 积极控制脓毒症和MODS 减少皮质激素使用 适当血糖控制 缩短ICU停留时间,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,干预措施,治疗,主要是支持性的，强调预防的重要性 早期检测：危险患者频繁神经肌肉功能的评估 控制血糖： 强化胰岛素治疗可降低CINMAS发病率和持续时间 限制药物使用： 避免长时间NMBAs，皮质类固醇；监测药物剂量 脓毒症和全身性炎症反应防治 康复训练/心理纠治： 早期肢体活动被认为治疗性措施，踏车运动 理疗：神经肌肉电刺激 其他减少发生方法：维持内环境稳定、适量营养供给、正确镇静策略和机械通气策略,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,治疗,免疫球蛋白（IVIG）治疗 Retrospective analysis suggested that early application of IVIG may prevent or mitigate this severe complication. these results have to be confirmed in a prospective, placebo controlled study,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,治疗,CIM/CIP 脱机 多数存在失败的经历，但不可强制脱机，增加疲劳与损伤， 应采取计划性脱机 避免使用肌松、皮质醇和其他影响神经肌肉功能的药物，因病情需要应低剂量安全使用 ASV、BIPAP EDP/IDP可能有效,国家儿童医学中心NCMC 复旦大学附属儿科医院,ICUAW营养,CIM病人中存在蛋白分解、尿氮丢失、肌肉废用 肌活检发现：活检肌组织的谷氨酰胺水平减少，低蛋白/DNA，细胞外液增加 膈肌营养策略：补充谷氨酰胺和谷胱甘肽（ glutamine and glutathione）,国家儿